1.1 CHIMIE GÉNÉRALE DES MÉTAUX
Environ 60% du corps humain adulte est constitué d'eau, et la plupart des interactions biochimiques ont lieu dans l'environnement aqueux, de manière extra-intracellulaire ou intracellulaire. Chez les petits enfants, la quantité d’eau est plus grande, environ 75% du poids corporel.
Une définition utile des métaux d'un point de vue biologique ou toxicologique est basée sur les propriétés de leurs ions dans des solutions aqueuses, par exemple dans le corps humain. Un métal est un élément biologiquement important. Le traitement par chélation dans le traitement des affections peut exister sous forme de cation solvaté (M), c'est-à-dire que l'élément a perdu un ou plusieurs électrons. Les éléments d'électronégativité inférieure à 2,0–2,5 sur l'échelle de Pauling peuvent perdre des électrons et exister en tant que cations dans des solutions aqueuses et peuvent ainsi être classés en tant que métaux (Aaseth, Skaug, Cao et Andersen, 2015). Les électronégativités des métaux de transition (vanadium, chrome, manganèse, fer et cuivre) sont d'environ 1,6 à 1,8, alors que le mercure, le plomb et l'arsenic ont des électronégativités plus élevées, à savoir environ 2,0. Les éléments du côté gauche du tableau périodique (Fig. 1.1) ont une électronégativité inférieure et sont classés en tant que métaux. Il convient toutefois de noter que la distinction entre métaux et non-métaux n’est pas nette.
Dans certains groupes du tableau périodique, tels que le groupe IVA (groupe numéroté 14), il se produit une transition progressive des propriétés des non-métaux aux métaux au fur et à mesure que nous descendons des éléments les plus légers aux éléments les plus lourds, dans l'ordre suivant: C, Si, Ge. , Sn et Pb. Les éléments limites tels que As, Ge, Sb, Se et Te sont parfois appelés métalloïdes.
1.2 ELEMENTS ESSENTIELS ET NON ESSENTIELS
À l'heure actuelle, 20 des éléments du tableau périodique sont définis comme essentiels pour l'homme, avec certitude. Premièrement, ce sont les quatre éléments organiques H, C, N et O. En outre, sept «macro-minéraux» sont essentiels, à savoir Na, K, Ca, Mg, Cl, P et S.
En outre, neuf oligo-éléments sont définis comme essentiels, à savoir Fe, Mn, Cu, Zn, Se, Co, Ni, Mo et I. Actuellement, d'autres éléments sont en cours de discussion pour être inclus dans la catégorie «essentiels», tels que F, B, Si et As.
Cependant, pour être considéré comme essentiel, un élément doit satisfaire à toutes les conditions suivantes:
1. Il doit être présent dans les tissus humains.
2. Sa carence alimentaire doit entraîner une réduction de la fonction biologique de optimale à sous-optimale.
3. La réduction de la fonction physiologique peut être normalisée par une supplémentation appropriée de l'élément (Mertz, 1974).
Oxygène et hydrogène: Un corps humain de 70 kg contient environ 46 et 7 kg d'oxygène et d'hydrogène respectivement. Ces éléments sont principalement liés à l'eau, ce qui représente 60 à 65% du poids corporel d'un individu adulte. Alors que l'eau intracellulaire constitue environ les deux tiers de cette quantité d'eau, le compartiment extracellulaire constitue le tiers restant. Dans les organismes aérobies, l'apport continu en oxygène moléculaire est une condition préalable à la combustion contrôlée pour générer de l'énergie chimique dans les mitochondries.
Carbone: Cet élément constitue le principal constituant organique des molécules endogènes d'organismes vivants, par exemple les glucides et les lipides, ainsi que les protéines. La teneur en carbone dans le corps humain adulte est d'environ 13 kg, car le carbone élémentaire ne peut pas être utilisé par le corps humain. Il doit donc être ingéré sous forme de carbone organique sous forme réduite dans les glucides, les lipides et / ou les protéines.
Azote: Cet élément est également essentiel sous forme organique. On le trouve particulièrement dans les acides aminés, dans les protéines et en tant que constituants des acides nucléiques. La quantité d'azote dans le corps humain adulte est presque 2 kg.
Calcium: Il s'agit du constituant inorganique le plus abondant du corps humain, représentant environ 1,2 kg du poids corporel. En tant qu'hydroxyapatite Ca5 ( PO4) 3 (OH) 2, le calcium est un composant majeur des os et des dents normaux. L'hydroxyapatite constitue le minéral osseux et la matrice des dents, et ce composé de calcium confère aux os et aux dents leur rigidité.
Le calcium est cofacteur pour de nombreuses enzymes et est également important pour les fonctions intracellulaires en tant que messager dans les réactions de signalisation en cascade, par exemple la fonction musculaire et nerveuse, et pour la coagulation du sang. Les taux plasmatiques de calcium total dans le sang sont maintenus à peu près constants, entre 2,2 et 2,6 mmol / L (9 à 10,5 mg / dL). Cependant, environ 50% de ce calcium plasmatique sanguin est lié à l'albumine, et l'analyse du calcium «ionisé» (1,1–1,4 mmol / L ou 4,5–5,6 mg / dL) peut être l'analyse recommandée, car la quantité de calcium total varie avec le niveau d'albumine.
Si le régime alimentaire fournit des quantités insuffisantes de cet élément, l'organisme mobilisera le calcium des os grâce à un processus provoqué par une augmentation des taux circulants de la parathormone (PTH).
Hypercalcémie: Il s’agit d’un trouble fréquent chez les médecins de premier recours. Le diagnostic est souvent posé accidentellement chez des patients asymptomatiques. Les manifestations cliniques affectent les systèmes neuromusculaire, gastro-intestinal, rénal, squelettique et cardiovasculaire. Les causes les plus courantes d'hypercalcémie sont l'hyperparathyroïdie primaire et les tumeurs malignes. Les surdosages de vitamine D sont d’autres causes importantes d’hypercalcémie. Un bilan diagnostique initial doit inclure le mesurage de la PTH intacte et l’arrêt de tout médicament susceptible d’être causal. La PTH est supprimée dans l'hypercalcémie associée à une tumeur maligne et élevée dans l'hyperparathyroïdie primaire. Il est essentiel d’exclure d’autres causes avant d’envisager une chirurgie parathyroïdienne. Les patients ne doivent être référés pour une parathyroïdectomie que s’ils répondent à certains critères. De nombreux patients atteints d'hyperparathyroïdie primitive ont une évolution bénigne et n'ont pas besoin de chirurgie. La crise hypercalcémique avec un taux de Ca total supérieur à 14 mg / dL (ou supérieur à 3,5 mmol / L) est une urgence menaçant le pronostic vital, souvent provoquée par une tumeur maligne. La réhydratation intraveineuse agressive est le pilier de la prise en charge de l'hypercalcémie sévère, et un bisphosphonate administré par voie intraveineuse (pamidronate ou zolédronate) peut généralement atténuer les manifestations cliniques des troubles hypercalcémiques. Alors que les bisphosphonates ont des propriétés chélatrices de Ca, l'utilisation antérieure d'un autre chélateur, l'EDTA disodique, dans l'hypercalcémie est aujourd'hui considérée comme obsolète. Dans l'hypercalcémie à médiation par la vitamine D et dans les hémopathies malignes, par exemple, le myélome, les glucocorticoïdes peuvent constituer le traitement de première intention après l'administration de fluides.
Hypocalcémie: Elle peut être due à une hypoparathyroïdie, à une insuffisance rénale aiguë ou chronique, à un faible apport en vitamine D, à des anomalies génétiques ou à des causes iatrogènes liées à certains médicaments antiostéoporose ou chélateurs. Dans l’hypocalcémie chronique, la minéralisation osseuse peut être compromise, alors que les cas aigus peuvent se présenter par convulsions, tétanie ou engourdissement.
Phosphore: cet élément essentiel existe dans le corps humain sous forme de groupes phosphate (PO43?), Non seulement dans les os et le sang, mais également dans des composés organiques tels que l'ATP, l'ADN et d'autres nucléotides (Fig. 1.2). Le phosphore a des fonctions régulatrices importantes dans les processus intracellulaires via la phosphorylation et les déphosphorylations catalysées par les kinases qui activent et désactivent un grand nombre d'enzymes clés dans le métabolisme interne. Chimiquement, l'arséniate et le phosphate présentent des similitudes et les composés de l'arsenic peuvent interférer avec la liaison organique des phosphates dans l'ADN. La quantité totale de phosphore dans un corps humain est d'environ 700 g. Au pH physiologique, le phosphate dans le sang existe principalement sous la forme d'un mélange de la paire d'anions tampons HPO42? et H2PO4 ?. Les concentrations moyennes de phosphate dans le plasma sanguin sont de 0,8 à 1,5 mmol / L. L'augmentation des taux de phosphate dans le sang peut résulter d'une insuffisance rénale. Les patients présentant une insuffisance rénale terminale en dialyse avec des valeurs de phosphate sanguin supérieures à 1,8 mmol / L doivent être traités avec un liant de phosphate. De nos jours, le carbonate de lanthane (Fosrenol, Shire Pharmaceutical) est un liant au phosphate couramment utilisé. Alors que la restriction alimentaire en phosphate et l'élimination du phosphate par dialyse sont souvent insuffisantes pour prévenir l'hyperphosphatémie, l'administration de carbonate de lanthane sous forme de comprimés à mâcher de 500, 750 ou 1000 mg, trois fois par jour, associée à une dialyse est généralement efficace pour éviter une hyperphosphatémie sévère hyperparathyroïdie.
