TOUT SE DÉTOX

Quand la santé revient enfin, il faut le dire et même le crier!

C) ANSES 2018 - EHS. Promenade

Messagede Sophocle » Mar 24 Sep 2019 18:44

    Je continue mes "Chélassos''.
    Si elles continuaient à être efficaces, je prévois plusieurs dizaines de chélassos.
    Le post précédent (bas de la page 18) continuera donc a être édité.
    Cependant, je suis installé dans une routine, les nouveautés vont se faire rares.
    Seules les nouvelles informations déterminantes méritent désormais de compléter ce précédent post.
    En attendant ces nombreuses séances, je vais écrire sur le rapport de l'Anses.



Je vais me promener dans le rapport de l'Anses sur l'EHS comme on se promène dans un dictionnaire.
C'est un document très intéressant qui recèle de nombreuses informations en tout genre.
En dépit que la conclusion de ce rapport n'apporte aucune solution à l'EHS, les recherches communiquées présentent un éventail tout azimuth.
On voit bien que l'Anses patauge dans le néant du tâtonnement.
Leurs hypothèses passent du trait de personnalité à l'effet cocktail en passant par les ml et les acouphènes.
Évidemment, ça passe à côté de l'intox chronique au ml indécelable au test sanguin...
Mais en dépit qu'ils soient à côté de la plaque concernant l'ehs, certains développements sont enrichissants.
C'est donc un document encyclopédique au voisinage avec l'ehs.

Dans ce rapport, aucun intervenant prétend détenir la solution.
Les intervenants de ce rapport affichent ostentatoirement qu'ils sont majoritairement dépourvus du moindre début de piste.
Je suis déjà convaincu que l'ehs est un symptôme d'une intoxication de nps de ml en nuage exposées à des champs oscillants.
Voir posts afférent sur le Collège de France - et suivant.
Par la suite j'appellerai cette hypothèse : l'hypothèse béta.
Je ne vais pas nier cela car ce serait lutter contre une logique mentale à laquelle je suis habitué depuis longtemps.
Scandant mon manque de neutralité, je vais donc examiner ce rapport sous ce regard-ci.
Mais je vais quand-même tenter d'examiner avec un œil neuf, je ferai au mieux.
Cependant, comme l'eau chauffe dans un micro-onde sans aucun ml, je vais examiner l'hypothèse que les champs magnétiques soient suffisants.
Par la suite, je vais appeler cette hypothèse : l'hypothèse alpha.
Cette hypothèse implique des conséquences qu'il faut frotter au regard de la cinétique des témoignages.
C'est une hypothèse qu'il aurait fallu creuser en premier et au regard de toute autre hypothèse.
Or, parmi ses nombreuses hypothèses, l'Anses ne l'évoque pas vraiment ; l'Anses ne fait que l'effleurer.
Ce manque de rigueur paraît comme une très forte anomalie méthodologique qui provoque légitiment le discrédit auprès des ehs.
Cela est maladroit, ça nourrit la théorie du complot.
Cependant, les ehs n'ont pas toujours été ehs : selon les témoignages majoritaires, ils sont tardivement tombés dans l'ehs au cours de leur vie.
De plus, certains d'entre-eux font l'objet d'une rémission.
Le symptôme d'ehs est certes très durable (plusieurs années, parfois plusieurs décennies) mais vraisemblablement transitoire.
L'explosion récente des ondes dans nos sociétés a peut-être réveillé le dragon qui dormait.
Les ml étaient gentiment présents dans l'organisme sans provoquer d'ehs tant qu'on vivait dans une société filaire.
Il ne faut pas négliger la progression de la mal-bouffe, du tabac, depuis ce dernières décennies...
Nous sommes donc très exposés aux métaux-lourds depuis peu, il y a donc une double progression qui trouble les cartes.
Tout ce qui contredit l'hypothèse alpha aurait dû être explicité par le rapport pour conserver la confiance des ehs.
La validation de hypothèse alpha doit nécessairement exclure la présence de toute trace de ml tout en tenant compte des limites des diagnostiques.
Les limites des diagnostiques devraient être une sujet de réflexion du prochain rapport.
Mon hypothèse béta suggère que l'ehs peut démarrer avec une toute petite intoxication, y compris indécelable au dmps.
Ce serait le nuage qui ferait apparaitre des propriétés exacerbées.
Cela serait suffisant pour déclencher des symptômes d'ehs en présence d'ondes oscillantes.

Je vais également rapporter des informations présentes dans ces documents qui n'ont pas nécessairement de lien direct avec l'ehs mais qui m'ont intéressé sur le plan naturopathique.
En dépit qu'ils ne sont pas nécessairement ehs, il me semble que les intoxiqués seraient concernés par quelques développement de ce rapport.

Au delà de la tentative de découvrir les causes de l'ehs, deux préoccupations transcendent le groupe de travail (GT)
  1. Rappeler que l'ehs ne soit pas un trouble psy.
  2. Déceler les faux-ehs.
Les hypothèses de l'Anses paraissent certes parfois farfelues, mais il me semble que ces préoccupations expliquent certaines de ces hypothèses.
De plus, pour prouver une unique hypothèse, il faut démontrer que toute autre hypothèse est fausse.
Il faut donc passer par ces étapes.
Ultérieurement, si l'hypothèse de l'intoxication chronique aux métaux-lourds était présentée par l'Anses, elle serait bien bordée par ce présent rapport.

Sommaire :



Glossaire - Cigles - Rappels
    Hypothèse Alpha : les ondes chauffent l'eau du corps.
    Hypothèse Béta : les nps de ml en nuage chauffent l'eau du corps en présence d'ondes oscillantes.
    GT : Groupe de Travail du rapport


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D) ANSES, Annexe 1 - Auditions des personnalités extérieures

Messagede Sophocle » Mer 25 Sep 2019 11:25


Ce document est une mine d'or.
Il faut creuser les filons mais il faut aussi déblayer beaucoup de matériaux.
Chaque intervenant est comme un géotrouve-tout dans son domaine.

Ce document présente une vingtaine d'auditions de personnalités de tout horizon, associations, praticiens, universitaires, politiques,...
Le contenu est parfois détaillé et souvent loin du sujet de l'ehs.
Mais, parfois, les auditions se recoupent à distance.
J'ai donc changé l'ordre des auditions pour faire apparaitre des recoupements dont certains sont très cocasses.
Selon le rapport, le contenu de ces auditions a été réinjecté dans le rapport d'expertise.
Il y a donc un retour d'expérience du GT sur le rapport d'expertise principal.

J'ai commencé à lire chaque audition, mais si je m'ennuyais, j'ai interrompu la lecture pour passer à l'audition suivante.
À minima, je commenterai chaque audition de façon succincte.
En italique : commentaires persos


  1. Dr Dupas - responsable de la consultation de pathologie professionnelle et environnementale du CHU - p12/198
    • SIOC et MCS (syndrome d’intolérance aux odeurs chimiques).
    • Sex ratio: femmes, 60% ; Hommes, 40%.
    • Piste ml
      Dr Dupas a écrit:En consultation, je vérifie d’abord que ce n’est pas une intoxication, j’élimine l’asthme, le sick
      building syndrome, le syndrome d’hyperventilation et l’attaque de panique. Le SIOC n’est ni une
      intoxication ni une allergie.
      La méthode d'analyse n'est pas précisée, prise de sang ?
      Voilà éventuellement l'exemple de l'erreur du test qui abouti à des certitudes médicales.
      Dr Dupas a écrit:Le traitement : Aucun traitement n’a fait la preuve de son efficacité.
      Étonnant ? [img]kator/smiley223.gif[/img] [img]kator/smiley223.gif[/img] [img]kator/smiley223.gif[/img]
      On ne peut donc pas s'étonner que l'audition suivante (Pr Cathébras) théorise sur les maladies sans explications médicales...
  2. Pr Cathébras. - p5/198
    • Somatisation, syndromes médicalement inexpliqués, anthropologie, lésions, troubles fonctionnels...
      waou, ça vole haut et sa présentation est dense, fouillée, généreuse, débordante de détails.
      Ce professeur fait une analyse théorique sur le système médical et sur d'autres considérations.
      En filigrane, il fait comprendre que tout le monde a tord, médecins, associations, ...
      Mais il n'y a pas de piste d'explication de l'ehs.
      C'est très théorique, je n'ai pas tout lu, ce n'est pas inintéressant mais y'a vraiment pas grand chose de concret.
      Pour ciseler, je dirai qu'il est un contemplationiste virtuose du naufrage de la modernité.

      [img]kator/smiley87.gif[/img] [img]kator/smiley87.gif[/img] [img]kator/smiley87.gif[/img]
  3. Dr Pascale Choucroun (PC), CHU, Maladies environnementales - P15/198
    • Ce docteur a suivi le parcours au long cours de quelques dizaines d'ehs.
      Elle observe et elle fait des recoupements à longue distance. [img]images/icones/icon13.gif[/img] [img]images/icones/icon13.gif[/img] [img]images/icones/icon13.gif[/img]
      C'est sans doute l'audition la plus concrète et la plus crantée dans la réalité des ehs.
    • Ml, ehs, mcs,
      PC : il y a quelque chose qui est très fréquemment retrouvé, c’est des
      problématiques dentaires. Au début, je ne l’ai pas renseigné dans les questionnaires, parce que je
      n’y ai pas pensé, mais comme ça, c’est apparu spontanément donc, assez rapidement, je l’ai
      renseigné. Et c’est très, très fréquent. Quand je dis « problèmes dentaires », cela veut dire ou
      énormément de plombages, ou des pivots avec des pointes métalliques ou des implants, donc,
      c’est aussi métallique, ou simplement des inflammations, enfin, un mauvais état sanitaire de la
      bouche. Et ça, ça revient…, je dirais, sur les cas d’hypersensibilité avérée, je dirais bien trois fois
      sur quatre, on trouve ça. Il y a un autre fait que je n’ai pas continué d’explorer, parce que je me
      suis aperçu qu’il y avait un dosage qui n’était pas remboursé par la sécu et que c’était un petit peu
      cher pour les patients, : c’est moins systématique, c’est une problématique infectieuse immunitaire,
      je dirais, plutôt. J’ai l’impression que c’est une piste à explorer, qu’il pourrait y avoir des
      phénomènes auto-immuns par certains types d’infection ou alors, des virus latents à tropisme
      neuro qui pourraient induire une certaine hyperexcitabilité au niveau du système nerveux,

      [img]images/icones/icon2.gif[/img]Immunité. & Piste dentaire : trois cas sur quatre.
      PC : L’état dentaire par exemple dont je vous parlais tout à l’heure, je retrouve aussi cette problématique chez
      les patients souvent de MCS, de pathologie d’hypersensibilité aux odeurs. Il y a aussi une
      problématique infectieuse que je retrouve aussi chez ces patients-là.
    • Étude Cochin.
      Après le grenelle de l'environnement, le gouvernement a lancé une étude : l'étude Cochin.
      C'est une étude qu'on retrouve souvent, mais elle fait l'unanimité contre-elle.

      Groupe de Travail (GT) : D’accord. Il y a eu donc le PHRC qui était coordonné par l’hôpital Cochin qui était un essai de
      prise en charge par les consultations de pathologie professionnelle. Est-ce que vous y avez
      participé ?
      Pascale Choucroun (PC): Je n’y ai pas participé. Le CPP dont je fais partie y participe. Lorsque la question s’est posée,
      mon chef de service, logiquement, m’a demandé si je voulais être la référente de cette étude dans
      le service, mais l'équipe Cochin n’avait encore donné aucun protocole, j’ai dit que je ne
      m’engageais pas sans protocole. Et il y a eu par la suite une réunion avec les personnes qui
      étaient en charge de la mise en place de cette étude et je leur ai posé une question à laquelle ils
      n’avaient pas pu me répondre tout de suite, mais ils m’ont envoyé la réponse deux, trois semaines
      après, de savoir s’il allait être possible de croiser les données d’exposition, mesurées avec leur
      appareil en continu, avec la symptomatologie des patients qui elle, est recueillie sur une espèce de
      journal. Et la réponse était non donc, à partir de là, j’ai refusé d’être la référente, parce que je ne
      voyais pas trop… Enfin, si, cette étude a un intérêt, mais moi, la question qui est posée ne
      m’intéresse pas énormément, parce qu’en fait, il est clair que la question qui est posée, c’est : est-ce
      qu’une prise en charge thérapeutique basée sur l’hypothèse que cette symptomatologie est
      uniquement psychosomatique, aboutit à une amélioration ? Ce qui mérite d’être posée, mais
      disons que cet objectif ne m’intéressait pas énormément.

        Édit 3 nov 19 : Supercherie de l'étude cochin
        Le protocole de l'étude cochin est donc de relever les symptômes et les champs par l'ehs puis d'écarter le relevé des champs lors de l'analyse des données.
        Je comprends donc que les ehs refusent de participer à cette étude si les champs n'étaient pas relevés.
        Les champs n'intéressent absolument pas LBC.
        La demande de relevé des champs est un leurre pour accéder aux symptômes. c'est pas beau. :no:
        Pour une étude qui a été commandée par le grenelle des ondes, ça ne manque pas de toupet. [img]images/icones/icon12.gif[/img] [img]images/icones/icon12.gif[/img] [img]images/icones/icon12.gif[/img]
        Le ministère de la santé, qui a commandé cette étude, devrait procéder à des sanctions envers LBC et Choudat.
      Les médecins de l'étude Cochin ont été auditionnés par l'Anses
      Y'aura un petit paragraphe croustillant à venir dans la prochaine audition.
    • Déclenchement.
      PC : On en vient au facteur déclencheur dont on parlait tout à l’heure, souvent, les patients n’ont
      pas forcément repéré un évènement déclencheur, un évènement inaugural, et il dit : « c’est à partir
      de cette date, j’ai commencé à devenir hypersensible », et c’est moi, dans mon interrogatoire qui
      vais rechercher ce qui s’est passé au moment de cette date pour que ça survienne alors que ça
      existait pas avant.
    • Les patients inscrits dans les associations sont difficiles à traiter.
    • Échauffement ?
      PC : Non, le DAS, pour moi, a un intérêt en termes de pathologies qui pourraient être liées à un
      phénomène d’échauffement, mais là, je ne crois pas du tout que l’hypersensibilité soit un
      phénomène d’échauffement. De toute façon, au niveau du champ auquel ils réagissent, il n’y a pas
      d’échauffement, ce n’est pas ça. Effectivement, le champ électrique me paraissait nettement plus
      pertinent pour l’EHS.

      Autre piste que je suggère : œdème, inflammation, - voir le post du Collège-de-France sur l'intoxication aux métaux-lourds (page 17 de ce topic).
    • De nombreux autre sujets sont abordés, c'est une audition à lire pour les personnes concernées.

  4. Pr Dominique Choudat (DC) & Dr Lynda Bensefa-Colas (LBC).
      Voici les deux participants de l'étude Cochin.
      Ces deux médecins sont invités pour présenter l'étude dont le biais psychologisant a été unanimement critiquée.
      Mais le protocole de l'étude n'a pas été publié et les auteurs refusent de communiquer le contenu.
      L'étude Cochin a été demandée par le Grenelles des Ondes.
      Les ehs sont invités à s'exprimer sur les ondes et leurs symptômes, mais les analyses ne tiendront pas compte des ondes.

    • Voilà un très long discours de 16 pages dans lequel on n'y trouve absolument aucune information concrète.
      Tout le contenu de cette audition est soporifique. :sleep: :sleep: :sleep:
      Comble du comble, on n'y apprend rien sur la psy.
      Par contre, cette étude semble irriter les ehs :

      Le deuxième point, et tu l’as évoqué, nous avons été très étonnés par le nombre et la virulence des attaques. Cela a été jusqu’à une menace de mort.

      Après les révélations du docteur Choucroun sur la supercherie de l'étude Cochin, je m'étonne que LBC s'étonne.
      Voici un autre exemple de déclaration :

      p36/198, DC & LBC a écrit:"DC : je pense qu’il est indispensable de rechercher des associations ou des pathologies qui pourraient expliquer des symptômes.
      LBC : Et les traiter.

      Waou, tant de bonne volonté fait vraiment chaud au cœur.
      Mais, comme dit Blaise Pascal : "qui veut faire l'ange fait la bête..."
      Cependant, contrairement à ce qui est annoncé, les associations ne pas recherchées.
      On connait cela par le docteur Choucroun qui a été contacté par ces deux médecins pour donner une façade sérieuse à leur étude.
      Le docteur Choucroun a reçu le protocole et elle a refusé d'y participer. - voir son audition.
    • Cerise sur la gâteau, voici la conclusion de l'audition :
      GT (Groupe de Travail) : Mais vous ne trouvez pas que c’est déjà une prise de position, ça ? Que vous n’êtes plus scientifique là ?
      DC : Mais Si ! Je vais revenir sur ce point. Mais il y a certains sujets qui, peut-être, à force
      d’entendre ce message d’absence de lien causal, commencent à réfléchir. Je ne dis pas qu’on va
      convaincre tout le monde, mais il y a peut-être certains sujets qui vont changer d’opinion. Vous me
      dites que je ne suis pas scientifique en disant cela. Prouvez-moi le contraire !
      GT : Quand vous voulez !

      C'est un euphémisme pour faire passer ces deux médecins pour des charlatans.
      Pour faire avancer le schmilblick, la publication de cet affront n'était pas nécessaire.
      L'Anses semble être en pleine opération de communication pour regagner la confiance des associations d'ehs échaudés par l'étude Cochin.
      Je trouve cette démarche un peu louche. [img]images/icones/icon12.gif[/img] - Qui se justifie s'accuse.
      Mais en l'attende de l'élucidation de l'ehs par l'Anses, cette démarche semble justifiée pour conserver la confiance des ehs.
    • Par ailleurs, j'ai été reçu par LBC à l'APHP. - voir post afférent.
      LBC cite le rapport de l'Anses dans son compte-rendu de la consultation.
      C'est grâce au compte-rendu de la consultation que je me suis intéressé à ce rapport de l'Anses.
      Il faut vraiment qu'elle soit tarte pour qu'elle cite un rapport dans lequel elle se fait souffler dans les bronches.
      C'est-à-dire qu'elle fournit la hache avec laquelle elle se fait décapiter.
      Un pied nickelé n'aurait pas mieux su faire.
      Lors de ma consultation, LBC m'a expliqué que le effets bénéfiques du désempoisonnement était une illusion psychologique.
      Elle était outrée par les effets de rétablissement de la tension par les bains froids.
      LBC est donc vraiment branché psy à 100% - les ondes, ça ne l'intéresse pas.
      Le réel ne l'intéresse pas, donc elle le nie. Pour un psy, c'est comble.
      [img]smile/suri.gif[/img] [img]smile/suri.gif[/img] [img]smile/suri.gif[/img]

    • Le contenu de l'audition révèle quel questionnaire a été utilisé pour l'étude Cochin : il s'agit du MINI 500.
      C'est un questionnaire avec des points :
      Ça me rappelle les magasines d'été du genre Marie-Claire :
      - Si vous avez une majorité de réponses A, vous êtes plutôt choux-croute, si réponses B, vous êtes plutôt crème-caramel...

      Dans les instruction générales du test, il y a écrit:Le M.I.N.I. (DSM-IV) est un entretien diagnostique structuré,
      d’une durée de passation brève, explorant de façon standardisée, les principaux Troubles psychiatriques de l’Axe I du DSM-IV.

      Au hasard des questions, il est demandé si le patient a peur de la mort.
      Je rappelle que, dans l'histoire de toute la littérature au sens large du terme, l'unique homme à regarder la mort en face est Hamlet.
      Autre exemple : "Avez-vous déjà fait une tentative de suicide ?"
      Un tel sujet impose d’attendre que le patient se livre devant un psy de façon à lui montrer qu’il est une finalité et non un moyen.
      Une telle question posée par écrit dans un questionnaire reproduit le schéma qui a poussé le patient à passer à l’acte.
      En dépit de mon scepticisme sur la psy, je suis écœuré à l’idée qu’une personne soit soumise à une telle déshumanisation.
      L’industrialisation de la psy rend chaque psy pathologiquement grégaire.
      A terme, la psy s’étouffera sur elle-même par le traitement par lot qu’elle met en place par ses propres soins.
  5. Dr Christine Mirabel-Saron (CMS), psychiatre
    • Extrait.
      GT : En conclusion, ces trois études ne démontrent pas que les personnes électrohypersensibles
      soient particulièrement anxieuses.
      CMS : Elles ne sont ni particulièrement anxieuses, ni particulièrement déprimées. Elles le sont un
      peu, mais pas plus que cela, tout du moins d’après la moyenne et l’écart-type. Il me semble que
      l’ensemble des scores n’est disponible que pour une seule des trois études, et il y apparaît
      qu’aucun patient n’est en état de dépression caractérisée. Cela rejoint d’ailleurs l’idée exprimée
      dans d’autres articles.

      Ce discours contredit certes l'étude Cochin mais il fait pas vraiment avancer le schmilblick sur le sujet de l'ehs.
      Cette audition montre la volonté de l'Anses de ne pas donner de crédit à la piste psy suite à l'audition nécessaire des participants à l'étude Cochin.
  6. Dc Bernard Rosa (BR) et Dc Philippe Tournessac (PT)
      Ostéopathie, massage, dermatites, talonnement...
      C'est un discours très long et très intéressant, mais il y a peu d'éléments concrets sur l'ehs.
      Ça fait parti des médecines où le praticien débloque quelque chose chez le patient.
      Ex : par de la palpation, il peut débloquer le symptôme natif caché sous des symptômes lointains de façon à faire un diagnostique.
      Il peut même débloquer la guérison chez le patient.
      C'est évidemment très subjectif et difficile à reproduire.
      La personnalité du praticien est sous doute la clef de la réussite des effets sur le patient.
  7. Dr Ben-Brick
      Diagnostique de l'intoxication au mercure par le test DMPS.
  8. Dr Catherine Hennaux (CH) et Dr Vincent Loche (VL)- ORL et acouphènes.
      C'est le texte à lire pour tout savoir sur les acouphènes, il a tout sur tout sous toutes les coutures.
      Mais la résolution en claquant des doigts ne semble pas exister.
      Des articles ont fait sortir une concomitance d'ehs et d'acouphènes.
      Mais y'a pas grand chose de concret sur l'ehs.
  9. Dr Yannick Barthe (YC)
      YB a fait une étude à partir d'un corpus de lettre rédigées par des ehs.
      Le passage sur le point de départ et sur le point d'arrivée est très éclairant.
      C'est une audition très branchée sur l'ehs et les ondes. C'est très concret.

      - L’EHS comme point d’arrivée, découverte de la cause a posteriori
      L’EHS est dans ce cas le point d’arrivé d’un long parcours de santé.
      Dans ce cas les symptômes sont anciens, variés et restés inexpliqués en dépit d’un long parcours
      du combattant. Le parcours médical est en forme de désespoir : maux de tête, fatigue chronique,
      douleurs musculaires, fibromyalgie, crises d’angoisse et dépression.
      Le rapprochement avec les CEM se fait suite à la lecture de la presse ou de recherches sur
      internet, ou encore la découverte de symptômes similaires chez des personnes se disant EHS.
      Comme le dit l’une des personnes, cela fait « un bien fou de voir que cela arrive à d’autres
      personnes ».
      Parfois, ce sont des affaires liées à l’implantation d’antennes qui vont initier les rencontres avec
      des associations. Plus rarement, c’est le médecin qui parle d’hypersensibilité aux CEM.
      La dernière étape du parcours est l’attestation médicale avec les examens médicaux et
      l’attestation réalisés par le Pr Belpomme.
      Ces personnes sont presque soulagées de découvrir une cause à leurs problèmes.
      - L’EHS comme point de départ
      Ces personnes avancent qu’elles n’ont jamais eu de problème de santé avant un choc initial.
      La confirmation de la causalité vient après des expérimentations personnelles et avec le constat
      de l’aggravation des symptômes dès lors qu’il n’y a pas eu d’aménagement du domicile ou de
      vigilance par rapport aux sources. Puis contact avec des associations ou avec des médecins
      indépendants, qui va donner lieu à un diagnostic.
      Ces personnes sont plutôt inquiètes des symptômes futurs, de ce qui va leur arriver dans l’avenir.
      Souvent, des liens sont faits avec d’autres formes d’hypersensibilité, notamment avec les métaux
      lourds. On constate que le rapprochement avec les métaux lourds ne vient jamais avant le
      diagnostic du Pr Belpomme, et que c’est souvent lui qui suggère qu’il faudrait par exemple songer
      à remplacer les amalgames dentaires
  10. Maël Dieudonné - sociologie
    • Etude de terrain très fouillée, compacte et directe.
      GT : À combien estimez-vous le nombre d’EHS en France ?
      MD : Je le situerais à environ un millier.
      ... Pour entrer dans une démarche de guérison, les EHS doivent s’emparer
      d’autres diagnostics, comme l’intoxication aux métaux lourds ou la maladie de Lyme.

      il me semble qu'il s'agit du nombre de personnes en errance.
    • La guérison de l'ehs par la guérison de la maladie de Lyme contredit partiellement mon hypothèse béta...
      Si je comprends bien, quand Lyme est guréri, l'ehs est guéri.
      Cependant, comme pour les ml, l'ehs demeure certes durable, mais transitoire, donc non-définitif...
      Les symptômes sont proches des ml, il y aurait donc un tronc commun, toxines activées par les ondes ? inflammation ? œdème ?
      Il y a là une piste pour me convaincre qu'il y a peut-être une autre source que les ml.
      Il faudrait que je me penche sur le sujet de Lyme.
      Cependant, les diagnostiques non-fiables sur les métaux-lourds ne permettent pas d'établir si Lyme seul peut générer l'ehs.
      Tant que la porte des ml n’est pas assurément fermée, je ne suis pas motivé pour approfondir cette piste.
      Avec tant de témoignages touchant le sujet des ml, l’absence d’approfondissement devient suspicieux.
      À chaque évocation de la piste des ml par un auditionné, l’Anses passe au sujet suivant. C’est très louche. [img]images/icones/icon12.gif[/img]

  11. Dr Anke Huss (EH). Pays-Bas, texte en anglais. Épidémiologiste
      RAS

  12. Michèle Rivasi, Femme politique, Écologiste.
      Loi abeille, zone blanche, ... Elle connait son sujet.
  13. Associations
      Retours des problématiques des Ml et de Lyme


Prises de contact avec les APHP - Nov 2019.
  • Après appels téléphoniques auprès des Aphp, les services des Dc Choucroun (Brest) et de Ben-Brick (Poitiers) ont définitivement fermé sans reprise.
    Dc Choucroun est parti en retraite et le docteur Ben-Brick a disparu des radars. Le secrétariat de l'Aphp de Brest a précisé qu'il y aurait peut-être une éventuelle reprise à terme, mais en insistant sur le "éventuellement". Son discours était flou, mais elle donné le nom d'un médecin : Dc Pounier (orth. à vérifier). Le secrétariat a précisé qu'il faudrait faire des examen chez son généraliste, envoyer le dossier et attendre que le service ouvre (éventuellement).
  • Sur internet, l'Aphp de Nantes a un service pour électrosensible. Dc Tripodi. J'ai retrouvé son nom sur le forum des électro-sensibles. Le secrétariat a indiqué qu'il n'existait pas de traitement et que les prochains rdv dispo étaient en avril 2020 (6 mois d'attente).
  • J'ai aussi appelé le secrétariat du professeur Belpomme, j'ai laissé un message pour qu'il me donne des adresses, mais je n'ai pas été rappelé.
Dernière édition par Sophocle le Jeu 14 Nov 2019 15:37, édité 3 fois.
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E) ANSES, Annexe 2 - Consultation publique.