Soufre: Cet élément essentiel pour le corps humain doit être ingéré sous une forme organique. L'acide aminé soufré méthionine est l'espèce soufrée classée essentielle dans l'alimentation humaine. Un autre acide aminé soufré important, la cystéine, peut être synthétisé par le corps humain si des quantités suffisantes de méthionine sont disponibles. Le soufre dans la cystéine existe en tant que groupe thiol. En raison de la capacité des thiols à subir des réactions rédox, la cystéine a des propriétés antioxydantes. Ces propriétés sont généralement exprimées dans le tripeptide glutathion, qui se présente de manière intracellulaire à des concentrations millimolaires chez l'homme et chez d'autres organismes. La biodisponibilité du glutathion administré par voie orale (GSH) en tant que tel est négligeable; il est dégradé dans l'intestin et doit donc être synthétisé de manière intracellulaire à partir de ses acides aminés constitutifs, à savoir la cystéine, la glycine et l'acide glutamique. Le GSH est un important agent de détoxification endogène, tant pour les composés électrophiles organiques réactifs que pour les métaux. C'est un cofacteur nécessaire de la famille des glutathion peroxydases, sélénium-enzyme, qui détoxifie les peroxydes intracellulaires. La cystéine et la méthionine jouent un rôle important dans la structure des protéines. Le groupe thiol a également une grande affinité pour les métaux lourds, de sorte que les protéines contenant de la cystéine peuvent être des cibles dans les intoxications par les métaux lourds. La métallothionéine, une protéine riche en thiol de faible poids moléculaire, possède une capacité particulièrement élevée à se lier à des métaux tels que le zinc, le cuivre, le mercure, le plomb et le cadmium.
Potassium: Ce cation est principalement intracellulaire et contribue de manière significative à l'osmolalité intracellulaire. Le corps contient environ 105 g de potassium. Le potentiel électrochimique dans les nerfs dépend de la présence physiologique de potassium et est donc important pour la signalisation dans les nerfs. Dans les voies intracardiales de signalisation et de régulation du rythme cardiaque, il revêt une importance particulière. Certains autres éléments, tels que le lithium, le césium et le thallium, présentent des similitudes chimiques avec le potassium et peuvent déplacer le potassium d’endroits intracellulaires importants.
Sodium: Il s'agit de la contrepartie extracellulaire du potassium. Il régule la quantité d'eau dans l'espace extracellulaire via des processus homéostatiques osmotiques avec d'autres électrolytes et macromolécules, et avec le potassium, il régule la quantité totale d'eau dans le corps. Dans les nerfs, il est fondamental pour la signalisation électrique. Une consommation de sodium non physiologiquement élevée sous forme de sel de table peut augmenter la pression artérielle. Ordinairement, le corps contient environ 90 g de sodium.
Chlore: Sous la forme de l'anion chlorure, cet élément est important pour équilibrer les cations présents dans l'organisme, en particulier le cation sodium, de manière extracellulaire et le cation potassium, de manière intracellulaire. Le corps humain contient environ 115 g de chlore. Extracellulairement, les anions importants sont le chlorure (environ 100 mmol / L) et le bicarbonate (normalement environ 25 mmol / L). Étant donné que la quantité physiologique extracellulaire de cations (sodium et potassium) est d’environ 140 mmol / L, il existe un «espace anionique» d’environ 140–125 mmol / L, composé en majorité de protéines chargées négativement.
Magnésium: Il est important dans plus de 300 réactions métaboliques, dont beaucoup sont liées à la production et à la consommation d’énergie. Le complexe Mg-ATP est un substrat crucial dans ces réactions. Un exemple de processus consommant de l'énergie dépendant du magnésium est l'importation de potassium dans les cellules, couplé à l'exportation de sodium hors des cellules et catalysé par la Na-K-ATPase. Le magnésium joue également un rôle important dans la structure du squelette et des muscles. La quantité de magnésium dans un corps humain adulte est d'environ 30 g.
Fer: Il est impliqué dans au moins cent réactions enzymatiques et Fe2 + représente le noyau de l'hémoglobine porteur d'oxygène. Les quantités extracellulaires de «fer ionisé» toxique sont négligeables, car la transferrine protéique plasmatique a une affinité extrêmement élevée pour Fe3 +. L’hémoglobine extracellulaire peut également agir en tant que pro-oxydant, mais elle est protégée de manière intracellulaire non seulement par la membrane des globules rouges, mais également par le glutathion intracellulaire (environ 3 mmol / L) et l’enzyme antioxydante glutathion-peroxydase. Dans la drépanocytose, la thalassémie et / ou la sidérose transfusionnelle, des quantités toxiques de fer se déposent dans le foie, le cœur et d'autres organes.
Zinc: Il participe à l'action enzymatique de plus de 300 protéines et joue un rôle important dans l'organisation de la structure tertiaire des protéines via les doigts de zinc. De nombreuses protéines à doigts de zinc fonctionnent via des interactions avec des acides nucléiques, par exemple, la régulation de l'expression des gènes par des facteurs de transcription interagissant avec des éléments sensibles à l'ADN via des doigts de zinc. La carence en zinc dans les pays en développement entraîne une diminution de la résistance aux infections, en particulier chez les enfants, et dans les cas graves, elle peut conduire à un hypogonadisme et au nanisme. Des apports abondants en zinc induisent la synthèse d'une protéine liant les métaux, la métallothionéine, également dans les cellules de la muqueuse intestinale, et peuvent ainsi protéger des actions toxiques du cuivre, par exemple dans la maladie de Wilson.
Cuivre: Il est important dans diverses réactions enzymatiques, notamment en tant que donneur d'électrons. Dans la chaîne respiratoire des mitochondries, l'enzyme de cuivre cytochrome c oxydase fonctionne comme un transporteur d'électrons. Une consommation élevée de cuivre peut avoir des effets toxiques. Dans le défaut héréditaire de l'excrétion du cuivre, connu sous le nom de maladie de Wilson, les apports physiologiques sont également toxiques.
Iode: Il est nécessaire à la biosynthèse des hormones thyroïdiennes, de la thyroxine et de la triiodothyronine. La carence en iode est un problème de santé important dans le monde entier, entraînant un goitre, une diminution de la synthèse des hormones thyroïdiennes, une hypothyréose et des enfants atteints de développement du cerveau et de crétinisme altérés.
Sélénium: il est essentiel pour une variété d'enzymes comprenant plusieurs antioxydants. Contrairement au soufre qui doit être ingéré sous forme organique, principalement sous forme de méthionine, le sélénium inorganique sous forme de sélénite est incorporé dans la sélénocystéine, un acide aminé, puis dans les sélénoenzymes par un mécanisme génétique spécifique, unique et différent de celui des acides aminés «ordinaires» du système. organisme humain.
Chrome: À l’état trivalent, le chrome semble contribuer à la régulation des taux de glucose dans le sang et du transport du glucose dans les cellules, vraisemblablement par certaines interactions avec l’action de l’insuline. Le mécanisme exact de cette interaction n'est toutefois pas complètement compris.
Manganèse: il est essentiel dans de nombreuses enzymes, parmi lesquelles la superoxyde dismutase de manganèse (MnSOD) revêt une importance particulière, car elle protège les mitochondries des oxydants toxiques. Une surexposition au manganèse, par exemple une exposition sur le lieu de travail, peut provoquer un «manganisme» avec des symptômes similaires à ceux de la maladie de Parkinson.
Molybdène: Il est considéré comme ayant plusieurs fonctions. Dans le microbiome intestinal, il est important pour la transformation de l'azote inorganique par les bactéries fixatrices d'azote, en formes organiques.
Cobalt: Il est essentiel en tant que composant de la vitamine B12 (cobalamine), essentiel pour plusieurs processus biologiques, notamment pour le transfert de groupes méthyle, par exemple, dans l'ADN. Alors que le fer peut être introduit dans le noyau ressemblant à la porphyrine du corps humain par une enzyme ferrochélatase, la totalité de la molécule de cobalamine doit être fournie par le régime alimentaire.
1.3 EFFETS DE L'EXPOSITION TOXIQUE D'UN MÉTAL ESSENTIEL OU NON ESSENTIEL
1.3.1 Concepts de base des tests de toxicité chimique
Les métaux essentiels et non essentiels peuvent exercer des effets toxiques si la dose d'ingestion ou d'exposition dépasse certains niveaux (Mertz, 1981), souvent qualifiés de niveaux critiques. Les effets induits à ces niveaux par un agent toxique peuvent être qualifiés d’effets critiques. Ces effets proviennent de ce que l'on appelle l'organe critique (Nordberg, 2004). Par exemple, le système nerveux central est l'organe essentiel en cas d'exposition à la vapeur de mercure élémentaire. Lors de la discussion sur la toxicité des métaux, il convient de souligner que non seulement la plage de concentration, mais également la spéciation et l'état d'oxydation sont des facteurs cruciaux qui affectent les aspects de l'empoisonnement d'un métal en question.
Les relations dose-effet et dose-réponse sont des concepts fondamentaux en toxicologie. Une relation dose-effet existe si une augmentation de la dose d'un produit chimique (ici: d'un composé métallique) entraîne une augmentation quantifiable de l'effet toxique observé ou si d'autres effets indésirables se produisent (peut être illustré à la moitié droite de la Fig. 1.3). D'autre part, si un effet observé n'est pas quantifiable chez des individus isolés, mais qu'il soit présent ou non présent (souvent appelé effet «tout ou rien»), une relation dose-réponse existe si le pourcentage d'une population répondant à cet effet dépend de la dose du produit chimique. Une relation dose-réponse schématique est illustrée à la Fig. 1.4. Il est également possible de décrire un effet quantifiable sur une courbe dose-réponse, en illustrant le pourcentage de la population avec la valeur d'un biomarqueur supérieur à un certain niveau, par exemple la bêta-2-microglobuline dans l'urine au-dessus d'un certain seuil.
Le but des tests de toxicité chimique et des recherches toxicologiques est d'identifier les effets néfastes potentiels sur la santé pouvant être causés par de faibles doses d'exposition non intentionnelle à des toxiques de l'environnement, par exemple des composés métalliques toxiques.
L’un des principes fondamentaux du cadre fourni par le Conseil national de la recherche dans l’analyse de la courbe dose-réponse (Fig. 1.4) est de définir une fenêtre d’intérêt dans la partie inférieure de la courbe (Barnes & Dourson, 1988). C'est la fenêtre entre la dose minimale avec effet nocif observé (LOAEL) et la dose minimale sans effet nocif observé (DSENO). Ainsi, la DMENO est la plus faible dose testée avec un effet statistiquement significatif, tandis que la DSENO est considérée comme la dose la plus élevée testée sans effet statistiquement significatif. La LOAEL identifie le terme plus fréquemment utilisé «dose critique». Une approche plus fréquemment utilisée consiste à modéliser la relation dose-réponse avec des limites de confiance et sur la base d'une réponse de référence définie (BMR), généralement de 5 ou 10%, détermine la référence. dose minimale recommandée (BMD) et une limite de confiance inférieure à la dose de référence (BMDL) associée à la MBR. De cette manière, non seulement les informations sur les doses testées sont utilisées, mais aussi la réponse à la dose complète (EFSA, 2009).