Messagede Sophocle » Jeu 26 Sep 2019 10:34


Les remarques des personnes consultées sont très pointues.
J'ai donc parcouru ce document sans vraiment tomber sur des informations qui intéressent ma démarche..
Les auditions des associations de l'annexe 1 demeurent la source structurée du discours des ehs.
Les métaux-lourds n'apparaissent que 5 fois dans ce documents mais le test foireux de la prise de sang n'est pas évoqué.
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F) ANSES, Rapport d'expertise collective.

Messagede Sophocle » Jeu 26 Sep 2019 14:57



Voici les 18 hypothèses et les conclusions dressées dans le rapport d'expertise.

Dans le rapport, l'Anses a écrit:Hypothèses pour expliquer tout ou partie de la survenue (et/ou de l’évolution) de l’EHS :
  1. comme trait de personnalité ?
    • Conclusion : Cette hypothèse n’a fait l’objet d’aucune étude à ce jour.
  2. existe-t-il un système magnéto-sensible chez l’être humain ?
      - L’hypothèse selon laquelle la survenue de l’EHS serait due à l’existence de systèmes de magnétoperception chez l’être humain a été abordée lors des auditions d’Électrosensibles de France/Priartem, de Robin des Toits, des Drs Tournesac et Rosa, du Dr Choucroun et dans le courrier de Générations Futures.
    • Conclusion : En outre, champ magnétique statique et champ électromagnétique sont des phénomènes physiques différents et rien ne permet de dire qu’une éventuelle sensibilité au champ magnétique statique prédisposerait à une sensibilité à des champs variables dans le temps, notamment à des radiofréquences. Ainsi, l’équipe qui avait montré une influence du champ magnétique terrestre sur la vision de l’être humain n’a pas mis en évidence, avec la même méthodologie, un impact des radiofréquences (avec un signal de type GSM 900 MHz et une modulation à 217 Hz) (Irlenbusch et al. 2007).
  3. l’existence d’une sensibilité particulière aux champs électromagnétiques basses fréquences ? ou d’un seuil faible de perception cutanée du courant électrique ?
      - L’hypothèse selon laquelle la survenue de l’EHS serait due à un seuil de perception cutanée faible a été abordée lors de l’audition des Drs Tournesac et Rosa.
    • Conclusion : Aucune étude n’a mis en évidence une capacité des personnes se déclarant EHS à percevoir des champs électromagnétiques radiofréquences.
  4. une différence biologique ou des modifications physico-chimiques ?
      - L’hypothèse selon laquelle la survenue de l’EHS serait liée à des corrélats biologiques a été soulevée lors de l’audition des Drs Tournesac, Rosa, et Choucroun. Ces médecins, dans leurs pratiques, font faire un certain nombre de dosages (vitamines, acides gras, oligo-éléments, etc.), mais les résultats de ces analyses n’ont pas fait l’objet de publication à ce jour.
    • L’article de Belpomme et al. (2015) (analysé au § 6.1.3 et en Annexe 4) teste l’hypothèse de marqueurs biologiques de l’EHS. Les auteurs ont dosé jusqu’à 11 biomarqueurs (la protéine C réactive (hs-CRP), la vitamine D2-D3, l’histamine, les IgE, la protéine de liaison du calcium S100B, la nitrotyrosine (NTT), les protéines chaperones (HSP70 et HSP27), les anti-corps anti-O-myéline, le 6-hydroxy-melatonin sulfate (6-OHMS), la créatinine) chez 727 personnes se déclarant EHS et / ou SIOC. Les auteurs ont cependant reconnu qu’aucun de ces biomarqueurs n’était spécifique de l’EHS (cf. p. 259 de l’article). Jusqu’à présent, aucun test biologique n’est apparu comme pouvant entrer dans la constitution d’un ensemble de critères de diagnostic de l’EHS (ce point est discuté au § 3.4.1
  5. un stress oxydant chronique ?
      - L’hypothèse selon laquelle la survenue de l’EHS serait liée à un stress oxydant a été soulevée lors de l’audition d’Électrosensibles de France / Priartem
    • En conclusion, les études sont rares et insuffisamment bien conduites par rapport à la problématique de l’EHS pour conclure à l’existence d’une éventuelle particularité des personnes se déclarant EHS vis-à-vis du stress oxydant (Belyaev et al. 2005, Markovà et al. 2005, Belyaev et al. 2009, De Luca et al. 2014, Belpomme, Campagnac, and Irigaray 2015). Dans ce domaine, tout reste à faire.
  6. une intoxication chimique (métaux lourds, etc.) ?
      - L’hypothèse selon laquelle la survenue de l’EHS serait liée à une intoxication aux métaux lourds (éventuellement liée à la problématique des amalgames dentaires) ou à une capacité de détoxification réduite a été évoquée lors des auditions des associations Électrosensibles de France / Priartem et Zone blanche, ainsi que dans le courrier de Générations futures.
    • Il existe peu d’études scientifiques sur le lien qui pourrait exister entre l’état d’une personne se déclarant EHS et la présence d’éléments-traces métalliques (ETM)169 dans l’organisme. Une seule étude observationnelle s’est intéressée aux différences de concentrations en métaux lourds (cadmium, mercure et plomb) dans le sang entre une population se déclarant EHS et la population générale (Ghezel-Ahmadi et al. 2010a) (cf. analyse détaillée au § 6.1.3). Les résultats n’ont pas montré de différence significative pour le plomb et le mercure entre les deux populations. La concentration en cadmium était plus faible chez les personnes se déclarant EHS, hommes (p < 0,05) ou femmes (p < 0,001), comparée à celle du groupe témoin. Les valeurs des concentrations sanguines de cadmium, plomb et mercure mesurées dans cette étude sont toujours largement inférieures aux valeurs limites définies par l’Agence fédérale allemande de l’environnement auxquelles les auteurs les compare et au-delà desquelles il existe un risque pour la santé.
    • Conclusion : Il n’existe actuellement aucune étude scientifique sur les concentrations tissulaires des métaux lourds et leur élimination urinaire chez les personnes se déclarant EHS. Les résultats de la seule étude analysée sur les concentrations sanguines en métaux lourds (Ghezel-Ahmadi et al., 2010a) ne sont pas suffisants pour conclure à une association (ou pas) entre une intoxication aux métaux lourds et la survenue de l’EHS. La réponse critique de Costa et al. (2010), ainsi que d’autres travaux comme ceux de Gardner et al. (2009), Miller et al. (1997) et (Johansson 2009) ouvrent de nouvelles pistes de recherche en proposant une orientation des études sur l’immunotoxicité des métaux lourds. L’étude de Hardell et al. (2008) soulève une autre hypothèse sur la relation qui pourrait exister entre l’exposition aux polluants organiques et la survenue de l’EHS, qui mériterait d’être investiguée.
  7. un génotype ou phénotype prédisposant ?
      - L’hypothèse d’une sensibilité individuelle génétique ou épigénétique a notamment été soulevée par le Collectif EHS et Priartem lors de leur audition du 6 novembre 2014.
    • Conclusion : En ce qui concerne les personnes se déclarant EHS et l’épigénétique, aucune étude scientifique n’a été publiée à ce jour. D’une manière plus générale, les effets des radiofréquences sur la santé n’ont pas été étudiés dans le domaine de l’épigénétique. En l’absence de données pouvant étayer ou infirmer l’hypothèse épigénétique, aucune conclusion ne peut être formulée sur ce thème à l’heure actuelle.
  8. des phénomènes auto-immuns et un état pro-inflammatoire chronique ?
      - L’hypothèse selon laquelle la survenue de l’EHS serait liée à un problème immunitaire a été évoquée lors des auditions du Criirem, des Électrosensibles de France et de Priartem, du Dr Choucroun et dans le courrier de Générations Futures. Les marqueurs suivants ont été cités par le Criirem : Lymphocytes (natural killers), IgG. Diverses infections latentes ont été évoquées : la maladie de Lyme, bartonellose et babésiose.
    • Conclusion : L’hypothèse d’une origine de l’EHS liée à une perturbation du système immunitaire a été évoquée, cependant, en l’absence d’étude réalisée chez des personnes se déclarant EHS, aucun élément ne permet d’étayer cette hypothèse. Dans l’état actuel des connaissances, les études réalisées sur modèles in vitro et in vivo ou chez des personnes non-EHS ne suggèrent pas de mécanisme d’action des radiofréquences sur le système immunitaire.
  9. un dysfonctionnement du système nerveux autonome ?
      - L’hypothèse selon laquelle la survenue de l’EHS serait liée à un dysfonctionnement du système nerveux autonome est souvent évoquée dans la littérature scientifique.
    • Conclusion : Ainsi, en l’état actuel des connaissances, l’hypothèse selon laquelle les personnes se déclarant EHS souffriraient d’un dysfonctionnement basal du SNA ne peut être ni validée ni exclue. Par ailleurs, les données disponibles ne permettent pas de mettre en évidence un impact des champs électromagnétiques sur le SNA des personnes se déclarant EHS (ni celui des témoins). L’hypothèse d’un dysfonctionnement du SNA dû à l’exposition aux champs électromagnétiques n’est pas non plus vérifiée avec les techniques mises en œuvre jusqu’à présent.
  10. une altération de l’intégrité de la barrière hématoencéphalique (BHE) ?
      - L’hypothèse selon laquelle la survenue de l’EHS serait due à un problème de perméabilité de la BHE a été abordée lors des auditions du Criirem, des Électrosensibles de France et de Priartem, ainsi que d’une Terre pour les EHS.
    • Conclusions : Ainsi, dans les conditions d’expositions athermiques, l’hypothèse de modifications de la perméabilisation de la BHE par les champs électromagnétiques, qui seraient à l’origine de l’extravasation de molécules du sang vers le liquide cérébrospinal, ne peut être ni acceptée, ni rejetée et surtout nécessite d’être confortée par des études complémentaires [...] Cependant, l’étude est trop imprécise et donne des résultats insuffisants pour apporter des
      arguments en faveur d’une altération de la BHE à l’origine de l’EHS chez tous les participants.
  11. des perturbations dans la production de neurotransmetteurs ?
      - L’hypothèse selon laquelle la survenue de l’EHS serait liée à un problème de production de catécholamines ou de sérotonine a été abordée lors de l’audition de l’association Une Terre pour les EHS.
    • Conclusion : Chez l’être humain, les effets des radiofréquences sur les catécholamines et la sérotonine pourraient constituer le substrat biologique de certains symptômes évoqués par les personnes se déclarant EHS. Cette hypothèse a été soulevée par Buchner et Eger (2011) et reprise dans la revue de Genuis et al. (2012).
      En ce qui concerne la production de monoamines (catécholamines, sérotonine), à notre connaissance, aucune étude scientifique concernant des personnes se déclarant EHS n’a été publiée à ce jour. En l’absence de données pouvant étayer ou infirmer cette hypothèse, aucune conclusion ne peut être tirée sur ce thème à l’heure actuelle. Les fonctions multiples des neuromodulateurs sont une difficulté majeure pour la compréhension et la mise en évidence d’une altération possible des systèmes de neuromodulation, en particulier celui passant par la sérotonine, dans la survenue ou l’entretien de l’EHS. Il n’existe pas de données suffisantes et convaincantes qui permettent de considérer qu’une altération de l’un et / ou l’autre de ces systèmes puisse être un élément discriminant vis-à-vis des nombreuses pathologies ayant des symptômes communs avec l’EHS.
  12. les personnes se déclarant EHS, ou certaines d’entre elles, auraient-elles un terrain migraineux ?
      - L’hypothèse selon laquelle la survenue de l’EHS serait liée à un terrain migraineux a été abordée lors d’échanges avec le Dr Chevallier, ainsi que par le Dr Choucroun.
    • Conclusion : Ces données sont trop disparates pour en tirer la moindre conclusion. Notamment, l’hypothèse de l’existence d’un terrain migraineux à l’origine de l’EHS n’a pas été vérifiée. À ce jour, il n’existe aucun argument en faveur de la prescription d’antimigraineux chez les personnes se déclarant EHS et le rapport bénéfice / risque de ces médicaments doit inciter à une grande prudence. En particulier, chez une personne, le diagnostic de migraine ne peut être porté que par un médecin utilisant les critères de classification de l’ICHD. Il en est de même pour toute recherche sur cette affection. Seules les études de Hocking (1998) et de Stovner et al. (2008) remplissent cette condition. Les autres études (Schröttner et al. 2008, Kwon et al. 2012b et Hagström et al. 2013) et l’expérience du Dr Chevallier contribuent à suggérer l’existence d’un lien entre migraine et EHS et justifient que des recherches centrées sur ce problème soient réalisées.
  13. un dysfonctionnement de l’activité électrique cérébrale ?
      - Cette hypothèse a été abordée lors de l’audition d’Électrosensibles de France / Priartem
    • Conclusion : Ainsi, en l’état actuel des connaissances, il n’est pas possible de mettre en évidence un quelconque dysfonctionnement de l’activité électrique cérébrale spécifique aux personnes se déclarant EHS. Par ailleurs, les données disponibles ne permettent pas d’affirmer que l’effet biologique observé chez les sujets non-EHS s’inscrit ou pas dans les limites des variations physiologiques et qu’il peut entraîner un effet sanitaire favorable ou défavorable à long terme
  14. un dysfonctionnement du métabolisme ou du débit sanguin cérébral ?
      - Cette hypothèse a été abordée lors de l’audition d’Électrosensibles de France / Priartem
    • En conclusion, les données actuelles (une seule étude) ne permettent pas de statuer quant à un quelconque dysfonctionnement du métabolisme ou du débit sanguin cérébral chez les personnes se déclarant EHS.
  15. une dysrégulation du cycle veille-sommeil (ou de l’horloge circadienne) ?
      - L’hypothèse selon laquelle la survenue de l’EHS serait liée à un effet des champs électromagnétiques sur le sommeil a été évoquée par l’association Électrosensibles de France / Priartem au cours de leur audition, ainsi que dans le cadre d’échanges avec le Dr Ben Brick.
    • Conclusion : Ainsi, l’hypothèse « mélatonine » selon laquelle l’exposition aux ondes électromagnétiques supprimerait l’excrétion de mélatonine ne semble pas être validée à ce jour. Toutefois, étant donné la symptomatologie rencontrée chez les personnes se déclarant EHS (troubles du sommeil de la concentration et de la mémoire fréquents d’après les études descriptives par questionnaires), l’hypothèse d’un dysfonctionnement de l’horloge circadienne reste crédible et mérite d’être étudiée.
  16. une origine psychosomatique ?
      - Cette hypothèse a principalement été discutée avec le Dr Mirabel-Sarron lors de son audition (qui avait été suggérée par le collectif Électrosensibles de France / Priartem) du 29 janvier 2015.
    • Conclusion : En tout état de cause, aussi bien l’analyse des articles ci-dessus que les déclarations des médecins prenant en charge des personnes se déclarant EHS suggèrent que les affections psychiatriques graves ne sont pas plus fréquentes chez ces personnes que dans la population générale.En conclusion, le niveau de preuve est suffisant pour dire que – dans l’EHS, comme dans beaucoup d’autres affections – il existe une composante psychique non négligeable. Celle-ci est caractérisée par une anxiété et / ou un état dépressif qui sont plus fréquents et plus intenses que dans les populations témoins, sans que l’on puisse dire actuellement si ces états sont la cause ou la conséquence de l’EHS.
  17. Un effet nocebo ?
    • En conclusion, le niveau de preuve est suffisant pour affirmer qu’un effet nocebo notable intervient, chez de nombreuses personnes se déclarant EHS, dans le maintien des symptômes ressentis. Comme les autres effets nocebo décrits dans la littérature (cf. § 7.7.1 ci-dessus), cet effet n’est probablement que la conséquence indésirable, mais inévitable, d’un fonctionnement cognitivo-affectif normal. Il n’implique ni l’absence d’effet biologique de l’exposition aux champs électromagnétiques (même si ceux-ci n’ont pas été démontrés jusqu’à présent), ni l’existence de troubles psychiques.
  18. l’EHS serait due à un stimulus environnemental complexe (produits chimiques, pesticides, sources multiples de champs électromagnétiques, bruit, etc.) potentialisé par les champs électromagnétiques, ou « effet cocktail ».
      - Cette hypothèse a été évoquée lors de l’audition des Électrosensibles de France et de Priartem.
    • Conclusion : À la connaissance du groupe de travail, aucune publication n’a été faite sur les effets d’une exposition conjointe à des champs électromagnétiques et à un autre facteur pouvant être la cause de symptômes comparables à ceux décrits par les personnes se déclarant EHS par rapport à des témoins.

Conclusion générale : Au final, les causes d’apparition des symptômes décrits par les personnes se déclarant EHS restent inconnues.


On peut voir que l'Anses s'est décarcassé pour donner à chaque hypothèse soulevée dans les auditions une réponse circonstanciée par des revues de littérature.
En vain, aucune piste ne se dégage de cette expertise au long cours.
Cependant, 2 choses :
  • Le rapport reconnait deux types d'intoxications, l'une sanguine et l'autre tissulaire.
    Selon l'Anses, aucune étude n'a traité l'intoxication tissulaire, la conclusion est donc suspendue en attente d'études nouvelles.
  • Les théories des électro-septiques sont écartées.
Il est très intéressant de noter que les ehs ont une intoxication sanguine équivalente à la population générale.
Cela suggère que tous les diagnostiques chroniques dans tous les domaines médicaux sont susceptibles d'être frappés de re-qualification, arthrose, psy, Alzheimer, ...
Mais le sujet pourra-t-il surgir à la prochaine édition ?
La dimension sociale du problème semble si grande qu'une telle révélation causera plus de désordres que d'ordre.
En ouvrant la voie d'une intoxication alternative au diagnostique officiel, il me semble que l'Anses ne sait pas trop dans quel guêpier elle s'est fourrée.
De plus, si les causes natives des maladies chroniques étaient résorbées, un pan significatif de l'activité médicale s'effacerait : fin des abonnements médicaux à vie...


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G) Conclusion sur mes hypothèses alpha et béta.

Messagede Sophocle » Jeu 26 Sep 2019 15:41

Comme des ehs ont un test de dmps négatif, mon objectif était d'avancer sur mes hypothèses alpha et béta.
En dépit de la relecture de ce rapport au regard de ces 2 hypothèses, aucun élément ne m'a permis de départager dans un sens ou dans un autre.
Il en ressort qu'un diagnostique fiable à 100% sur les ml permettra de trancher.
Mais avec les bains froids, il est apparu que le chélateur peut pénétrer bien plus en profondeur que sans bain froid.
Le test au dmps seul (sans bf) est certes bien plus fiable que le test sanguin, mais avec bain froid il est encore plus efficace.
Cela suggère qu'il demeure des tissus dans lesquels l'iv de dmps seul (sans bf) ne pénètre pas et dans lesquels des ml peuvent demeurer.
La faible présence de ml non-décelable au dmps est peut-être suffisante pour déclencher un symptôme d'ehs.
Et, encore faut-il que les bains-froids permettent de brasser 100% des tissus...

Pendant ce temps, le système médical prospère sur les faux-négatifs du test officiel.
Rimbaud a écrit:mon triste cœur bave à la poupe. :ouin:
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Thérapie de chélation - le traitement intoxication des ml

Messagede Sophocle » Mer 2 Oct 2019 15:32

Dans une série de posts, je copie-colle ici une documentation très technique sur la chélation chimique.
Ce document à le mérite d'être assez récent (2016) et assez exhaustif.
Le contenu des posts suivants est issu d'une traduction en ligne.
Cette traduction est en l'état, cad sans retouche du texte.
La mise en page originale ne se prête pas à une récupération.
De rares coquilles peuvent donc parfois apparaitre.
Quant aux figures, représentations, tables, références, renvois, et annexes..., il conviendra de se reporter à l'original.


Préface
    L’idée de rédiger un livre interdisciplinaire sur les utilisations cliniques des agents chélateurs dans les maladies génétiques et diverses surexpositions aux métaux a été conçue vers 2011-2013 et développée au cours de la 10e Conférence de la Nordic Trace Element Society à Loen, en Norvège, en 2013. Le groupe d’auteurs a organisé la chélation des métaux au cours de cette conférence, ainsi que lors des conférences tenues à Belek (Turquie) en 2011 et à Dubrovnik (Croatie) en 2015, toutes deux organisées par ISTERH (Société internationale de recherche sur les éléments de trace chez l'homme).
    L'histoire des agents chélateurs a été initiée pendant la Seconde Guerre mondiale. Et au cours des décennies suivantes, d’importants progrès ont été réalisés dans les domaines de la chimie, de la biologie moléculaire et de la compréhension moléculaire du rôle des métaux dans la santé et les maladies. Pendant la Seconde Guerre mondiale, le BAL (2,3-dimercaptopropanol) a été mis au point comme antidote au dichlorovinylarsine (gaz de guerre), un gaz de guerre. La lysite n'ayant toutefois jamais été utilisée, la première utilisation clinique de la LBA consistait à traiter les intoxications dues à l'utilisation de médicaments biologiques contre la syphilis. Plus tard, le BAL a été recommandé comme antidote thérapeutique contre le mercure, le plomb et le cuivre inorganiques. Et pendant une période de cinq ans à compter de 1951, des injections intramusculaires de BAL ont même été utilisées dans le traitement de la maladie de Wilson.
    Le prochain chélateur à être utilisé en clinique était l'EDTA-calcium (acide éthylènediaminetétraacétique), initialement destiné à lutter contre l'intoxication par le plomb et à la reconstitution des radionucléides. ). La production et les utilisations militaires, industrielles et médicinales de radionucléides ont également stimulé les études sur l'évaluation des risques, la protection et la décoration des radionucléides, les chélateurs classiques étant ici le DTPA et le bleu de Prusse (PB).
    Un développement important dans le traitement chélateur a été l'introduction de déféroxamine (déféroxamine, MPO) pour le traitement de la surcharge en fer transfusionnel en thalassémies et faucille anémie cellulaire, la prévention des incapacités et des décès prématurés pour des centaines de milliers de personnes en Europe du Sud, en Afrique et en Asie. Le MPO a également sauvé la vie de nombreux enfants gravement intoxiqués en ingérant les suppléments de fer de leur mère. Ces dernières années, le développement de la défériprone et du déférasirox en tant qu'agents chélateurs actifs par voie orale a considérablement facilité le traitement des dépôts de fer pathologiques résultant de transfusions sanguines et de processus hémolytiques accompagnant la thalassémie et la drépanocytose, améliorant ainsi l'observance du traitement et la qualité de vie de ces patients.

    Comme le savent nos lecteurs, parmi les leçons élémentaires de biochimie, le fer en tant que Fe ( II) ou Fe (III) est un métal à la recherche ou au transporteur d’oxygène, ayant également une affinité pour l’azote, comme le montre le fonction et structure de l'hème dans l'hémoglobine. Et les chélateurs de fer thérapeutiques, également, lient et détoxifient les cations Fe des dépôts tissulaires en utilisant les mêmes groupes de ligands, l'oxygène et l'azote.
    En revanche, plusieurs métaux lourds toxiques, tels que l'arsenic, le mercure, le cuivre et le plomb, peuvent être appelés chercheurs de soufre, ayant une plus grande affinité pour le soufre endogène que pour les groupes oxygène. Ces cations métalliques peuvent être liés et inactivés par les deux groupes thiol vicinaux de l'agent thérapeutique BAL. Cependant, aujourd'hui, l'utilisation clinique du BAL est limitée en raison de sa propre toxicité. Ses dérivés moins toxiques, l'acide méso-2,3-dimercaptosuccinique (DMSA) et l'acide D , L -2,3-dimercapto-1-propanesulfonique (DMPS), sont maintenant entrés dans le domaine clinique et ont remplacé le dimercaprol dans la plupart des cas de métaux lourds empoisonnements. Ces derniers dithiols sont aujourd'hui disponibles pour une administration par voie orale, sous forme de comprimés, ainsi que pour une administration par voie parentérale.
    Le présent ouvrage fournit également des directives aux cliniciens responsables du diagnostic et du traitement des intoxications par les métaux et des maladies liées à la surcharge. En outre, certaines lignes directrices pour des recherches plus poussées sont précisées dans le dernier chapitre.



La thérapie de chélation dans le traitement de l'intoxication par les métaux
    1. Chimie générale de la toxicité des métaux et des fondements de la complexation des métaux
      1.1 Chimie générale des métaux
      1.2 Éléments essentiels et non essentiels
      1.3 Effets de l'exposition toxique d'un métal essentiel ou non essentiel
        1.3.1 Concepts de base des tests de toxicité chimique
        1.3.2 Profils d'exposition et mécanismes de toxicité des métaux
        1.3.3 Effets gastro-intestinaux de l'exposition au métal
        1.3.4 Effets respiratoires de l'exposition aux métaux
        1.3.5 Effets hépatiques et rénaux
        1.3.6 Effets sur le système nerveux
        1.3.7 Effets hématologiques
        1.3.8 Effets cardiovasculaires
        1.3.9 Allergies aux métaux
        1.3.10 Effets cancérogènes
      1.4 Base pour la formation de complexes métalliques avec endogènes et Ligands exogènes
      1.5 Composés endogènes de complexation et de détoxification
        1.5.1 Albumine
        1.5.2 Transferrin et Ferritin
        1.5.3 Glutathion
        1.5.4 Métallothionéine
        1.5.5 Sélénoprotéines
      1.6 Conclusions


    2. Agents chélateurs comme agents thérapeutiques Composés - Principes de base
      2.1 Principes chimiques et biologiques de la chélation in vivo
        2.1.1 Stabilité
        2.1.2 Sélectivité
        2.1.3 Aspects cinétiques de la chélation
        2.1.4 Absorption et biodisponibilité des agents chélateurs
      2.2 Agents chélateurs: chimie, cinétique et toxicologie
        2.2.1 BAL, DMPS, DMSA
        2.2.2 D-pénicillamine
        2.2.3 Triéthylènetétramine
        2.2.4 Déféroxamine, défériprone et déférasirox
        2.2.5 EDTA et DTPA
        2.2.6 Bleu de Prusse

    3. Diagnostic et évaluation des intoxications par les métaux
      3.1 Introduction
      3.2 Antécédents de symptômes et d'exposition
      3.3 Résultats cliniques
      3.4 Troubles génétiques entraînant une accumulation systémique de métaux
      3.5 Analyses toxicologiques
      3.6 Mesures biochimiques
      3.7 Physiologique, radiologique et ultrasonographique Enquêtes