L’identification d’une exposition critique, c’est-à-dire une dose de référence ou une LOAEL chez un individu, ne constitue pas une indication pour l’institution du traitement par chélation. Ainsi, dans le cas du plomb, par exemple dans une analyse de plusieurs études épidémiologiques, l'EFSA a identifié un BMDL01 (changement de 1%, réponse de référence) pour un effet neurocognitif chez les enfants présentant une concentration sanguine de 12 µg / L (Alexander et al., 2010). . Les centres américains de contrôle et de prévention des maladies (CDC) utilisent une valeur de référence de 50 µg / L (0,24 µmol / L) dans le sang. Cette valeur de référence est basée sur le 97,5% de la distribution de la plombémie dans l’enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES) chez l’enfant. Les présentes lignes directrices (AAP, 1995, 2005) stipulent que la surveillance et l'élimination du plomb environnemental constituent l'action de choix aux concentrations de Pb dans le sang comprises entre 50 et 450 µg / L (0,24 à 2,2 µmol / L), quel que soit le traitement de chélation. est indiqué uniquement à des taux sanguins de Pb supérieurs à 450 µg / L (2,2 µmol / L). Dans ces cas, la chélation avec du DMSA (Succimer) est recommandée (voir le chapitre: Traitement par chélation lors de surexpositions aiguës et chroniques à des métaux - études expérimentales et cliniques pour plus de détails).
1.3.2 Profils d'exposition et mécanismes de toxicité des métaux
Divers facteurs agissent comme déterminants d'un effet clinique après une exposition à un métal toxique. Ces facteurs incluent la voie d'absorption; la dose et la forme chimique et physique du métal concerné; variation génétique se manifestant par la susceptibilité raciale, familiale et individuelle; l'état nutritionnel; statut immunologique; et la présence d'une maladie intercurrente. Le schéma d’exposition, en termes de concentration, de durée et de voie d’exposition, est un facteur déterminant des effets cliniques qui doit être examiné plus avant.
Les effets de l'ingestion d'un métal toxique peuvent être observés dans l'environnement domestique ou général plutôt que dans un environnement industriel. Une ingestion accidentelle, suicidaire ou homicide d'un composé métallique toxique peut entraîner une exposition élevée à court terme par ingestion, donnant lieu à des syndromes aigus bien connus, impliquant généralement le tractus gastro-intestinal et pouvant éventuellement impliquer également les lésions rénale, cardiovasculaire et nerveuse. et systèmes hématopoïétiques.
Une exposition à long terme et faible par ingestion est de plus en plus observée dans l'environnement général à la suite de la contamination des aliments et des boissons par des métaux ayant des propriétés cumulatives dans l'organisme, par exemple l'arsenic. Les effets cliniques peuvent toucher n'importe quel système organique dans le corps, mais le tractus gastro-intestinal n'est pas principalement impliqué.
Une exposition par inhalation à court terme peut produire un effet clinique très différent de celui produit par une exposition à long terme - similaire en termes de dose totale sur une période plus longue. Une exposition par inhalation intense et à court terme est le plus souvent d'origine professionnelle. Cela peut non seulement entraîner des effets respiratoires aigus, mais peut également concerner les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, rénal et hématopoïétique. L'exposition par inhalation à long terme et de faible intensité est généralement d'origine professionnelle, et les mesures de contrôle constituent une part importante des pratiques d'hygiène industrielle. Cependant, une exposition à long terme et à faible niveau par inhalation à certains métaux toxiques peut également se produire dans l’environnement en général et lors du tabagisme. Les effets peuvent concerner n’importe quel système organique dans le corps et épargner le système respiratoire.
Mercure: il offre un bon exemple de l'extrême variation des effets cliniques pouvant être produits, en fonction du type d'exposition et de la forme chimique du métal (Kazantzis, 1980). Après une exposition de courte durée à une forte concentration par inhalation de vapeurs de mercure (Hg0), le poumon est au départ l'organe essentiel entraînant une pneumopathie et une défaillance respiratoire, tandis que le SNC est l'organe essentiel après une exposition de longue durée à la même vapeur de mercure. . Lors de la distribution aux sites vulnérables, le Hg0 élémentaire lipophile est converti en une espèce toxique, le Hg2 +, qui se lie aux groupes thiol des protéines et les intoxique, ainsi que des groupes sélénols de sélénoenzymes, par exemple dans le cerveau.
Après l'ingestion d'un sel mercurique inorganique soluble, par exemple HgCl2, le rein devient l'organe critique, se manifestant par une anurie résultant d'une nécrose tubulaire. En raison de l'ingestion prolongée de méthylmercure (CH3Hg +) en tant que contaminant alimentaire, des effets sur le système nerveux peuvent se développer, mais avec un tableau clinique différent de celui observé après l'inhalation prolongée de vapeurs de mercure inorganique. La variabilité des effets cliniques produits par les métaux toxiques est illustrée plus en détail dans la section suivante. Les effets nocifs résultant de l'exposition à chacun des métaux sont décrits dans les chapitres suivants de ce manuel.
Les mécanismes de toxicité des métaux peuvent également être illustrés par l’effet du mercure sur les constituants cellulaires et subcellulaires, car les divers composés du mercure pénètrent et intoxiquent divers groupes fonctionnels de thiol et sélénol de protéines dans les compartiments cellulaires de divers organes. Les ions de mercure inorganique ou organique étant électrophiles, ils ont une grande affinité pour les groupes donneurs d'électrons, en particulier pour les groupes soufre et sélénium. Ainsi, les protéines contenant l'acide aminé soufré, la cystéine ou la sélénocystéine, l'acide sélénoaminé, peuvent constituer des sites sensibles en cas d'exposition au mercure.
1.3.3 Effets gastro-intestinaux de l'exposition aux métaux
La gastro-entérite aiguë résulte de l'ingestion d'une quantité toxique de la plupart des métaux sous forme de sels solubles. Un phénomène courant est provoqué par la contamination des aliments ou des boissons, en particulier s'ils sont acides, par la dissolution du métal des récipients pour aliments. Les symptômes apparaissent peu de temps après l'ingestion, impliquant souvent plusieurs personnes, et peuvent être confondus avec un «empoisonnement alimentaire viral». Les vomissements et la diarrhée peuvent être suivis d'un collapsus circulatoire et de l'implication d'autres systèmes, en fonction du poison absorbé. Des intoxications avec des composés solubles du cuivre, de l'antimoine, du cadmium, du plomb, de l'étain et du zinc se sont produites de cette manière. La gastro-entérite aiguë avec effondrement peut être la caractéristique prédominante après l'ingestion de rodenticides contenant du thallium, de l'arsenic, du phosphore jaune ou du phosphure de zinc. Des symptômes similaires peuvent suivre l'ingestion de composés solubles du bismuth, du chrome, du fer, de l'argent et du vanadium. L'ingestion d' un sel mercurique soluble provoque une gastro-entérite accompagnée d'une diarrhée sanglante pouvant ressembler à une colite ulcéreuse fulminante. Les coliques au plomb, qui peuvent survenir comme effet aigu après une exposition prolongée au plomb, ont parfois simulé une urgence chirurgicale aiguë.
Des symptômes gastro-intestinaux persistants sont survenus chez des personnes buvant du jus en conserve contenant de fortes concentrations d'étain ou de zinc ou d'eau potable contaminée par du cuivre. Une telle consommation de cuivre peut perturber le microbiome intestinal. Des coliques intestinales ont été observées chez des enfants ou des travailleurs industriels faiblement exposés au plomb. L'anorexie, les vomissements, la diarrhée et la stomatite résultent d'une exposition professionnelle à des composés du thallium .
1.3.4 Effets respiratoires de l'exposition aux métaux
Une pneumopathie chimique aiguë, qui peut s'accompagner d'un œdème pulmonaire, est consécutive à l'inhalation d'un certain nombre de vapeurs métalliques nouvellement formées. À cet égard, l'inhalation de fumées d'oxyde de cadmium fraîchement formées est particulièrement toxique. Des symptômes aigus se développent quelques heures après une exposition apparemment anodine (Beton, Andrews, Davies, Howells et Smith, 1966). L'inhalation de pentachlorure d'antimoine, d'arsine, de fumée de béryllium, de pentacarbonyle de fer, d'hydrure de lithium, de nickelcarbonyle, de tétrachlorure de titane, de dioxyde de sélénium, de séléniure d'hydrogène, de pentoxyde de vanadium ou de chlorure de zinc peut donner une image semblable avec l'œdème pulmonaire. L'inhalation de fortes concentrations de vapeur ou de poussière de mercure ou de composés de mercure inorganiques peut également être à l'origine d'une pneumonite avant l'apparition d'autres symptômes du mercure. Des symptômes respiratoires accompagnés de rigueurs et de fièvre ressemblant à une infection respiratoire aiguë peuvent suivre l'inhalation de vapeurs de zinc, de vapeurs de laiton ou d'autres oxydes métalliques fraîchement formés, donnant lieu à une fièvre des fondeurs. La consolidation pneumonique a suivi l'inhalation de poussières de manganèse. Dans certains cas de pneumopathie chimique, l'inhalation de stéroïdes peut réduire les symptômes et l'administration par CaEDTA via un nébuliseur peut également atténuer la maladie.
Une réponse inflammatoire à la formation de granulomes peut résulter d'une exposition au béryllium avec une latence de plusieurs années (Stoeckle, Hardy et Weber, 1969). Une dyspnée progressive présentant les caractéristiques cliniques et radiologiques de l'emphysème est observée chez les travailleurs exposés aux fumées d'oxyde de cadmium. Une fibrose plutôt bénigne appelée maladie de Shaver a suivi l'exposition professionnelle à la poussière d'aluminium. La poussière de pentoxyde de vanadium a donné lieu à une maladie ressemblant à une bronchite asthmatique. Une fibrose pulmonaire s'est produite chez des travailleurs exposés à des poussières de carbures de tungstène et de titane. L'asthme chronique peut survenir après une inhalation prolongée de poussière de chromate.