    4. Traitement par chélation lors de surexpositions aiguës et chroniques aux métaux - études expérimentales et cliniques
      4.1 Introduction
      4.2 Aluminium
        4.2.1 Études animales représentatives sélectionnées
        4.2.2 Études cliniques représentatives sélectionnées
        4.2.3 Conclusions
      4.3 Antimoine
        4.3.1 Expériences sur les animaux
        4.3.2 Cas cliniques
        4.3.3 Conclusion
      4.4 Arsenic
        4.4.1 Expériences sur des animaux sélectionnés
        4.4.2 Études cliniques
        4.4.3 Discussion et conclusion
      4.5 Béryllium
        4.5.1 Études expérimentales de chélation
        4.5.2 Expérience clinique
        4.5.3 Conclusion
      4.6 Bismuth
        4.6.1 Études de chélation d'animaux
        4.6.2 Études cliniques de chélation
        4.6.3 Conclusion
      4.7 Cadmium
        4.7.1 Expériences de chélation animale
        4.7.2 Études cliniques de chélation
        4.7.3 Conclusion
      4.8 Chrome
        4.8.1 Études expérimentales sur des animaux
        4.8.2 Cas cliniques
        4.8.3 Conclusion
      4.9 Cobalt
        4.9.1 Chélation, expériences sur animaux
        4.9.2 Chélation, études cliniques
        4.9.3 Conclusions
      4.10 Cuivre
        4.10.1 Études de chélation d'animaux
        4.10.2 Études cliniques de chélation chez l'homme
        4.10.3 Conclusions
      4.11 Gallium
        4.11.1 expérimentales chélation études animales
        4.11.2 Chélation clinique
        4.11.3 Conclusions
      4.12 Or
        4.12.1 Études expérimentales sur des animaux
        4.12.2 Études clinique
        4.12.3 Conclusions
      4.13 Fer
        4.13.1 Études animales sélectionnées
        4.13.2 Cas de chélation clinique
        4.13.3 Examens cliniques
        4.13.4 Conclusions
      4.14 Plomb
        4.14.1 Études de chélation d'animaux
        4.14.2 Études cliniques
        4.14.3 Résumé et conclusions
      4.15 Manganèse
        4.15.1 Études expérimentales de chélation sur animaux
        4.15.2 Études cliniques de chélation
        4.15.3 Conclusion
      4.16 Mercure
        4.16.1 Études sur des animaux d'expérimentation
        4.16.2 Études cliniques
        4.16.3 Conclusions
      4.17 Nickel
        4.17.1 Études expérimentales de chélation
        4.17.2 Études cliniques
        4.17.3 Conclusions
      4.18 Platinum
        4.18.1 Études sur des animaux de laboratoire
        4.18.2 Études cliniques
        4.18.3 Conclusions
      4.19 Argent

      4.20 Thallium
        4.20.1 Études animales
        4.20.2 Cas cliniques
        4.20.3 Conclusions
      4.21 Étain
        4.21.1 Études expérimentales et cliniques sur des animaux
        4.21.2 Conclusions
      4.22 Zinc
        4.22.1 Études expérimentales et cliniques sur la chélation
        4.22.2 Conclusions
      4.23 Résumé, conclusions et perspectives


    5. Reconstitution des radionucléides
      5.1 Introduction
      5.2 Américium
      5,3 césium
      5.4 60Cobalt
      5.5 Plutonium
      5.6 Polonium
      5.7 radium
      5.8 Strontium
      5.9 Technetium
      5.10 Thorium
      5.11 Uranium
      5.12 Développement de nouveaux chélateurs et utilisation non indiquée sur l'étiquette Agents chélateurs
      5.13 Conclusions et perspectives



    6. Traitement par chélation dans les maladies liées au stockage des métaux
      6.1 Introduction
      6.2 Maladie de Wilson
        6.2.1 Pénicillamine dans la maladie de Wilson
        6.2.2 Traitement à la trientine - Le traitement de Choix aujourd'hui?
        6.2.3 Tétrathiomolybdate d’ammonium: un agent alternatif?
        6.2.4 Zinc - Agent de traitement d’entretien
        6.2.5 Acide dimercaptosuccinique (DMSA ) - Utile en La maladie de Wilson?
        6.2.6 Transplantation de foie
        6.2.7 Directives thérapeutiques communes Surveillance de la maladie de Wilson
      6.3 Autres maladies neurodégénératives
        6.3.1 Ataxie de Friedreich
        6.3.2 Acéruloplasminémie
        6.3.3 Neurodégénérescence associée à la pantothénate kinase
        6.3.4 Autres neurodégénérescences cérébrales Accumulation de fer
        6.3.5 Maladie de Parkinson
        6.3.6 Troubles de la démyélinisation et neuroinflammation
      6.4 Sidérose transfusionnelle et héréditaire - y compris Thalassémies
        6.4.1 Deferoxamine (Desferrioxamine) dans Sidérose transfusionnelle
        6.4.2 Traitement par la défériprone
        6.4.3 Deferasirox
        6.4.4 Transplantation de moelle osseuse dans la thalassémie
        6.4.5 Hémochromatose et élimination thérapeutique par le «Heme Chelate» endogène
      6.5 Remarques finales


    7. Directives pour le traitement clinique du métal - Les intoxications - Utilisation et mauvaise utilisation des agents chélateurs
      7.1 Introduction
      7.2 Réduction de la dose absorbée
        7.2.1 Élimination de l'exposition
        7.2.2 Élimination de l’élément toxique du Appareil digestif
        7.2.3 Utilisation du lavis gastrique, du charbon actif, ou résines non absorbées
      7.3 Thérapie générale de soutien
        7.3.1 Maintien de la respiration et de la circulation
        7.3.2 Maintien de l'équilibre en eau et en électrolytes
        7.3.3 Contrôle des fonctions cérébrales
      7.4 Élimination du poison absorbé
        7.4.1 Diurèse
        7.4.2 Excrétion biliaire
        7.4.3 Dialyse
        7.4.4 Transfusion d'échange
      7.5 Désintoxication par inactivation du poison absorbé

      7.6 Thérapie de chélation
        7.6.1 Dimercaprol (BAL ) - Un agent classique, mais maintenant obsolète?
        7.6.2 Sodium 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate (DMPS; Dimaval) - En utilisation clinique
        7.6.3 Acide méso-2,3-dimercaptosuccinique (DMSA; Succimer) - Usage clinique et abus
        7.6.4 Edétate de calcium et de sodium (CaNa2EDTA ) - Données cliniques Utilisation et mauvaise utilisation
        7.6.5 Acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA ) - et Chélation des radionucléides
        7.6.6 Pénicillamine (Cuprimine ) - ancienne mais non périmée
        7.6.7 Triethylenetetramine (Trientine, TETA ) - Clinique Utilité
        7.6.8 Déféroxamine (DFO ) - Le chélateur de fer classique
        7.6.9 Defériprone (Ferriprox ) - Agent oral pour le fer Désintoxication
        7.6.10 Deferasirox (Exjade ) - Un nouveau comprimé efficace pour la désintoxication du fer
        7.6.11 Diéthyldithiocarbamate (DDC)
        7.6.12 Combinaisons d'agents chélateurs
      7.7 Traitement expérimental de chélation dans l’athérosclérose et dans la démence d'Alzheimer
        7.7.1 Athérosclérose
        7.7.2 Maladie d'Alzheimer
      7.8 Modification des effets toxiques des métaux
        7.8.1 Modification de la réponse inflammatoire dans les tissus
        7.8.2 Modification des fonctions biochimiques


    8. Conclusions et lignes directrices pour la recherche future
      8.1 Conclusions sur le traitement clinique par chélation et Indications de besoins de recherche importants
      8.2 Lignes directrices pour les recherches futures





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1) Chimie générale de la toxicité des métaux et des fondemen

Messagede Sophocle » Mer 2 Oct 2019 15:46

1.1 CHIMIE GÉNÉRALE DES MÉTAUX
Environ 60% du corps humain adulte est constitué d'eau, et la plupart des interactions biochimiques ont lieu dans l'environnement aqueux, de manière extra-intracellulaire ou intracellulaire. Chez les petits enfants, la quantité d’eau est plus grande, environ 75% du poids corporel.
Une définition utile des métaux d'un point de vue biologique ou toxicologique est basée sur les propriétés de leurs ions dans des solutions aqueuses, par exemple dans le corps humain. Un métal est un élément biologiquement important. Le traitement par chélation dans le traitement des affections peut exister sous forme de cation solvaté (M), c'est-à-dire que l'élément a perdu un ou plusieurs électrons. Les éléments d'électronégativité inférieure à 2,0–2,5 sur l'échelle de Pauling peuvent perdre des électrons et exister en tant que cations dans des solutions aqueuses et peuvent ainsi être classés en tant que métaux (Aaseth, Skaug, Cao et Andersen, 2015). Les électronégativités des métaux de transition (vanadium, chrome, manganèse, fer et cuivre) sont d'environ 1,6 à 1,8, alors que le mercure, le plomb et l'arsenic ont des électronégativités plus élevées, à savoir environ 2,0. Les éléments du côté gauche du tableau périodique (Fig. 1.1) ont une électronégativité inférieure et sont classés en tant que métaux. Il convient toutefois de noter que la distinction entre métaux et non-métaux n’est pas nette.
Dans certains groupes du tableau périodique, tels que le groupe IVA (groupe numéroté 14), il se produit une transition progressive des propriétés des non-métaux aux métaux au fur et à mesure que nous descendons des éléments les plus légers aux éléments les plus lourds, dans l'ordre suivant: C, Si, Ge. , Sn et Pb. Les éléments limites tels que As, Ge, Sb, Se et Te sont parfois appelés métalloïdes.

1.2 ELEMENTS ESSENTIELS ET NON ESSENTIELS
À l'heure actuelle, 20 des éléments du tableau périodique sont définis comme essentiels pour l'homme, avec certitude. Premièrement, ce sont les quatre éléments organiques H, C, N et O. En outre, sept «macro-minéraux» sont essentiels, à savoir Na, K, Ca, Mg, Cl, P et S.
En outre, neuf oligo-éléments sont définis comme essentiels, à savoir Fe, Mn, Cu, Zn, Se, Co, Ni, Mo et I. Actuellement, d'autres éléments sont en cours de discussion pour être inclus dans la catégorie «essentiels», tels que F, B, Si et As.
Cependant, pour être considéré comme essentiel, un élément doit satisfaire à toutes les conditions suivantes:

1. Il doit être présent dans les tissus humains.
2. Sa carence alimentaire doit entraîner une réduction de la fonction biologique de optimale à sous-optimale.
3. La réduction de la fonction physiologique peut être normalisée par une supplémentation appropriée de l'élément (Mertz, 1974).