1.3.5 Effets hépatiques et rénaux
Une atteinte rénale, se manifestant par une oligurie ou une anurie aiguë causée par une nécrose tubulaire aiguë, est un autre moyen de présenter un empoisonnement par un métal, bien que cette caractéristique découle souvent d'une manifestation initiale avec des effets gastro-intestinaux, circulatoires ou respiratoires aigus. L'oligurie et l'anurie causées par une nécrose tubulaire sont fréquentes, en particulier chez les enfants, après l'ingestion de sels solubles de mercure ou de fer. L'hémodialyse combinée à l'administration d'un chélateur approprié peut être bénéfique dans de tels cas. Une insuffisance rénale peut également résulter d'une pneumopathie consécutive à l'inhalation de fumées de cadmium. L'oligurie aiguë est également une conséquence de l'absorption d'un certain nombre de composés métalliques solubles, notamment les sels d'antimoine, d'arsine, de bismuth, de cuivre, d'uranium et de vanadium.
Des troubles rénaux chroniques peuvent également suivre une exposition à des métaux toxiques. Une dysfonction tubulaire proximale avec protéinurie tubulaire peut se développer après une exposition cumulative au cadmium ou à d'autres composés métalliques. Une hypercalciurie s'est également produite lors d'une exposition à long terme au cadmium, ce qui est une manifestation supplémentaire d'un dysfonctionnement tubulaire. Cela a été associé à l'ostéomalacie dans quelques cas après une exposition industrielle (Kazantzis, 1979). L'ostéomalacie a été observée dans une population japonaise exposée au cadmium dans l'environnement (Friberg, 1984), et il était présumé que cette maladie dite itai-itai était provoquée par un dysfonctionnement des tubules rénaux. Des troubles de la fonction rénale aboutissant à une insuffisance rénale ont été observés après une intoxication par le plomb chez l’enfant. Et une protéinurie lourde comme dans le syndrome néphrotique a suivi l'exposition à des préparations inorganiques de mercure, d'or et de bismuth. L'utilisation antérieure de sels d'or dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde pourrait donner lieu à un dysfonctionnement tubulaire. Et les composés du platine, en particulier le cisdiamine-dichloroplatinum, utilisé dans le traitement du cancer du testicule peuvent également donner lieu à de tels effets secondaires.
Plusieurs métaux sont également hépatotoxiques, ce qui entraîne des effets allant d’anomalies du taux d’enzyme à la jaunisse clinique. De tels effets ont été rapportés après une exposition au cuivre, à l'arsenic, à l'antimoine, au bismuth, au fer et à d'autres composés métalliques .
1.3.6 Effets sur le système nerveux
L'intoxication par les métaux peut entraîner une maladie aiguë du système nerveux central. Le plus important, car malheureusement, toujours pas rare chez les enfants, sont des attaques convulsives qui peuvent se terminer dans le coma ou entraîner la mort à la suite d'une intoxication aiguë au plomb. Le succès thérapeutique dans de tels cas dépend du diagnostic et du traitement précoces. Des convulsions peuvent également suivre l'absorption de composés de fer, de baryum, de lithium, de thallium et d'étain organique . La psychose aiguë peut aussi être le symptôme présent dans l'intoxication par les métaux. Après une forte exposition au plomb tétraéthyle, un patient peut présenter des idées délirantes, des hallucinations et une hyperactivité pouvant précéder le coma et la mort (Beattie, Moore et Goldberg, 1972).
Une neuropathie périphérique peut survenir au stade de récupération d'une intoxication aiguë à l'arsenic, environ 1 à 3 semaines après l'exposition. Il s'agit d'une neuropathie mixte motrice et sensorielle, avec une distribution «gant et bas». La neuropathie se développe chez ceux qui survivent aux effets gastro-intestinaux aigus de l'intoxication au thallium et peut conduire à une résiliation fatale ultérieure. Avec ces deux métaux, des changements cutanés se produisent à un stade ultérieur, avec le premier métal, il en résulte une pigmentation arsenicale et, avec le dernier, une perte de cheveux. Une neuropathie motrice touchant principalement les membres supérieurs avec une chute du poignet et une faiblesse des extenseurs des doigts est observée lors d'une intoxication chronique au plomb. En revanche, les sels d'antimoine d'acides organiques provoquent une neuropathie sensorielle pouvant impliquer le nerf trijumeau. Le bismuth et le cuivre ont également donné lieu à une neuropathie périphérique.
Des lésions cérébrales permanentes associées à une atrophie corticale cérébrale ou à une hydrocéphalie peuvent être la suite d'une encéphalopathie aiguë au plomb. Les convulsions peuvent récidiver sur une longue période et l'idiotie peut se développer.
L'utilisation de peintures au plomb et d'essence au plomb a donné lieu à la présence généralisée de plomb dans l'environnement. Des études épidémiologiques ont démontré que des taux élevés de plomb dans le sang après une exposition prolongée à la poussière de maison avec des fragments de peinture au plomb en décomposition affectaient le développement cognitif des enfants (Bellinger, Stiles et Needleman, 1992; Needleman, Schell, Bellinger, Leviton et Allred, 1990). ).
Les modifications dégénératives des cellules nerveuses des ganglions de la base donnant lieu à un syndrome de Parkinson ont été considérées comme résultant de l'absorption de manganèse après une exposition professionnelle prolongée, dénommée «manganisme» (Mena, Court, Fuenzalida, Papavasiliou, & Cotzias, 1970). ). La maladie de Parkinson, qui n'est pas rare, est caractérisée par une rigidité musculaire, une akinésie, des tremblements et des malformations posturales. Dans une étude cas-témoins visant à déterminer si le parkinsonisme lié au soudage chez les soudeurs exposés au manganèse était différent de la maladie de Parkinson idiopathique, les soudeurs avaient un âge de Parkinsonisme nettement plus jeune, suggérant que le soudage était un facteur de risque pour cette maladie (Racette et al., 1993) . 2001). Des modifications dégénératives affectant en particulier les cellules granulaires du cervelet et les neurones du cortex calcarin, précentral et post-central, suivent l'absorption de composés d'alkylmercure et présentent un syndrome neurologique caractéristique dont les caractéristiques principales sont la paresthésie des extrémités et du visage, l'ataxie, la dysarthrie et constriction concentrique des champs de vision. Des signes pyramidaux peuvent également se produire. Un autre trouble neurologique caractéristique consistant principalement en un tremblement intentionnel des mains, des tremblements des paupières et de la langue, et une combinaison de changements de comportement et de personnalité connus sous le nom d'éréthisme se développent après une exposition chronique à la vapeur de mercure.
1.3.7 Effets hématologiques
Une anémie hémolytique aiguë souvent accompagnée d'insuffisance rénale peut être le symptôme présenté après l'inhalation de gaz d'arsine (AsH3) ou de stibine (SbH3) (Jenkins, Ind, Kazantzis et Owen, 1965). Ainsi, la toxicité de l'arsine est distincte de celle des autres composés de l'arsenic. Apparemment, l'arsine et la stibine attaquent l'hémoglobine, ce qui provoque la destruction des globules rouges par le corps (Hatlelid, Brailsford et Carter, 1996). Les signes d’exposition, qui peuvent prendre plusieurs heures à se manifester, sont les symptômes de l’anémie hémolytique, de l’hémoglobinurie et de la néphropathie. Dans les cas graves, les dommages aux reins peuvent durer longtemps. Les agents chélateurs sont considérés comme contre-indiqués et la transfusion d'échange est le traitement de choix des intoxications à l'arsine et à la stibine.
Une hémolyse aiguë a également suivi l'ingestion de fortes doses de sels de cuivre solubles, lorsque les ions de cuivre sont absorbés dans la circulation. De même, l'hémolyse peut également être un signe précoce de la maladie de Wilson, résultant de la libération d'ions de cuivre du tissu hépatique. Des cas d'hémolyse induite par le cuivre ont été traités avec succès par chélation. La D-pénicillamine a souvent été utilisée dans ces cas. L'anémie hémolytique pourrait également être un trait clinique de la thalassémie et d'autres hémoglobinopathies.
L’empoisonnement chronique à l’arsenic est associé à une anémie provoquée par une formation réduite et une destruction accrue des globules rouges. L'arsenic inhibe également la formation de globules blancs et ses composés ont apparemment un potentiel thérapeutique dans le traitement de certains types de leucémie. Ainsi, une rémission complète de la leucémie promyélocytaire aiguë a été rapportée après un traitement au trioxyde de diarsenic (Soignet et al., 1998). L'anémie d'intoxication chronique au plomb résulte également d'une diminution de l'hématopoïèse associée à une destruction accrue des globules rouges (Goyer et Rhyne, 1973). En revanche, le cobalt augmente l’hématopoïèse et a donné lieu à une polycythémie, mais pas à une production accrue d’autres éléments cellulaires dans le sang.
1.3.8 Effets cardiovasculaires
Un certain nombre d'ions métalliques interfèrent avec le fonctionnement normal des cellules du myocarde, donnant lieu à des arythmies, notamment une fibrillation ventriculaire. La fibrillation ventriculaire peut être responsable d'une issue fatale en cas d'intoxication par l'antimoine, le baryum ou les sels de lithium. Le cobalt peut entraîner une cardiomyopathie (Alexander, 1972). Il a été démontré que certains métaux ont un effet hypotenseur. Ceux-ci comprennent l’antimoine, le cadmium, le cobalt, le cuivre, le fer et le vanadium, l’état de choc étant l’une des caractéristiques communes des intoxications par ces métaux.
1.3.9 Allergies aux métaux
De nombreux composés métalliques, en se liant aux protéines, agissent comme des haptènes induisant des réactions allergiques. L'allergie au nickel est la forme d'hypersensibilité cutanée la plus courante. De nombreux alliages couramment utilisés contiennent du nickel, souvent en combinaison avec du palladium ou du cobalt pouvant également provoquer des allergies. Dans une étude portant sur des écoliers norvégiens, la fréquence la plus élevée de tests de patch en métal positifs a été constatée chez les filles présentant une combinaison d'atopie et de perçage d'oreille (Dotterud & Falk, 1994).
La resténose intra-stent coronaire peut être déclenchée par une allergie de contact aux ions nickel ou chromate libérés par des stents en acier inoxydable (Koster et al., 2000). Les produits en cuir, en particulier les chaussures en cuir, sont des sources courantes d’exposition au chrome et de dermatite, car le chrome est utilisé pour le tannage du cuir (Hansen, Johansen,
& Menne, 2003). L'amalgame au mercure est probablement l'alliage dentaire principalement associé aux modifications de la muqueuse buccale telles que le lichen plan buccal. L'exposition au mercure peut également causer un lichen plan cutané et une pustulose palmoplantaire (Fardal, Johannessen et Morken, 2005). Il existe peu de documentation sur les effets possibles des pommades contenant des stéroïdes et / ou des agents chélateurs.