Oxygène et hydrogène: Un corps humain de 70 kg contient environ 46 et 7 kg d'oxygène et d'hydrogène respectivement. Ces éléments sont principalement liés à l'eau, ce qui représente 60 à 65% du poids corporel d'un individu adulte. Alors que l'eau intracellulaire constitue environ les deux tiers de cette quantité d'eau, le compartiment extracellulaire constitue le tiers restant. Dans les organismes aérobies, l'apport continu en oxygène moléculaire est une condition préalable à la combustion contrôlée pour générer de l'énergie chimique dans les mitochondries.
Carbone: Cet élément constitue le principal constituant organique des molécules endogènes d'organismes vivants, par exemple les glucides et les lipides, ainsi que les protéines. La teneur en carbone dans le corps humain adulte est d'environ 13 kg, car le carbone élémentaire ne peut pas être utilisé par le corps humain. Il doit donc être ingéré sous forme de carbone organique sous forme réduite dans les glucides, les lipides et / ou les protéines.
Azote: Cet élément est également essentiel sous forme organique. On le trouve particulièrement dans les acides aminés, dans les protéines et en tant que constituants des acides nucléiques. La quantité d'azote dans le corps humain adulte est presque 2 kg.
Calcium: Il s'agit du constituant inorganique le plus abondant du corps humain, représentant environ 1,2 kg du poids corporel. En tant qu'hydroxyapatite Ca5 ( PO4) 3 (OH) 2, le calcium est un composant majeur des os et des dents normaux. L'hydroxyapatite constitue le minéral osseux et la matrice des dents, et ce composé de calcium confère aux os et aux dents leur rigidité.
Le calcium est cofacteur pour de nombreuses enzymes et est également important pour les fonctions intracellulaires en tant que messager dans les réactions de signalisation en cascade, par exemple la fonction musculaire et nerveuse, et pour la coagulation du sang. Les taux plasmatiques de calcium total dans le sang sont maintenus à peu près constants, entre 2,2 et 2,6 mmol / L (9 à 10,5 mg / dL). Cependant, environ 50% de ce calcium plasmatique sanguin est lié à l'albumine, et l'analyse du calcium «ionisé» (1,1–1,4 mmol / L ou 4,5–5,6 mg / dL) peut être l'analyse recommandée, car la quantité de calcium total varie avec le niveau d'albumine.
Si le régime alimentaire fournit des quantités insuffisantes de cet élément, l'organisme mobilisera le calcium des os grâce à un processus provoqué par une augmentation des taux circulants de la parathormone (PTH).
Hypercalcémie: Il s’agit d’un trouble fréquent chez les médecins de premier recours. Le diagnostic est souvent posé accidentellement chez des patients asymptomatiques. Les manifestations cliniques affectent les systèmes neuromusculaire, gastro-intestinal, rénal, squelettique et cardiovasculaire. Les causes les plus courantes d'hypercalcémie sont l'hyperparathyroïdie primaire et les tumeurs malignes. Les surdosages de vitamine D sont d’autres causes importantes d’hypercalcémie. Un bilan diagnostique initial doit inclure le mesurage de la PTH intacte et l’arrêt de tout médicament susceptible d’être causal. La PTH est supprimée dans l'hypercalcémie associée à une tumeur maligne et élevée dans l'hyperparathyroïdie primaire. Il est essentiel d’exclure d’autres causes avant d’envisager une chirurgie parathyroïdienne. Les patients ne doivent être référés pour une parathyroïdectomie que s’ils répondent à certains critères. De nombreux patients atteints d'hyperparathyroïdie primitive ont une évolution bénigne et n'ont pas besoin de chirurgie. La crise hypercalcémique avec un taux de Ca total supérieur à 14 mg / dL (ou supérieur à 3,5 mmol / L) est une urgence menaçant le pronostic vital, souvent provoquée par une tumeur maligne. La réhydratation intraveineuse agressive est le pilier de la prise en charge de l'hypercalcémie sévère, et un bisphosphonate administré par voie intraveineuse (pamidronate ou zolédronate) peut généralement atténuer les manifestations cliniques des troubles hypercalcémiques. Alors que les bisphosphonates ont des propriétés chélatrices de Ca, l'utilisation antérieure d'un autre chélateur, l'EDTA disodique, dans l'hypercalcémie est aujourd'hui considérée comme obsolète. Dans l'hypercalcémie à médiation par la vitamine D et dans les hémopathies malignes, par exemple, le myélome, les glucocorticoïdes peuvent constituer le traitement de première intention après l'administration de fluides.
Hypocalcémie: Elle peut être due à une hypoparathyroïdie, à une insuffisance rénale aiguë ou chronique, à un faible apport en vitamine D, à des anomalies génétiques ou à des causes iatrogènes liées à certains médicaments antiostéoporose ou chélateurs. Dans l’hypocalcémie chronique, la minéralisation osseuse peut être compromise, alors que les cas aigus peuvent se présenter par convulsions, tétanie ou engourdissement.
Phosphore: cet élément essentiel existe dans le corps humain sous forme de groupes phosphate (PO43?), Non seulement dans les os et le sang, mais également dans des composés organiques tels que l'ATP, l'ADN et d'autres nucléotides (Fig. 1.2). Le phosphore a des fonctions régulatrices importantes dans les processus intracellulaires via la phosphorylation et les déphosphorylations catalysées par les kinases qui activent et désactivent un grand nombre d'enzymes clés dans le métabolisme interne. Chimiquement, l'arséniate et le phosphate présentent des similitudes et les composés de l'arsenic peuvent interférer avec la liaison organique des phosphates dans l'ADN. La quantité totale de phosphore dans un corps humain est d'environ 700 g. Au pH physiologique, le phosphate dans le sang existe principalement sous la forme d'un mélange de la paire d'anions tampons HPO42? et H2PO4 ?. Les concentrations moyennes de phosphate dans le plasma sanguin sont de 0,8 à 1,5 mmol / L. L'augmentation des taux de phosphate dans le sang peut résulter d'une insuffisance rénale. Les patients présentant une insuffisance rénale terminale en dialyse avec des valeurs de phosphate sanguin supérieures à 1,8 mmol / L doivent être traités avec un liant de phosphate. De nos jours, le carbonate de lanthane (Fosrenol, Shire Pharmaceutical) est un liant au phosphate couramment utilisé. Alors que la restriction alimentaire en phosphate et l'élimination du phosphate par dialyse sont souvent insuffisantes pour prévenir l'hyperphosphatémie, l'administration de carbonate de lanthane sous forme de comprimés à mâcher de 500, 750 ou 1000 mg, trois fois par jour, associée à une dialyse est généralement efficace pour éviter une hyperphosphatémie sévère hyperparathyroïdie.
Soufre: Cet élément essentiel pour le corps humain doit être ingéré sous une forme organique. L'acide aminé soufré méthionine est l'espèce soufrée classée essentielle dans l'alimentation humaine. Un autre acide aminé soufré important, la cystéine, peut être synthétisé par le corps humain si des quantités suffisantes de méthionine sont disponibles. Le soufre dans la cystéine existe en tant que groupe thiol. En raison de la capacité des thiols à subir des réactions rédox, la cystéine a des propriétés antioxydantes. Ces propriétés sont généralement exprimées dans le tripeptide glutathion, qui se présente de manière intracellulaire à des concentrations millimolaires chez l'homme et chez d'autres organismes. La biodisponibilité du glutathion administré par voie orale (GSH) en tant que tel est négligeable; il est dégradé dans l'intestin et doit donc être synthétisé de manière intracellulaire à partir de ses acides aminés constitutifs, à savoir la cystéine, la glycine et l'acide glutamique. Le GSH est un important agent de détoxification endogène, tant pour les composés électrophiles organiques réactifs que pour les métaux. C'est un cofacteur nécessaire de la famille des glutathion peroxydases, sélénium-enzyme, qui détoxifie les peroxydes intracellulaires. La cystéine et la méthionine jouent un rôle important dans la structure des protéines. Le groupe thiol a également une grande affinité pour les métaux lourds, de sorte que les protéines contenant de la cystéine peuvent être des cibles dans les intoxications par les métaux lourds. La métallothionéine, une protéine riche en thiol de faible poids moléculaire, possède une capacité particulièrement élevée à se lier à des métaux tels que le zinc, le cuivre, le mercure, le plomb et le cadmium.
Potassium: Ce cation est principalement intracellulaire et contribue de manière significative à l'osmolalité intracellulaire. Le corps contient environ 105 g de potassium. Le potentiel électrochimique dans les nerfs dépend de la présence physiologique de potassium et est donc important pour la signalisation dans les nerfs. Dans les voies intracardiales de signalisation et de régulation du rythme cardiaque, il revêt une importance particulière. Certains autres éléments, tels que le lithium, le césium et le thallium, présentent des similitudes chimiques avec le potassium et peuvent déplacer le potassium d’endroits intracellulaires importants.
Sodium: Il s'agit de la contrepartie extracellulaire du potassium. Il régule la quantité d'eau dans l'espace extracellulaire via des processus homéostatiques osmotiques avec d'autres électrolytes et macromolécules, et avec le potassium, il régule la quantité totale d'eau dans le corps. Dans les nerfs, il est fondamental pour la signalisation électrique. Une consommation de sodium non physiologiquement élevée sous forme de sel de table peut augmenter la pression artérielle. Ordinairement, le corps contient environ 90 g de sodium.
Chlore: Sous la forme de l'anion chlorure, cet élément est important pour équilibrer les cations présents dans l'organisme, en particulier le cation sodium, de manière extracellulaire et le cation potassium, de manière intracellulaire. Le corps humain contient environ 115 g de chlore. Extracellulairement, les anions importants sont le chlorure (environ 100 mmol / L) et le bicarbonate (normalement environ 25 mmol / L). Étant donné que la quantité physiologique extracellulaire de cations (sodium et potassium) est d’environ 140 mmol / L, il existe un «espace anionique» d’environ 140–125 mmol / L, composé en majorité de protéines chargées négativement.
Magnésium: Il est important dans plus de 300 réactions métaboliques, dont beaucoup sont liées à la production et à la consommation d’énergie. Le complexe Mg-ATP est un substrat crucial dans ces réactions. Un exemple de processus consommant de l'énergie dépendant du magnésium est l'importation de potassium dans les cellules, couplé à l'exportation de sodium hors des cellules et catalysé par la Na-K-ATPase. Le magnésium joue également un rôle important dans la structure du squelette et des muscles. La quantité de magnésium dans un corps humain adulte est d'environ 30 g.
Fer: Il est impliqué dans au moins cent réactions enzymatiques et Fe2 + représente le noyau de l'hémoglobine porteur d'oxygène. Les quantités extracellulaires de «fer ionisé» toxique sont négligeables, car la transferrine protéique plasmatique a une affinité extrêmement élevée pour Fe3 +. L’hémoglobine extracellulaire peut également agir en tant que pro-oxydant, mais elle est protégée de manière intracellulaire non seulement par la membrane des globules rouges, mais également par le glutathion intracellulaire (environ 3 mmol / L) et l’enzyme antioxydante glutathion-peroxydase. Dans la drépanocytose, la thalassémie et / ou la sidérose transfusionnelle, des quantités toxiques de fer se déposent dans le foie, le cœur et d'autres organes.
Zinc: Il participe à l'action enzymatique de plus de 300 protéines et joue un rôle important dans l'organisation de la structure tertiaire des protéines via les doigts de zinc. De nombreuses protéines à doigts de zinc fonctionnent via des interactions avec des acides nucléiques, par exemple, la régulation de l'expression des gènes par des facteurs de transcription interagissant avec des éléments sensibles à l'ADN via des doigts de zinc. La carence en zinc dans les pays en développement entraîne une diminution de la résistance aux infections, en particulier chez les enfants, et dans les cas graves, elle peut conduire à un hypogonadisme et au nanisme. Des apports abondants en zinc induisent la synthèse d'une protéine liant les métaux, la métallothionéine, également dans les cellules de la muqueuse intestinale, et peuvent ainsi protéger des actions toxiques du cuivre, par exemple dans la maladie de Wilson.
Cuivre: Il est important dans diverses réactions enzymatiques, notamment en tant que donneur d'électrons. Dans la chaîne respiratoire des mitochondries, l'enzyme de cuivre cytochrome c oxydase fonctionne comme un transporteur d'électrons. Une consommation élevée de cuivre peut avoir des effets toxiques. Dans le défaut héréditaire de l'excrétion du cuivre, connu sous le nom de maladie de Wilson, les apports physiologiques sont également toxiques.
Iode: Il est nécessaire à la biosynthèse des hormones thyroïdiennes, de la thyroxine et de la triiodothyronine. La carence en iode est un problème de santé important dans le monde entier, entraînant un goitre, une diminution de la synthèse des hormones thyroïdiennes, une hypothyréose et des enfants atteints de développement du cerveau et de crétinisme altérés.
Sélénium: il est essentiel pour une variété d'enzymes comprenant plusieurs antioxydants. Contrairement au soufre qui doit être ingéré sous forme organique, principalement sous forme de méthionine, le sélénium inorganique sous forme de sélénite est incorporé dans la sélénocystéine, un acide aminé, puis dans les sélénoenzymes par un mécanisme génétique spécifique, unique et différent de celui des acides aminés «ordinaires» du système. organisme humain.
Chrome: À l’état trivalent, le chrome semble contribuer à la régulation des taux de glucose dans le sang et du transport du glucose dans les cellules, vraisemblablement par certaines interactions avec l’action de l’insuline. Le mécanisme exact de cette interaction n'est toutefois pas complètement compris.
Manganèse: il est essentiel dans de nombreuses enzymes, parmi lesquelles la superoxyde dismutase de manganèse (MnSOD) revêt une importance particulière, car elle protège les mitochondries des oxydants toxiques. Une surexposition au manganèse, par exemple une exposition sur le lieu de travail, peut provoquer un «manganisme» avec des symptômes similaires à ceux de la maladie de Parkinson.
Molybdène: Il est considéré comme ayant plusieurs fonctions. Dans le microbiome intestinal, il est important pour la transformation de l'azote inorganique par les bactéries fixatrices d'azote, en formes organiques.
Cobalt: Il est essentiel en tant que composant de la vitamine B12 (cobalamine), essentiel pour plusieurs processus biologiques, notamment pour le transfert de groupes méthyle, par exemple, dans l'ADN. Alors que le fer peut être introduit dans le noyau ressemblant à la porphyrine du corps humain par une enzyme ferrochélatase, la totalité de la molécule de cobalamine doit être fournie par le régime alimentaire.

1.3 EFFETS DE L'EXPOSITION TOXIQUE D'UN MÉTAL ESSENTIEL OU NON ESSENTIEL
1.3.1 Concepts de base des tests de toxicité chimique
Les métaux essentiels et non essentiels peuvent exercer des effets toxiques si la dose d'ingestion ou d'exposition dépasse certains niveaux (Mertz, 1981), souvent qualifiés de niveaux critiques. Les effets induits à ces niveaux par un agent toxique peuvent être qualifiés d’effets critiques. Ces effets proviennent de ce que l'on appelle l'organe critique (Nordberg, 2004). Par exemple, le système nerveux central est l'organe essentiel en cas d'exposition à la vapeur de mercure élémentaire. Lors de la discussion sur la toxicité des métaux, il convient de souligner que non seulement la plage de concentration, mais également la spéciation et l'état d'oxydation sont des facteurs cruciaux qui affectent les aspects de l'empoisonnement d'un métal en question.
Les relations dose-effet et dose-réponse sont des concepts fondamentaux en toxicologie. Une relation dose-effet existe si une augmentation de la dose d'un produit chimique (ici: d'un composé métallique) entraîne une augmentation quantifiable de l'effet toxique observé ou si d'autres effets indésirables se produisent (peut être illustré à la moitié droite de la Fig. 1.3). D'autre part, si un effet observé n'est pas quantifiable chez des individus isolés, mais qu'il soit présent ou non présent (souvent appelé effet «tout ou rien»), une relation dose-réponse existe si le pourcentage d'une population répondant à cet effet dépend de la dose du produit chimique. Une relation dose-réponse schématique est illustrée à la Fig. 1.4. Il est également possible de décrire un effet quantifiable sur une courbe dose-réponse, en illustrant le pourcentage de la population avec la valeur d'un biomarqueur supérieur à un certain niveau, par exemple la bêta-2-microglobuline dans l'urine au-dessus d'un certain seuil.
Le but des tests de toxicité chimique et des recherches toxicologiques est d'identifier les effets néfastes potentiels sur la santé pouvant être causés par de faibles doses d'exposition non intentionnelle à des toxiques de l'environnement, par exemple des composés métalliques toxiques.
L’un des principes fondamentaux du cadre fourni par le Conseil national de la recherche dans l’analyse de la courbe dose-réponse (Fig. 1.4) est de définir une fenêtre d’intérêt dans la partie inférieure de la courbe (Barnes & Dourson, 1988). C'est la fenêtre entre la dose minimale avec effet nocif observé (LOAEL) et la dose minimale sans effet nocif observé (DSENO). Ainsi, la DMENO est la plus faible dose testée avec un effet statistiquement significatif, tandis que la DSENO est considérée comme la dose la plus élevée testée sans effet statistiquement significatif. La LOAEL identifie le terme plus fréquemment utilisé «dose critique». Une approche plus fréquemment utilisée consiste à modéliser la relation dose-réponse avec des limites de confiance et sur la base d'une réponse de référence définie (BMR), généralement de 5 ou 10%, détermine la référence. dose minimale recommandée (BMD) et une limite de confiance inférieure à la dose de référence (BMDL) associée à la MBR. De cette manière, non seulement les informations sur les doses testées sont utilisées, mais aussi la réponse à la dose complète (EFSA, 2009).
L’identification d’une exposition critique, c’est-à-dire une dose de référence ou une LOAEL chez un individu, ne constitue pas une indication pour l’institution du traitement par chélation. Ainsi, dans le cas du plomb, par exemple dans une analyse de plusieurs études épidémiologiques, l'EFSA a identifié un BMDL01 (changement de 1%, réponse de référence) pour un effet neurocognitif chez les enfants présentant une concentration sanguine de 12 µg / L (Alexander et al., 2010). . Les centres américains de contrôle et de prévention des maladies (CDC) utilisent une valeur de référence de 50 µg / L (0,24 µmol / L) dans le sang. Cette valeur de référence est basée sur le 97,5% de la distribution de la plombémie dans l’enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES) chez l’enfant. Les présentes lignes directrices (AAP, 1995, 2005) stipulent que la surveillance et l'élimination du plomb environnemental constituent l'action de choix aux concentrations de Pb dans le sang comprises entre 50 et 450 µg / L (0,24 à 2,2 µmol / L), quel que soit le traitement de chélation. est indiqué uniquement à des taux sanguins de Pb supérieurs à 450 µg / L (2,2 µmol / L). Dans ces cas, la chélation avec du DMSA (Succimer) est recommandée (voir le chapitre: Traitement par chélation lors de surexpositions aiguës et chroniques à des métaux - études expérimentales et cliniques pour plus de détails).

1.3.2 Profils d'exposition et mécanismes de toxicité des métaux
Divers facteurs agissent comme déterminants d'un effet clinique après une exposition à un métal toxique. Ces facteurs incluent la voie d'absorption; la dose et la forme chimique et physique du métal concerné; variation génétique se manifestant par la susceptibilité raciale, familiale et individuelle; l'état nutritionnel; statut immunologique; et la présence d'une maladie intercurrente. Le schéma d’exposition, en termes de concentration, de durée et de voie d’exposition, est un facteur déterminant des effets cliniques qui doit être examiné plus avant.
Les effets de l'ingestion d'un métal toxique peuvent être observés dans l'environnement domestique ou général plutôt que dans un environnement industriel. Une ingestion accidentelle, suicidaire ou homicide d'un composé métallique toxique peut entraîner une exposition élevée à court terme par ingestion, donnant lieu à des syndromes aigus bien connus, impliquant généralement le tractus gastro-intestinal et pouvant éventuellement impliquer également les lésions rénale, cardiovasculaire et nerveuse. et systèmes hématopoïétiques.
Une exposition à long terme et faible par ingestion est de plus en plus observée dans l'environnement général à la suite de la contamination des aliments et des boissons par des métaux ayant des propriétés cumulatives dans l'organisme, par exemple l'arsenic. Les effets cliniques peuvent toucher n'importe quel système organique dans le corps, mais le tractus gastro-intestinal n'est pas principalement impliqué.
Une exposition par inhalation à court terme peut produire un effet clinique très différent de celui produit par une exposition à long terme - similaire en termes de dose totale sur une période plus longue. Une exposition par inhalation intense et à court terme est le plus souvent d'origine professionnelle. Cela peut non seulement entraîner des effets respiratoires aigus, mais peut également concerner les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, rénal et hématopoïétique. L'exposition par inhalation à long terme et de faible intensité est généralement d'origine professionnelle, et les mesures de contrôle constituent une part importante des pratiques d'hygiène industrielle. Cependant, une exposition à long terme et à faible niveau par inhalation à certains métaux toxiques peut également se produire dans l’environnement en général et lors du tabagisme. Les effets peuvent concerner n’importe quel système organique dans le corps et épargner le système respiratoire.
Mercure: il offre un bon exemple de l'extrême variation des effets cliniques pouvant être produits, en fonction du type d'exposition et de la forme chimique du métal (Kazantzis, 1980). Après une exposition de courte durée à une forte concentration par inhalation de vapeurs de mercure (Hg0), le poumon est au départ l'organe essentiel entraînant une pneumopathie et une défaillance respiratoire, tandis que le SNC est l'organe essentiel après une exposition de longue durée à la même vapeur de mercure. . Lors de la distribution aux sites vulnérables, le Hg0 élémentaire lipophile est converti en une espèce toxique, le Hg2 +, qui se lie aux groupes thiol des protéines et les intoxique, ainsi que des groupes sélénols de sélénoenzymes, par exemple dans le cerveau.
Après l'ingestion d'un sel mercurique inorganique soluble, par exemple HgCl2, le rein devient l'organe critique, se manifestant par une anurie résultant d'une nécrose tubulaire. En raison de l'ingestion prolongée de méthylmercure (CH3Hg +) en tant que contaminant alimentaire, des effets sur le système nerveux peuvent se développer, mais avec un tableau clinique différent de celui observé après l'inhalation prolongée de vapeurs de mercure inorganique. La variabilité des effets cliniques produits par les métaux toxiques est illustrée plus en détail dans la section suivante. Les effets nocifs résultant de l'exposition à chacun des métaux sont décrits dans les chapitres suivants de ce manuel.
Les mécanismes de toxicité des métaux peuvent également être illustrés par l’effet du mercure sur les constituants cellulaires et subcellulaires, car les divers composés du mercure pénètrent et intoxiquent divers groupes fonctionnels de thiol et sélénol de protéines dans les compartiments cellulaires de divers organes. Les ions de mercure inorganique ou organique étant électrophiles, ils ont une grande affinité pour les groupes donneurs d'électrons, en particulier pour les groupes soufre et sélénium. Ainsi, les protéines contenant l'acide aminé soufré, la cystéine ou la sélénocystéine, l'acide sélénoaminé, peuvent constituer des sites sensibles en cas d'exposition au mercure.

1.3.3 Effets gastro-intestinaux de l'exposition aux métaux
La gastro-entérite aiguë résulte de l'ingestion d'une quantité toxique de la plupart des métaux sous forme de sels solubles. Un phénomène courant est provoqué par la contamination des aliments ou des boissons, en particulier s'ils sont acides, par la dissolution du métal des récipients pour aliments. Les symptômes apparaissent peu de temps après l'ingestion, impliquant souvent plusieurs personnes, et peuvent être confondus avec un «empoisonnement alimentaire viral». Les vomissements et la diarrhée peuvent être suivis d'un collapsus circulatoire et de l'implication d'autres systèmes, en fonction du poison absorbé. Des intoxications avec des composés solubles du cuivre, de l'antimoine, du cadmium, du plomb, de l'étain et du zinc se sont produites de cette manière. La gastro-entérite aiguë avec effondrement peut être la caractéristique prédominante après l'ingestion de rodenticides contenant du thallium, de l'arsenic, du phosphore jaune ou du phosphure de zinc. Des symptômes similaires peuvent suivre l'ingestion de composés solubles du bismuth, du chrome, du fer, de l'argent et du vanadium. L'ingestion d' un sel mercurique soluble provoque une gastro-entérite accompagnée d'une diarrhée sanglante pouvant ressembler à une colite ulcéreuse fulminante. Les coliques au plomb, qui peuvent survenir comme effet aigu après une exposition prolongée au plomb, ont parfois simulé une urgence chirurgicale aiguë.
Des symptômes gastro-intestinaux persistants sont survenus chez des personnes buvant du jus en conserve contenant de fortes concentrations d'étain ou de zinc ou d'eau potable contaminée par du cuivre. Une telle consommation de cuivre peut perturber le microbiome intestinal. Des coliques intestinales ont été observées chez des enfants ou des travailleurs industriels faiblement exposés au plomb. L'anorexie, les vomissements, la diarrhée et la stomatite résultent d'une exposition professionnelle à des composés du thallium .

1.3.4 Effets respiratoires de l'exposition aux métaux
Une pneumopathie chimique aiguë, qui peut s'accompagner d'un œdème pulmonaire, est consécutive à l'inhalation d'un certain nombre de vapeurs métalliques nouvellement formées. À cet égard, l'inhalation de fumées d'oxyde de cadmium fraîchement formées est particulièrement toxique. Des symptômes aigus se développent quelques heures après une exposition apparemment anodine (Beton, Andrews, Davies, Howells et Smith, 1966). L'inhalation de pentachlorure d'antimoine, d'arsine, de fumée de béryllium, de pentacarbonyle de fer, d'hydrure de lithium, de nickelcarbonyle, de tétrachlorure de titane, de dioxyde de sélénium, de séléniure d'hydrogène, de pentoxyde de vanadium ou de chlorure de zinc peut donner une image semblable avec l'œdème pulmonaire. L'inhalation de fortes concentrations de vapeur ou de poussière de mercure ou de composés de mercure inorganiques peut également être à l'origine d'une pneumonite avant l'apparition d'autres symptômes du mercure. Des symptômes respiratoires accompagnés de rigueurs et de fièvre ressemblant à une infection respiratoire aiguë peuvent suivre l'inhalation de vapeurs de zinc, de vapeurs de laiton ou d'autres oxydes métalliques fraîchement formés, donnant lieu à une fièvre des fondeurs. La consolidation pneumonique a suivi l'inhalation de poussières de manganèse. Dans certains cas de pneumopathie chimique, l'inhalation de stéroïdes peut réduire les symptômes et l'administration par CaEDTA via un nébuliseur peut également atténuer la maladie.
Une réponse inflammatoire à la formation de granulomes peut résulter d'une exposition au béryllium avec une latence de plusieurs années (Stoeckle, Hardy et Weber, 1969). Une dyspnée progressive présentant les caractéristiques cliniques et radiologiques de l'emphysème est observée chez les travailleurs exposés aux fumées d'oxyde de cadmium. Une fibrose plutôt bénigne appelée maladie de Shaver a suivi l'exposition professionnelle à la poussière d'aluminium. La poussière de pentoxyde de vanadium a donné lieu à une maladie ressemblant à une bronchite asthmatique. Une fibrose pulmonaire s'est produite chez des travailleurs exposés à des poussières de carbures de tungstène et de titane. L'asthme chronique peut survenir après une inhalation prolongée de poussière de chromate.

1.3.5 Effets hépatiques et rénaux
Une atteinte rénale, se manifestant par une oligurie ou une anurie aiguë causée par une nécrose tubulaire aiguë, est un autre moyen de présenter un empoisonnement par un métal, bien que cette caractéristique découle souvent d'une manifestation initiale avec des effets gastro-intestinaux, circulatoires ou respiratoires aigus. L'oligurie et l'anurie causées par une nécrose tubulaire sont fréquentes, en particulier chez les enfants, après l'ingestion de sels solubles de mercure ou de fer. L'hémodialyse combinée à l'administration d'un chélateur approprié peut être bénéfique dans de tels cas. Une insuffisance rénale peut également résulter d'une pneumopathie consécutive à l'inhalation de fumées de cadmium. L'oligurie aiguë est également une conséquence de l'absorption d'un certain nombre de composés métalliques solubles, notamment les sels d'antimoine, d'arsine, de bismuth, de cuivre, d'uranium et de vanadium.
Des troubles rénaux chroniques peuvent également suivre une exposition à des métaux toxiques. Une dysfonction tubulaire proximale avec protéinurie tubulaire peut se développer après une exposition cumulative au cadmium ou à d'autres composés métalliques. Une hypercalciurie s'est également produite lors d'une exposition à long terme au cadmium, ce qui est une manifestation supplémentaire d'un dysfonctionnement tubulaire. Cela a été associé à l'ostéomalacie dans quelques cas après une exposition industrielle (Kazantzis, 1979). L'ostéomalacie a été observée dans une population japonaise exposée au cadmium dans l'environnement (Friberg, 1984), et il était présumé que cette maladie dite itai-itai était provoquée par un dysfonctionnement des tubules rénaux. Des troubles de la fonction rénale aboutissant à une insuffisance rénale ont été observés après une intoxication par le plomb chez l’enfant. Et une protéinurie lourde comme dans le syndrome néphrotique a suivi l'exposition à des préparations inorganiques de mercure, d'or et de bismuth. L'utilisation antérieure de sels d'or dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde pourrait donner lieu à un dysfonctionnement tubulaire. Et les composés du platine, en particulier le cisdiamine-dichloroplatinum, utilisé dans le traitement du cancer du testicule peuvent également donner lieu à de tels effets secondaires.
Plusieurs métaux sont également hépatotoxiques, ce qui entraîne des effets allant d’anomalies du taux d’enzyme à la jaunisse clinique. De tels effets ont été rapportés après une exposition au cuivre, à l'arsenic, à l'antimoine, au bismuth, au fer et à d'autres composés métalliques .