1.3.10 Effets cancérogènes
Les composés de l'arsenic, du cadmium, du chrome, du nickel et du béryllium se sont révélés cancérogènes pour l'homme (Wild, Bourgkard et Paris, 2009). La plupart des données ont été recueillies lors d'études rétrospectives menées sur des êtres humains exposés à ces métaux sur le lieu de travail. Pour l'arsenic, un risque accru de cancer du poumon et de la peau a été signalé (Lundstrom, Englyst, Gerhardsson, Jin et Nordberg, 2006). Pour le cadmium, le risque global de cancer est accru, en particulier pour le cancer du poumon (Sorahan & Lancashire, 1997). Un risque accru de cancer du poumon a également été constaté chez les travailleurs exposés au chrome ( VI) (Langard, Andersen et Ravnestad, 1990). Un excès important de cancers du poumon et des sinus nasaux a été observé chez des raffineurs de nickel et des soudeurs (Langard, 1994). L'exposition au béryllium s'est également avérée causer un excès de mortalité par cancer du poumon (Ward, Okun, Ruder, Fingerhut et Steenland, 1992). À la connaissance des auteurs, aucune étude n'a montré de potentiel anticancérogène du traitement par chélation des groupes exposés aux métaux.
1.4 BASE DE LA FORMATION DE COMPLEXES MÉTALLIQUES AVEC DES LIGANDS ENDOGÈNES ET EXOGÈNES
En médecine clinique, le traitement avec un agent chélatant (Fig. 1.5) vise à éliminer les ions métalliques toxiques des sites de tissus sensibles des organes critiques. Ceci peut être réalisé lorsque l'affinité chimique de l'agent complexant pour les ions métalliques est supérieure à l'affinité du métal pour les molécules biologiques sensibles. Un exemple d'agent chélateur du cuivre largement utilisé en toxicologie clinique est la D-pénicillamine (diméthylcystéine) qui a également une affinité relativement élevée pour le mercure (Strand, Lund et Aaseth, 1983).
Les évaluations chimiques des constantes de stabilité des complexes métalliques formés peuvent donner une première indication de l'efficacité d'un agent chélateur dans les intoxications cliniques par les métaux. Dans les cas simples de formation d'un complexe métallique (ML), l'interaction peut être décrite par l'équilibre indiqué plus loin, où M représente l'ion métallique solvaté et L, un chélateur avec une paire d'électrons - des groupes donneurs. La constante de stabilité, K1, pour un complexe mononucléaire 1 à 1 est ensuite donnée par une simple équation, comme suit:
Les crochets dans l'équation (1.1) désignent les concentrations (ou activités) d'espèces en interaction à l'équilibre. Étant donné que les agents chélateurs peuvent contenir plusieurs groupes de coordination, tels que, par exemple, l'agent de chélation classique EDTA (éthylènediamine tétraacétate), la complexité du calcul des concentrations à l'équilibre, même dans des solutions aqueuses simples, peut être beaucoup plus compliquée, comme on peut le voir en énumérant certains autres complexes oligonucléaires, tels que M2L, ML2 et M2L2. En outre, lorsque la complexation se produit dans les fluides corporels, M et L entrent dans plusieurs réactions secondaires, impliquant que les concentrations libres de L et M dans les fluides corporels et les tissus peuvent être beaucoup plus faibles que les concentrations totales ([Lt] et [Mt] ) des espèces en interaction. Ceci a été pris en compte en introduisant la constante de stabilité dite conditionnelle (Ringbom & Harju, 1972) ou constante de stabilité effective, Keff (Aaseth, 1983). Théoriquement, la fraction métallique chélatée ou mobilisée, [ML], sera déterminée par la constante de stabilité effective, Keff, et la concentration tissulaire (Lt) de l'agent chélatant, comme le montre le réarrangement. La concentration [Lt] ne peut être obtenue qu’en utilisant des chélateurs de toxicité relativement faible. En outre, pour obtenir un traitement de chélation efficace, la réaction de chélation ne devrait jamais atteindre l'équilibre, c'est-à-dire que le chélate formé, [ML], devrait être retiré en permanence de l'équilibre, par exemple via l'urine.
Certaines qualités essentielles d’un chélateur pour en déduire l’efficacité clinique peuvent être résumées comme suit:
- pharmacocinétique appropriée;
- forte affinité pour le métal toxique;
- faible toxicité;
- formation de chélate à élimination rapide (désintoxication).
Il ressort du tableau 1.1 que l’antidote BAL (AntiLewisite britannique) est beaucoup plus toxique que d’autres antidotes de dithiol (Aposhian et al., 1984; Zvirblis & Ellin, 1976) ou de D-pénicillamine (Cantilena & Klaassen, 1981). D'autres antidotes métalliques, tels que la trientine, la déféroxamine ou la défériprone, ont une toxicité relativement faible comparée à la BAL (Ciba-Geygy, 1994; Kontoghiorghes, 1995; Lewis et Tatken, 1980). En ce qui concerne la stabilité chimique d'un chélate thérapeutique, il est intéressant de pouvoir déduire la première approximation de l'affinité d'un ligand (L) pour un métal toxique du concept de Hard-Soft-Acid-Base (HSAB), discuté précédemment (Aaseth, 1983; Andersen et Aaseth, 2002).
Lewis (1938) a défini un acide comme accepteur de paires d'électrons et une base comme donneur de paires d'électrons. Selon cette terminologie, tous les ions métalliques chargés positivement peuvent être classés en tant qu'acides, car ils peuvent agir en tant qu'accepteurs d'électrons. La formation d'un ion métallique solvaté (hydraté) est en fait la formation d'un complexe. Ici, la molécule d'eau joue le rôle de donneur d'électrons et H2O peut donc être décrit comme une base de Lewis. De nombreux autres agents contenant de l'oxygène peuvent également être décrits comme des bases de Lewis. Dans les solutions aqueuses, les ions métalliques existent sous forme solvatée et la chélation ou la complexation implique que l’eau de la coque solvatée soit remplacée par un autre ligand (une autre base de Lewis) pour donner un complexe métallique.
Les acides et bases de Lewis peuvent être classés en acides durs ou mous. Un ion de métal dur est un ion qui retient très fortement ses électrons de valence et qui a une petite taille et une charge composée élevée. En revanche, un ion doux est relativement grand et ne conserve pas fermement sa valence électrons. Des exemples d'ions de métaux durs sont Li +, Mg2 + et Fe3 +. Les métaux mous comprennent le cuivre ( I), le mercure (II), l'arsenic, le polonium (II) et le platine (II) (Lippard, Berg et Garner, 1995).
Les caractéristiques de dureté / souplesse des ligands donneurs d'électrons et des ions métalliques déterminent la stabilité des complexes métalliques et des chélates, comme discuté par Pearson dans ses travaux sur la théorie HSAB (Pearson, 1963). En règle générale, la formation de complexes stables résulte de l'interaction de bases dures avec des acides durs ou de bases molles avec des acides mous. Des exemples typiques de bases dures contiennent de l'oxygène en tant qu'atome donneur, tandis que l'azote peut être classé en tant qu'atome donneur difficile à intermédiaire. Ainsi, Fe ( II) ainsi que Fe (III) interagiront avec l'oxygène ou l'azote dans les fluides biologiques, par exemple lors de la synthèse ou de la formation de molécules telles que l'hème ou l'hémoglobine. D'autre part, les ligands facilement polarisés contenant du soufre ou du sélénium sont classés en tant que groupes mous, formant des complexes stables avec le mercure, le polonium, l'arsenic, le cuivre ( I) et le plomb. Ainsi, les monothiols D-pénicillamine et cystéine (figure 1.6) ont une forte affinité pour le cuivre et le plomb. La liaison dans les complexes durs-durs est en grande partie électrostatique, par exemple la liaison fer-oxygène, alors que les complexes mous-mous ont des liaisons de nature principalement covalente, par exemple la liaison mercure-thiol. L'électronégativité du mercure, ainsi que de l'arsenic, est remarquablement élevée, à savoir environ 2,0 en unités de Pauling, et a donc une forte tendance à se lier par covalence au carbone et au soufre, par rapport aux autres métaux. Ceci explique l'existence d'un grand nombre d'organomercuriels et d'organoarséniques.
En raison de la disponibilité de nombreux petits ligands biologiques dans les organismes vivants, les concentrations de métaux toxiques «libres» sont souvent très faibles. Ainsi, des composés endogènes de faible poids moléculaire tels que la cystéine, l'arginine, le glutamate, le citrate et le glutathion, ainsi que des protéines sont des agents de liaison aux métaux. Un exemple de structure multidentée endogène de grande importance biologique est le noyau de l'hémoglobine porphyrine, qui encapsule Fe2 +, et présente de ce fait cet ion toxique comme le vecteur vital de l'oxygène (Fig. 1.7).
Le chélate de fer-porphyrine peut être qualifié de complexe robuste, impliquant que le fer ne puisse pas être éliminé rapidement de ses sites de liaison par un chélateur exogène. La chélation thérapeutique d'ions métalliques toxiques in vivo peut également se dérouler lentement, car l'élimination du métal des molécules multidentées endogènes peut impliquer plusieurs étapes. Même si la constante d'équilibre (stabilité) du complexe avec un agent thérapeutique est favorable, la formation de complexe in vivo peut être limitée en raison des effets de taux de change et de la cinétique de transport du chélateur (Andersen & Aaseth, 2002). La capacité d'un chélateur à pénétrer dans le compartiment particulier des dépôts métalliques et d'atteindre ainsi les sites moléculaires critiques peut constituer des déterminants importants de son efficacité clinique. Par exemple, l'enlèvement des dépôts de fer, de cuivre ou de plomb du système nerveux central s'effectue généralement lentement, car la pénétration des chélateurs ou des chélates à travers la barrière hémato-encéphalique est généralement limitée.
En raison de la complexité des systèmes biologiques, les effets des agents antidotes sont généralement mieux caractérisés quantitativement par des expériences sur des animaux (ou des essais cliniques) que par des calculs théoriques, comme expliqué de manière approfondie par Catsch et Harmuth-Hoene (1976). En raison de la difficulté des essais cliniques, les études sur les animaux sont indispensables. Dans de telles études, les nouveaux agents peuvent être comparés aux agents traditionnels, par exemple dans le traitement différé par rapport au traitement immédiat, ainsi que sur les relations dose-effet et la toxicité des agents. Les valeurs de DL50 des chélateurs utilisés cliniquement, déterminées lors d'expérimentations animales, sont données dans le tableau 1.1. Bien que les extrapolations d’animaux à humains puissent être difficiles, il est crucial d’évaluer la toxicité et l’efficacité d’un nouvel agent au cours des études expérimentales avant de l’utiliser en clinique. Quelques nouvelles approches dans le traitement des intoxications par les métaux sont décrites dans les sections suivantes, et des informations plus détaillées figurent dans la récente analyse de Crisponi, Nurchi, Crespo-Alonso et Toso (2012).
1.5 COMPOSES DE COMPLEXAGE ET DE DETOXIFICATION ENDOGENES
Les métallothionéines (MT) et le glutathion sont des exemples de protéines ou de peptides complexant les métaux dans les systèmes biologiques. Mais de nombreux autres agents complexants existent et jouent un rôle dans le métabolisme et la détoxification des métaux. D'autres protéines contenant un thiol, telles que la sérum albumine, jouent un rôle important dans la liaison et le transport des métaux toxiques. Des protéines telles que la transferrine et la ferritine garantissent que le Fe, un métal essentiel à l'activité rédox, ne crée pas de stress oxydatif. La capacité de séquestrer des métaux potentiellement toxiques sous une forme inerte, de préférence chélatée, est un trait essentiel des organismes vivants. Ici, nous allons discuter brièvement de certains de ces agents de liaison aux métaux endogènes.
1.5.1 albumine
L'albumine est la protéine la plus abondante dans le plasma sanguin humain. La plage de référence physiologique pour les concentrations sériques d'albumine est d'environ 35 à 50 g / L (environ 0,5 à 0,75 mmol / L). Son poids moléculaire est de 66,5 kDa. L'albumine est produite dans le foie sous forme de proalbumine, qui est clivée dans les vésicules de Golgi en albumine en circulation. Sa demi-vie sérique est d'environ 20 jours.
Il lie des cations métalliques tels que Ca2 + et Mg2 +. Il contient également un résidu de cystéine avec un groupe thiol libre qui peut se lier et transporter des métaux lourds tels que le cuivre, le mercure et le cadmium. De plus, l'albumine se lie et transporte les hormones, les acides gras et les médicaments, et maintient la pression colloïdale-osmotique du sang.
Le gène de l'albumine est situé sur le chromosome 4 et des mutations dans ce gène peuvent entraîner des protéines anormales. Cependant, les mutations provoquant une hypoalbuminémie sont rares. Une albumine pathologiquement basse, l'hypoalbuminémie, ont généralement d'autres causes, par exemple une production réduite en raison d'une cirrhose du foie ou des pertes excessives, par exemple, en raison d'un syndrome néphrotique ou d'une entéropathie avec perte de protéines. On observe également une diminution des taux d'albumine dans les états inflammatoires aigus, car il s'agit d'une protéine de phase aiguë négative.
Étant donné qu'environ 50% du calcium plasmatique sanguin est lié à l'albumine, la concentration plasmatique en calcium total de 2,2 à 2,6 mmol / L (9 à 10,5 mg / dL) est environ deux fois plus élevée que le calcium «ionisé» de 1,1 à 1,4 mmol / L (4,5 à 5,6 mg / dL).
1.5.2 Transferrine et ferritine
La transferrine est une glycoprotéine qui lie le fer très étroitement, mais de manière réversible. Bien que le fer lié à la transferrine représente moins de 0,1% (4 mg) du fer total dans l'organisme, il s'agit du pool de fer le plus important, avec le taux de renouvellement le plus élevé (25 mg / 24 h). La transferrine a un poids moléculaire d'environ 80 kDa et contient deux sites de liaison spécifiques de Fe3 + de haute affinité. L'affinité de la transferrine pour Fe3 + est extrêmement élevée avec une constante de stabilité de 1023 M ? 1 à pH 7,4 (Aisen, Leibman et Zweier, 1978) mais diminue progressivement avec une diminution du pH en dessous de la neutralité. Lorsqu'elle n'est pas liée au fer, la protéine est appelée apotransferrine.
Lorsque la transferrine chargée de fer rencontre un récepteur de la transferrine à la surface d’une cellule, par exemple une cellule précurseur d’érythroïde dans la moelle osseuse, elle se lie à celle-ci et est par conséquent transportée dans la vésicule par la médiation par le récepteur. endocytose. Le pH de la vésicule est réduit d'environ 5,5 à l'aide d'une pompe à ions hydrogène, ce qui oblige la transferrine à libérer ses ions fer. Le récepteur avec son ligand, la transferrine, est ensuite ramené à la surface de la cellule, prêt pour un nouveau cycle d'absorption du fer. Chaque molécule de transferrine a la capacité de transporter deux ions fer sous la forme ferrique.
Le gène codant pour la transferrine chez l'homme se situe dans la bande de chromosome 3q21 (Yang et al., 1984). Le foie est le site principal de la synthèse de la transferrine, mais d’autres tissus et organes, tels que le cerveau, en produisent également. Chez l'homme, la transferrine consiste en une chaîne polypeptidique contenant 679 acides aminés. Les séquences Nand et terminales de la protéine sont représentées par des lobes globulaires et entre les deux lobes sont les sites de liaison au fer.
Les acides aminés qui lient l'ion fer à la transferrine sont identiques pour les deux lobes; deux tyrosines, une histidine et un acide aspartique. Cependant, comme les ions de fer ont six valences de liaison de coordination, des anions supplémentaires sont nécessaires; de préférence carbonate ( CO3) .
Le rôle principal de la transferrine est de libérer le fer des centres d’absorption situés dans le duodénum et les macrophages dans tous les tissus. La transferrine joue un rôle clé là où se produisent l'érythropoïèse et la division cellulaire active (Macedo et de Sousa, 2008). Le récepteur aide à maintenir l'homéostasie du fer dans les cellules en contrôlant les concentrations en fer. Le récepteur de liaison à la transferrine est un dimère lié à un disulfure. Chez l'homme, chaque monomère est constitué de 760 acides aminés. Il permet la liaison du ligand à la transferrine et chaque monomère peut se lier à une ou deux molécules de fer. Chaque monomère comprend trois domaines: les domaines protéase, hélicoïdal et apical. La forme du récepteur de la transferrine ressemble à un complexe ressemblant à un papillon, en raison de ses trois domaines clairement définis.
La transferrine est également associée au système immunitaire inné. Il se trouve dans la muqueuse, dans l'intestin et lie le fer, créant ainsi un environnement pauvre en fer libre qui entrave la survie des bactéries dans un processus appelé retenue de fer. Le taux de transferrine diminue dans l'inflammation (Ritchie et al., 1999). Plus récemment, il a été démontré que la transferrine et son récepteur diminuaient les cellules tumorales dans des modèles expérimentaux (Macedo et de Sousa, 2008). Les propriétés de liaison de la transferrine aux métaux ont une influence sur le transport et le métabolisme de plusieurs autres métaux, notamment Ti4 +, Cr3 +, Bi3 +, Al3 + et Pu4 + (Vincent & Love, 2012).
La transferrine déficiente en glucides (CDT) augmente dans le sang avec une consommation importante d'éthanol et peut être surveillée par des tests de laboratoire.
La plage de référence physiologique pour la transferrine est d'environ 200 à 350 mg / dL. Les résultats des tests de laboratoire doivent toujours être interprétés en utilisant la plage de référence fournie par le laboratoire qui a effectué le test. Une augmentation du taux plasmatique de transferrine est souvent observée chez les patients souffrant d'anémie ferriprive. Les niveaux de fer sérique et la capacité totale de fixation du fer (TIBC) sont utilisés conjointement avec la transferrine pour le diagnostic de la carence ou de la surcharge en fer. Une diminution du taux plasmatique de transferrine peut survenir dans les maladies liées à une surcharge en fer et la malnutrition protéique.
La ferritine est principalement une protéine intracellulaire complexant le fer, contrairement à la transferrine qui présente une distribution exclusivement extracellulaire. Ferritin stocke le fer et le libère de manière contrôlée. La protéine est produite par presque tous les organismes vivants, y compris les algues, les bactéries, les plantes supérieures et les animaux. Chez l'homme, il agit comme un tampon contre la carence en fer et la surcharge en fer (Wang, Knovich, Coffman, Torti et Torti, 2010). La ferritine se trouve dans la plupart des tissus en tant que protéine cytosolique, mais de petites quantités sont sécrétées dans le sérum où elle fonctionne comme un transporteur de fer. La ferritine conserve le fer sous une forme soluble et non toxique. Le fer libre est toxique pour les cellules car il agit comme catalyseur dans la formation de radicaux libres à partir d'espèces réactives de l'oxygène via la réaction de Fenton. Par conséquent, les vertébrés développent un ensemble élaboré de mécanismes de protection et de chaperons pour lier le fer dans divers compartiments tissulaires. À l'intérieur des cellules, le fer est stocké sous forme de ferritine ou d'hémosidérine. Comme la ferritine s'accumule dans les cellules du système réticulo-endothélial, les agrégats de protéines se forment sous la forme d' hémosidérine. Le fer contenu dans la ferritine ou l'hémosidérine peut être extrait pour être libéré par les mêmes cellules, bien que le fer hémosidérine soit moins facilement disponible. Dans des conditions stables, le taux sérique de ferritine est en corrélation avec les réserves totales de fer dans le corps; la ferritine sérique est donc le test de laboratoire le plus pratique pour estimer les réserves de fer.
La ferritine chevaline-rate, une protéine de 450 kDa, considérée traditionnellement comme un modèle de ferritine de mammifère, consiste en une coque protéique composée de 24 sous-unités polypeptidiques, avec un noyau creux capable de contenir plusieurs milliers d'atomes de Fe sous forme de ferrihydrite trivalent (Carmona et al., 1999) . 2013). Les composants polypeptidiques sont classés en sous-unités lourdes (H) ou légères (L), l'unité H étant associée à une détoxification rapide du Fe (II) en raison de sa teneur en ferroxidase, tandis que l'unité L est associée à la minéralisation et stockage à long terme dans la cavité. On suppose que Fe ( II) se déplace dans les canaux hydrophiles jusqu'à ce qu'il soit oxydé par un centre de ferroxidase dans la sous-unité H. Il a été montré que d' autres éléments que Fe peuvent interagir avec ferritine, perturbant ainsi sa fonction un détoxifiant Fe. Le cadmium est en compétition avec le Fe pour les mêmes sites dans la cavité mais également à la surface de la coque externe, en particulier autour de l’entrée des canaux hydrophiles. Cela peut entraver l'entrée de Fe. Le zinc peut également se lier aux entrées des canaux et sa liaison au site de la ferroxidase peut réduire sa capacité d'oxydation. Le cuivre est également connu pour interagir avec la molécule de ferritine. Étant donné les similitudes entre les éléments de transition Mn et Fe, il est également raisonnable de supposer que Mn ( III) peut interagir avec la ferritine.
Les gènes de la ferritine sont hautement conservés entre les espèces. Tous les gènes de ferritine de vertébrés ont trois introns et quatre exons (Torti & Torti, 2002).
La fonction et la structure exactes de la protéine ferritine exprimée varient selon les types de cellules. Ceci est contrôlé principalement par la quantité et la stabilité de l'ARNm. La concentration en ARNm est encore modifiée par les modifications apportées à son mode de stockage et à son efficacité de transcription (Theil, 1987). La présence de fer est en soi un élément déclencheur majeur de la production de ferritine.
Toutes les sous-unités de la ferritine bactérienne sont de type H et ont une activité ferroxidase, qui effectue la conversion du fer des formes ferreuses (Fe2 +) en formes ferriques (Fe3 +). Ceci limite la réaction délétère de Fenton, qui se produit entre le fer ferreux et le peroxyde d'hydrogène, produisant le radical hydroxyle hautement toxique. L'activité de la ferroxidase se produit au milieu de chaque sous-unité de type H (Ebrahimi, Bill, Hagedoorn et Hagen, 2012). Après oxydation, le produit Fe ( III) reste métastable dans le centre de la ferroxidase, il n’est déplacé qu’en entrant en Fe (II), un mécanisme qui semble être courant chez les ferritines des trois règnes de la vie. La chaîne légère de la ferritine n'a pas d'activité de ferroxidase, mais pourrait être responsable du transfert d'électrons à travers la cage protéique (Carmona, Li, Zhang et Knez, 2014).
Les concentrations de ferritine augmentent considérablement en présence d'une infection ou d'un cancer. L'endotoxine est également un régulateur positif du gène codant pour la ferritine, entraînant ainsi une augmentation de la concentration en ferritine. Il a été démontré que la concentration de ferritine augmentait en réponse à des stress tels que l'anoxie. Cela implique qu'il s'agit d'une protéine de phase aiguë. Une fraction mitochondriale de ferritine joue plusieurs rôles dans la fonction moléculaire. Il participe à l'activité de la ferroxidase, à la liaison du fer ferreux et ferrique, à l'activité de l'oxydoréductase, ainsi qu'à la liaison du métal de transition et au transport des ions fer à travers les membranes.
Les taux de ferritine sérique sont mesurés dans des laboratoires médicaux dans le cadre des travaux de bilan des études sur le fer visant à détecter une carence en fer ou une surcharge en fer. Les taux de ferritine mesurés ont généralement une corrélation directe avec la quantité totale de fer stockée dans le corps. Cependant, les niveaux de ferritine peuvent également être augmentés en raison de sa capacité en tant que protéine de phase aiguë.
Les plages de référence pour la ferritine peuvent varier d’un laboratoire à l’autre, mais sont généralement comprises entre 20 et 300 µg / L pour les hommes et entre 15 et 150 µg / L pour les femmes.
Si le taux de ferritine est faible, il existe un risque de manque de fer, pouvant entraîner une anémie. Si la ferritine est élevée, le fer est en excès ou il existe une réaction inflammatoire aiguë dans laquelle la ferritine est mobilisée sans excès de fer. La ferritine est utilisée comme marqueur des troubles liés à la surcharge en fer, tels que l'hémochromatose ou l'hémosidérose. La ferritine étant également un réactif de phase aiguë, son taux est souvent élevé au cours d'une maladie inflammatoire, mais un taux normal de protéine C-réactive exclut le fait que la ferritine élevée est provoquée par des réactions de phase aiguë.
1.5.3 Glutathion
Le GSH est un antioxydant important chez les animaux, les plantes, les champignons et certaines bactéries, empêchant ainsi les dommages aux composants cellulaires importants causés par les espèces réactives de l'oxygène telles que les radicaux libres et les peroxydes. Il s'agit d'un tripeptide, appelé gamma-glutamyl-cystéinyl-glycine, car il possède une liaison peptidique gamma entre le groupe carboxyle de la chaîne latérale du glutamate et le groupe amino de la cystéine, qui est liée par une liaison peptidique normale. à une glycine (Fig. 1.8).
En général, les thiols sont des agents réducteurs et le GSH est l'agent réducteur crucial au niveau intracellulaire, existant à une concentration d'environ 3 mmol / L ou plus dans les cellules animales.
Le glutathion n'est pas un nutriment essentiel, car il est biosynthétisé dans le corps à partir de ses constituants d'acides aminés. Le groupe thiol (SH) de la cystéine sert de donneur d'électrons et est responsable de son activité biologique. La cystéine est le facteur limitant de la biosynthèse du glutathion cellulaire, car cet acide aminé est relativement rare dans les aliments.
La biosynthèse cellulaire du glutathion implique deux étapes dépendantes de l'ATP: premièrement, la gamma-glutamylcystéine est synthétisée à partir de l-glutamate et de cystéine via l'enzyme gamma-glutamyl-cystéine synthétase. Cette réaction est l’étape limitante dans la synthèse du glutathion. Deuxièmement, la glycine est ajoutée au C-terminal de la gamma-glutamylcystéine via l'enzyme glutathion synthétase.
Le glutathion existe dans les états réduit (GSH) et oxydé (GSSG). À l'état réduit, le groupe thiol de la cystéine peut donner un équivalent réducteur (H ++ e?) À des molécules instables, telles que les espèces réactives de l'oxygène.
En donnant un électron, le glutathion lui-même devient réactif, mais réagit facilement avec un autre glutathion réactif pour former du disulfure de glutathion (GSSG). Une telle réaction est probablement due à la concentration relativement élevée de glutathion dans les cellules (3–5 mmol / L dans le foie). Le glutathion réduit également les liaisons disulfure formées dans les protéines cytoplasmiques aux cystéines en servant de donneur d'électrons. Dans le processus, le glutathion est converti en sa forme oxydée, GSSG (Pompella, Visvikis, Paolicchi, De Tata et Casini, 2003). La GSSG oxydée est cependant rapidement réduite par la glutathion réductase, en utilisant le NADPH comme donneur d'électrons (Couto, Malys, Gaskell et Barber, 2013).
Le glutathion a plusieurs fonctions, comme suit:
1. C’est le principal antioxydant endogène produit par les cellules, participant directement à la neutralisation des radicaux libres et des composés réactifs de l’oxygène, ainsi qu’au maintien des antioxydants exogènes tels que les vitamines C et E sous leur forme réduite (active) (Scholz, Graham, Gumpricht et Reddy, 1989). De plus, le GSH agit comme un antioxydant par son rôle de cofacteur pour la séléno-enzyme glutathion peroxydase.
2. Le GSH est utilisé dans des réactions métaboliques et biochimiques telles que la synthèse et la réparation de l'ADN, la synthèse des protéines, la synthèse des prostaglandines, le transport des acides aminés et l'activation d'enzymes, impliquant que tous les systèmes organiques de l'organisme puissent être affectés par le cycle du glutathion. en particulier le système immunitaire, le système nerveux, le système gastro-intestinal / foie et les poumons.
3. Le GSH est un substrat important pour les réactions de conjugaison, catalysé par l'enzyme glutathion-S-transférase. Ainsi, dans le cas du métabolite réactif formé par une surdose de paracétamol, le glutathion ou son précurseur acétylcystéine sont des antidotes efficaces.
4. Le glutathion est nécessaire à la détoxification du méthylglyoxal, une toxine produite en tant que sous-produit du métabolisme des glucides. Ainsi, le système enzymatique de la glyoxalase catalyse la conversion du méthylglyoxal et du glutathion réduit en sd-lactoyl-glutathion, puis l'hydrolyse subséquente du sd-lactoyl-glutathion en glutathion et acide lactique.
5. Le GSH est capable de lier, transporter et stocker plusieurs métaux, affectant ainsi l'homéostasie des métaux dans les systèmes biologiques.
Ici, nous allons nous concentrer sur sa capacité à lier des métaux toxiques. Les métaux susceptibles de se lier au GSH sont le cuivre, le sélénium, le zinc, le chrome, le mercure, le cadmium, l'arsenic, l'argent et le plomb (Aaseth, Alexander et Norseth, 1982; Alexander, Aaseth et Refsyik, 1981; Ballatori, 1994; Ballatori et Clarkson, 1985; Cherian et Vostal, 1977; Wang et Ballatori, 1998). En général, les complexes métal-GSH sont cinétiquement labiles et les métaux liés au GSH peuvent échanger avec d'autres ligands, conduisant à une redistribution rapide des métaux dans le corps. La bile semble être une voie excrétrice principale pour certains complexes métal-GSH (Cherian et Vostal, 1977), ce qui avait déjà été indiqué pour le conjugué méthylmercure-GSH (Refsvik, 1978).
Lorsque le GSH réagit avec un métal, deux résultats principaux sont possibles: le métal peut être stabilisé dans un conjugué non réactif (Refsvik, 1978), ou le métal, par exemple, le cuivre peut subir une réaction rédox parallèlement à l'oxydation du GSH et à la formation de réactifs. les espèces oxygénées (ROS) entraînant une toxicité accrue (Aaseth, Skaug et Alexander, 1984; Sivertsen, 1980). Le plus souvent, le GSH peut se lier aux métaux et prévenir leurs effets toxiques. Ainsi, il a été démontré que le GSH protège contre la toxicité induite par Hg2 + dans des fragments isolés de tubules proximaux de lapins et de cellules tubulaires proximales de rats (Burton et al., 1995). En outre, les complexes GSH-métal peuvent servir de source de métaux lors de la synthèse de métalloprotéines, telles que la superoxyde dismutase et la métallothionéine.
Globalement, le GSH peut chélater les métaux et réduire leur toxicité, mais il peut également faciliter le transport de certains métaux à travers les membranes biologiques et ainsi accroître leur toxicité dans les organes cibles.
Dans les cellules et les tissus sains, plus de 90% du pool total de glutathion sont sous forme réduite (GSH) et moins de 10% sous forme de disulfure (GSSG). Une augmentation du rapport GSSG-GSH est considérée comme une indication du stress oxydatif (Halprin et Ohkawara, 1967). Le calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D3), le métabolite actif de la vitamine D3, augmente les taux de GSH dans le cerveau et semble être un catalyseur de la production de glutathion (Garcion, Wion-Barbot, Montero-Menei, Berger et Wion, 2002). . Il a également été démontré que la S-adénosylméthionine augmentait la teneur en glutathion cellulaire chez les personnes souffrant d'un déficit en glutathion lié à la maladie (Lieber, 2002).
Un faible niveau de glutathion est généralement observé dans le bilan azoté négatif, comme dans le cancer, le VIH / sida, la septicémie et les traumatismes (Droge & Holm, 1997).
1.5.4 Métallothionéine
Les MT sont une famille de protéines riches en cystéine et de faible poids moléculaire (poids moléculaire compris entre environ 1000 et 14 000 kDa). Ils sont localisés au niveau intracellulaire, généralement à la membrane de l'appareil de Golgi. Les MT ont la capacité de lier des métaux lourds essentiels et non essentiels, par exemple le zinc et le cuivre, le cadmium, le mercure, l'argent et l'arsenic, par l'intermédiaire du groupe thiol de ses résidus de cystéine, qui représentent près de 30% de leurs acides aminés constitutifs (Nordberg & Nordberg, 2000). Les MT sont présents chez les procaryotes, les plantes, les levures, les invertébrés et les vertébrés, y compris les humains.
La MT a été découverte par Margoshes et Vallee (1957) à partir de la purification d'une protéine de liaison au Cd du cortex rénal équin (Margoshes & Vallee, 1957). Les fonctions des MT ne sont pas encore bien comprises, mais des données expérimentales suggèrent que les MT fournissent une protection contre les métaux toxiques, en plus d'être impliquées dans la régulation des métaux physiologiques Zn et Cu (Capdevila, Bofill, Palacios et Atrian, 2012). La MT assure également une protection contre le stress oxydatif (Felizola et al., 2014). Il existe quatre isoformes principales exprimées chez l'homme: MT1 (avec divers sous-types), MT2, MT3 et MT4. Toutes ces isoformes sont des protéines intracellulaires contenant un réseau de 20 cystéines conservées et des sites de coordination polynucléaires métal-soufre. Les isoformes les plus largement détectés chez les mammifères, MT-1 et MT-2, sont rapidement induits dans le foie par un large éventail de métaux, en particulier par les ions zinc, mais également par des médicaments et des médiateurs inflammatoires (Coyle, Philcox, Carey, etc.). Rofe, 2002). Outre MT-1 et MT-2, deux MT spécifiques des tissus ont été rapportées chez les mammifères, MT-3 dans le système nerveux central et MT-4 dans les cellules épithéliales (Palmiter, 1998). L'isoforme spécifique du SNC, MT-3, aurait un effet inhibiteur de la croissance et une action protectrice contre le stress oxydatif sur les cellules neuronales (Coyle et al., 2002; Lee & Koh, 2010).
La production de MT-1 et de MT-2 dans les cellules hépatiques et rénales dépend apparemment de la disponibilité du zinc et du cuivre alimentaires, ainsi que des acides aminés histidine et cystéine. La teneur en métaux des MT peut varier en fonction des constantes de stabilité des différents métaux. Et un MT ne doit pas nécessairement contenir un seul type de métal. Il a été démontré que la MT liait un large éventail de métaux, notamment le cadmium, le zinc, le mercure, le cuivre, l'arsenic et l'argent (Freisinger & Vasak, 2013).
Très probablement, les MT jouent un rôle important dans l'absorption, le transport et la régulation de l'homéostasie du zinc dans les systèmes biologiques, y compris chez les mammifères (Richards & Cousins, 1976). La MT des mammifères lie trois ions Zn ( II) dans son domaine bêta et quatre dans le domaine alpha. Dans certaines MT, principalement bactériennes, l'histidine participe à la liaison du zinc. En se liant et en libérant du zinc, les métallothionéines (MT) peuvent réguler les niveaux de zinc dans le corps. Sur la base des constantes d'affinité de la MT, un certain nombre d'ions métalliques toxiques, notamment Hg2 +, Ag +, Cu +, Cd2 +, Pb2 + et Bi2 +, devraient pouvoir remplacer Zn2 + de la MT (Nath, Kambadur, Gulati, Paliwal et Sharma, 1988). Le zinc libre, à son tour, est un élément clé pour l'activation et la liaison de facteurs de transcription, en particulier du facteur de transcription réglementaire 1 (MTF-1), qui permet la synthèse de plus de MT (Huang, Shaw et Petering). , 2004).
Les résidus de cystéine des MT peuvent également capter des radicaux oxydants nocifs tels que les radicaux superoxyde et hydroxyle (Kumari, Hiramatsu et Ebadi, 1998). Dans cette réaction, la cystéine est oxydée en cystine et les ions métalliques, par exemple les ions zinc, qui étaient liés à la cystéine, sont libérés dans le milieu. Puisque le Zn libre peut activer la synthèse de plus de MT, ce mécanisme a été proposé comme étant un mécanisme important dans le contrôle par les MT du stress oxydatif.
L'expression des gènes de la métallothionéine est induite par une grande variété de stimuli, notamment l'exposition aux métaux, le stress oxydatif, les glucocorticoïdes, le stress hydrique, etc. Le niveau de réponse à ces inducteurs dépend du gène MT.
La métallothionéine transporte également des ions zinc d'une partie de la cellule à une autre. Lorsque le zinc entre dans une cellule, il peut être capté par la thionéine et transporté dans une autre partie de la cellule où il est libéré vers un autre organite ou protéine. De cette manière, les interactions thionéine-métallothionéine deviennent un élément clé du système de signalisation du zinc dans les cellules. Ce système est particulièrement important dans le cerveau, où la signalisation par le zinc est supposée être importante entre les cellules nerveuses et à l'intérieur de celles-ci. La même signalisation semble également être importante pour la régulation de la protéine suppressive de tumeur p53.
Les MT jouant un rôle important dans la régulation des facteurs de transcription, les problèmes de fonction ou d'expression de la MT peuvent conduire à une transformation maligne des cellules et finalement au cancer (Cherian, Jayasurya & Bay, 2003).
1.5.5 Sélénoprotéines
Le sélénium est un oligo-élément essentiel. Il est placé sous le soufre dans le tableau périodique avec une électronégativité de Pauling approximativement similaire. Le groupe sélénol peut, de manière similaire au groupe thiol, servir de ligand mou pour la complexation avec des métaux mous. En raison de son pKa inférieur (5.4), le groupe sélénol de la sélénocystéine est, contrairement au groupe thiol de la cystéine (pKa 8.2), ionisé au pH physiologique (Byun & Kang, 2011). Les sélénols endogènes peuvent apparaître à la fois sous forme de composés de faible poids moléculaire et dans des protéines sélénospécifiques. Les composés de sélénol de bas poids moléculaire sont la sélénocystéine où le soufre a été remplacé par le sélénium, le sélénopersulfure de glutathion labile (GSSeH) et le méthylsélénol intervenant dans le métabolisme intermédiaire du sélénium. Le sélénoprotéome humain est composé de 25 sélénoprotéines qui, à l'exception de la sélénoprotéine P, contiennent une sélénocystéine (Hatfield, Tsuji, Carlson et Gladyshev, 2014). La plupart des sélénoprotéines sont des enzymes qui participent à l'élimination des peroxydes, à la régulation rédox et au métabolisme de la thyroxine. Le groupe sélénol se trouve généralement dans le site catalytique. Les métaux mous, en particulier Hg2 +, MeHg +, Cd2 +, peuvent se lier aux sélénoprotéines et inactiver l'activité enzymatique. La sélénoprotéine P complète contient 10 sélénocystéines, dont deux dans des ponts séléno-soufre. Il est synthétisé dans le foie et excrété dans le plasma et sert de véhicule pour le transport du sélénium du foie vers d'autres tissus. Sa concentration plasmatique est d'environ 0,8 µM (Burk & Hill, 2009). Des métaux tels que Hg2 +, Cd2 +, Ag + et Cu2 + se lient à la sélénoprotéine P.
1.6. CONCLUSIONS
Dans le présent chapitre, la chimie générale de la toxicité des métaux a été brièvement décrite. Les métaux essentiels et non essentiels peuvent avoir des effets toxiques si les doses d'exposition sont élevées et dépassent la dose critique. Des expositions à court terme ou de faible intensité par ingestion peuvent être observées dans l'environnement domestique, tandis que l'exposition par inhalation peut être d'origine professionnelle. Les effets aigus ou chroniques de la toxicité liée aux métaux peuvent se manifester dans différents organes, notamment les systèmes respiratoire, cardiovasculaire, rénal et nerveux central.
L'accumulation de métaux et l'empoisonnement peuvent également se produire en l'absence d'exposition environnementale, comme par exemple dans le cas d'une sidérose transfusionnelle, par exemple dans les thalassémies. Les agents chélateurs thérapeutiques entrent en compétition pour les métaux toxiques avec des ligands essentiels à la fonction physiologique. Les agents chélateurs possèdent une grande affinité pour le métal à éliminer, libérant les ions métalliques des structures endogènes vulnérables en formant un chélate non toxique. La chélation est indiquée dans le traitement des intoxications par les métaux et des maladies liées au stockage des métaux, ainsi que dans l'élimination des radionucléides métalliques. Les principes généraux de la chélation ont été exposés. Les molécules protectrices endogènes telles que les protéines complexes, les peptides et les chaperones, notamment la métallothionéine, les sélénoprotéines et la ferritine, ont été examinées dans le présent chapitre.
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Immunité. & Piste dentaire : trois cas sur quatre.
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