1.3.6 Effets sur le système nerveux
L'intoxication par les métaux peut entraîner une maladie aiguë du système nerveux central. Le plus important, car malheureusement, toujours pas rare chez les enfants, sont des attaques convulsives qui peuvent se terminer dans le coma ou entraîner la mort à la suite d'une intoxication aiguë au plomb. Le succès thérapeutique dans de tels cas dépend du diagnostic et du traitement précoces. Des convulsions peuvent également suivre l'absorption de composés de fer, de baryum, de lithium, de thallium et d'étain organique . La psychose aiguë peut aussi être le symptôme présent dans l'intoxication par les métaux. Après une forte exposition au plomb tétraéthyle, un patient peut présenter des idées délirantes, des hallucinations et une hyperactivité pouvant précéder le coma et la mort (Beattie, Moore et Goldberg, 1972).
Une neuropathie périphérique peut survenir au stade de récupération d'une intoxication aiguë à l'arsenic, environ 1 à 3 semaines après l'exposition. Il s'agit d'une neuropathie mixte motrice et sensorielle, avec une distribution «gant et bas». La neuropathie se développe chez ceux qui survivent aux effets gastro-intestinaux aigus de l'intoxication au thallium et peut conduire à une résiliation fatale ultérieure. Avec ces deux métaux, des changements cutanés se produisent à un stade ultérieur, avec le premier métal, il en résulte une pigmentation arsenicale et, avec le dernier, une perte de cheveux. Une neuropathie motrice touchant principalement les membres supérieurs avec une chute du poignet et une faiblesse des extenseurs des doigts est observée lors d'une intoxication chronique au plomb. En revanche, les sels d'antimoine d'acides organiques provoquent une neuropathie sensorielle pouvant impliquer le nerf trijumeau. Le bismuth et le cuivre ont également donné lieu à une neuropathie périphérique.
Des lésions cérébrales permanentes associées à une atrophie corticale cérébrale ou à une hydrocéphalie peuvent être la suite d'une encéphalopathie aiguë au plomb. Les convulsions peuvent récidiver sur une longue période et l'idiotie peut se développer.
L'utilisation de peintures au plomb et d'essence au plomb a donné lieu à la présence généralisée de plomb dans l'environnement. Des études épidémiologiques ont démontré que des taux élevés de plomb dans le sang après une exposition prolongée à la poussière de maison avec des fragments de peinture au plomb en décomposition affectaient le développement cognitif des enfants (Bellinger, Stiles et Needleman, 1992; Needleman, Schell, Bellinger, Leviton et Allred, 1990). ).
Les modifications dégénératives des cellules nerveuses des ganglions de la base donnant lieu à un syndrome de Parkinson ont été considérées comme résultant de l'absorption de manganèse après une exposition professionnelle prolongée, dénommée «manganisme» (Mena, Court, Fuenzalida, Papavasiliou, & Cotzias, 1970). ). La maladie de Parkinson, qui n'est pas rare, est caractérisée par une rigidité musculaire, une akinésie, des tremblements et des malformations posturales. Dans une étude cas-témoins visant à déterminer si le parkinsonisme lié au soudage chez les soudeurs exposés au manganèse était différent de la maladie de Parkinson idiopathique, les soudeurs avaient un âge de Parkinsonisme nettement plus jeune, suggérant que le soudage était un facteur de risque pour cette maladie (Racette et al., 1993) . 2001). Des modifications dégénératives affectant en particulier les cellules granulaires du cervelet et les neurones du cortex calcarin, précentral et post-central, suivent l'absorption de composés d'alkylmercure et présentent un syndrome neurologique caractéristique dont les caractéristiques principales sont la paresthésie des extrémités et du visage, l'ataxie, la dysarthrie et constriction concentrique des champs de vision. Des signes pyramidaux peuvent également se produire. Un autre trouble neurologique caractéristique consistant principalement en un tremblement intentionnel des mains, des tremblements des paupières et de la langue, et une combinaison de changements de comportement et de personnalité connus sous le nom d'éréthisme se développent après une exposition chronique à la vapeur de mercure.

1.3.7 Effets hématologiques
Une anémie hémolytique aiguë souvent accompagnée d'insuffisance rénale peut être le symptôme présenté après l'inhalation de gaz d'arsine (AsH3) ou de stibine (SbH3) (Jenkins, Ind, Kazantzis et Owen, 1965). Ainsi, la toxicité de l'arsine est distincte de celle des autres composés de l'arsenic. Apparemment, l'arsine et la stibine attaquent l'hémoglobine, ce qui provoque la destruction des globules rouges par le corps (Hatlelid, Brailsford et Carter, 1996). Les signes d’exposition, qui peuvent prendre plusieurs heures à se manifester, sont les symptômes de l’anémie hémolytique, de l’hémoglobinurie et de la néphropathie. Dans les cas graves, les dommages aux reins peuvent durer longtemps. Les agents chélateurs sont considérés comme contre-indiqués et la transfusion d'échange est le traitement de choix des intoxications à l'arsine et à la stibine.
Une hémolyse aiguë a également suivi l'ingestion de fortes doses de sels de cuivre solubles, lorsque les ions de cuivre sont absorbés dans la circulation. De même, l'hémolyse peut également être un signe précoce de la maladie de Wilson, résultant de la libération d'ions de cuivre du tissu hépatique. Des cas d'hémolyse induite par le cuivre ont été traités avec succès par chélation. La D-pénicillamine a souvent été utilisée dans ces cas. L'anémie hémolytique pourrait également être un trait clinique de la thalassémie et d'autres hémoglobinopathies.
L’empoisonnement chronique à l’arsenic est associé à une anémie provoquée par une formation réduite et une destruction accrue des globules rouges. L'arsenic inhibe également la formation de globules blancs et ses composés ont apparemment un potentiel thérapeutique dans le traitement de certains types de leucémie. Ainsi, une rémission complète de la leucémie promyélocytaire aiguë a été rapportée après un traitement au trioxyde de diarsenic (Soignet et al., 1998). L'anémie d'intoxication chronique au plomb résulte également d'une diminution de l'hématopoïèse associée à une destruction accrue des globules rouges (Goyer et Rhyne, 1973). En revanche, le cobalt augmente l’hématopoïèse et a donné lieu à une polycythémie, mais pas à une production accrue d’autres éléments cellulaires dans le sang.

1.3.8 Effets cardiovasculaires
Un certain nombre d'ions métalliques interfèrent avec le fonctionnement normal des cellules du myocarde, donnant lieu à des arythmies, notamment une fibrillation ventriculaire. La fibrillation ventriculaire peut être responsable d'une issue fatale en cas d'intoxication par l'antimoine, le baryum ou les sels de lithium. Le cobalt peut entraîner une cardiomyopathie (Alexander, 1972). Il a été démontré que certains métaux ont un effet hypotenseur. Ceux-ci comprennent l’antimoine, le cadmium, le cobalt, le cuivre, le fer et le vanadium, l’état de choc étant l’une des caractéristiques communes des intoxications par ces métaux.

1.3.9 Allergies aux métaux
De nombreux composés métalliques, en se liant aux protéines, agissent comme des haptènes induisant des réactions allergiques. L'allergie au nickel est la forme d'hypersensibilité cutanée la plus courante. De nombreux alliages couramment utilisés contiennent du nickel, souvent en combinaison avec du palladium ou du cobalt pouvant également provoquer des allergies. Dans une étude portant sur des écoliers norvégiens, la fréquence la plus élevée de tests de patch en métal positifs a été constatée chez les filles présentant une combinaison d'atopie et de perçage d'oreille (Dotterud & Falk, 1994).
La resténose intra-stent coronaire peut être déclenchée par une allergie de contact aux ions nickel ou chromate libérés par des stents en acier inoxydable (Koster et al., 2000). Les produits en cuir, en particulier les chaussures en cuir, sont des sources courantes d’exposition au chrome et de dermatite, car le chrome est utilisé pour le tannage du cuir (Hansen, Johansen,
& Menne, 2003). L'amalgame au mercure est probablement l'alliage dentaire principalement associé aux modifications de la muqueuse buccale telles que le lichen plan buccal. L'exposition au mercure peut également causer un lichen plan cutané et une pustulose palmoplantaire (Fardal, Johannessen et Morken, 2005). Il existe peu de documentation sur les effets possibles des pommades contenant des stéroïdes et / ou des agents chélateurs.

1.3.10 Effets cancérogènes
Les composés de l'arsenic, du cadmium, du chrome, du nickel et du béryllium se sont révélés cancérogènes pour l'homme (Wild, Bourgkard et Paris, 2009). La plupart des données ont été recueillies lors d'études rétrospectives menées sur des êtres humains exposés à ces métaux sur le lieu de travail. Pour l'arsenic, un risque accru de cancer du poumon et de la peau a été signalé (Lundstrom, Englyst, Gerhardsson, Jin et Nordberg, 2006). Pour le cadmium, le risque global de cancer est accru, en particulier pour le cancer du poumon (Sorahan & Lancashire, 1997). Un risque accru de cancer du poumon a également été constaté chez les travailleurs exposés au chrome ( VI) (Langard, Andersen et Ravnestad, 1990). Un excès important de cancers du poumon et des sinus nasaux a été observé chez des raffineurs de nickel et des soudeurs (Langard, 1994). L'exposition au béryllium s'est également avérée causer un excès de mortalité par cancer du poumon (Ward, Okun, Ruder, Fingerhut et Steenland, 1992). À la connaissance des auteurs, aucune étude n'a montré de potentiel anticancérogène du traitement par chélation des groupes exposés aux métaux.

1.4 BASE DE LA FORMATION DE COMPLEXES MÉTALLIQUES AVEC DES LIGANDS ENDOGÈNES ET EXOGÈNES
En médecine clinique, le traitement avec un agent chélatant (Fig. 1.5) vise à éliminer les ions métalliques toxiques des sites de tissus sensibles des organes critiques. Ceci peut être réalisé lorsque l'affinité chimique de l'agent complexant pour les ions métalliques est supérieure à l'affinité du métal pour les molécules biologiques sensibles. Un exemple d'agent chélateur du cuivre largement utilisé en toxicologie clinique est la D-pénicillamine (diméthylcystéine) qui a également une affinité relativement élevée pour le mercure (Strand, Lund et Aaseth, 1983).
Les évaluations chimiques des constantes de stabilité des complexes métalliques formés peuvent donner une première indication de l'efficacité d'un agent chélateur dans les intoxications cliniques par les métaux. Dans les cas simples de formation d'un complexe métallique (ML), l'interaction peut être décrite par l'équilibre indiqué plus loin, où M représente l'ion métallique solvaté et L, un chélateur avec une paire d'électrons - des groupes donneurs. La constante de stabilité, K1, pour un complexe mononucléaire 1 à 1 est ensuite donnée par une simple équation, comme suit:

Les crochets dans l'équation (1.1) désignent les concentrations (ou activités) d'espèces en interaction à l'équilibre. Étant donné que les agents chélateurs peuvent contenir plusieurs groupes de coordination, tels que, par exemple, l'agent de chélation classique EDTA (éthylènediamine tétraacétate), la complexité du calcul des concentrations à l'équilibre, même dans des solutions aqueuses simples, peut être beaucoup plus compliquée, comme on peut le voir en énumérant certains autres complexes oligonucléaires, tels que M2L, ML2 et M2L2. En outre, lorsque la complexation se produit dans les fluides corporels, M et L entrent dans plusieurs réactions secondaires, impliquant que les concentrations libres de L et M dans les fluides corporels et les tissus peuvent être beaucoup plus faibles que les concentrations totales ([Lt] et [Mt] ) des espèces en interaction. Ceci a été pris en compte en introduisant la constante de stabilité dite conditionnelle (Ringbom & Harju, 1972) ou constante de stabilité effective, Keff (Aaseth, 1983). Théoriquement, la fraction métallique chélatée ou mobilisée, [ML], sera déterminée par la constante de stabilité effective, Keff, et la concentration tissulaire (Lt) de l'agent chélatant, comme le montre le réarrangement. La concentration [Lt] ne peut être obtenue qu’en utilisant des chélateurs de toxicité relativement faible. En outre, pour obtenir un traitement de chélation efficace, la réaction de chélation ne devrait jamais atteindre l'équilibre, c'est-à-dire que le chélate formé, [ML], devrait être retiré en permanence de l'équilibre, par exemple via l'urine.
Certaines qualités essentielles d’un chélateur pour en déduire l’efficacité clinique peuvent être résumées comme suit:
- pharmacocinétique appropriée;
- forte affinité pour le métal toxique;
- faible toxicité;
- formation de chélate à élimination rapide (désintoxication).
Il ressort du tableau 1.1 que l’antidote BAL (AntiLewisite britannique) est beaucoup plus toxique que d’autres antidotes de dithiol (Aposhian et al., 1984; Zvirblis & Ellin, 1976) ou de D-pénicillamine (Cantilena & Klaassen, 1981). D'autres antidotes métalliques, tels que la trientine, la déféroxamine ou la défériprone, ont une toxicité relativement faible comparée à la BAL (Ciba-Geygy, 1994; Kontoghiorghes, 1995; Lewis et Tatken, 1980). En ce qui concerne la stabilité chimique d'un chélate thérapeutique, il est intéressant de pouvoir déduire la première approximation de l'affinité d'un ligand (L) pour un métal toxique du concept de Hard-Soft-Acid-Base (HSAB), discuté précédemment (Aaseth, 1983; Andersen et Aaseth, 2002).
Lewis (1938) a défini un acide comme accepteur de paires d'électrons et une base comme donneur de paires d'électrons. Selon cette terminologie, tous les ions métalliques chargés positivement peuvent être classés en tant qu'acides, car ils peuvent agir en tant qu'accepteurs d'électrons. La formation d'un ion métallique solvaté (hydraté) est en fait la formation d'un complexe. Ici, la molécule d'eau joue le rôle de donneur d'électrons et H2O peut donc être décrit comme une base de Lewis. De nombreux autres agents contenant de l'oxygène peuvent également être décrits comme des bases de Lewis. Dans les solutions aqueuses, les ions métalliques existent sous forme solvatée et la chélation ou la complexation implique que l’eau de la coque solvatée soit remplacée par un autre ligand (une autre base de Lewis) pour donner un complexe métallique.
Les acides et bases de Lewis peuvent être classés en acides durs ou mous. Un ion de métal dur est un ion qui retient très fortement ses électrons de valence et qui a une petite taille et une charge composée élevée. En revanche, un ion doux est relativement grand et ne conserve pas fermement sa valence électrons. Des exemples d'ions de métaux durs sont Li +, Mg2 + et Fe3 +. Les métaux mous comprennent le cuivre ( I), le mercure (II), l'arsenic, le polonium (II) et le platine (II) (Lippard, Berg et Garner, 1995).
Les caractéristiques de dureté / souplesse des ligands donneurs d'électrons et des ions métalliques déterminent la stabilité des complexes métalliques et des chélates, comme discuté par Pearson dans ses travaux sur la théorie HSAB (Pearson, 1963). En règle générale, la formation de complexes stables résulte de l'interaction de bases dures avec des acides durs ou de bases molles avec des acides mous. Des exemples typiques de bases dures contiennent de l'oxygène en tant qu'atome donneur, tandis que l'azote peut être classé en tant qu'atome donneur difficile à intermédiaire. Ainsi, Fe ( II) ainsi que Fe (III) interagiront avec l'oxygène ou l'azote dans les fluides biologiques, par exemple lors de la synthèse ou de la formation de molécules telles que l'hème ou l'hémoglobine. D'autre part, les ligands facilement polarisés contenant du soufre ou du sélénium sont classés en tant que groupes mous, formant des complexes stables avec le mercure, le polonium, l'arsenic, le cuivre ( I) et le plomb. Ainsi, les monothiols D-pénicillamine et cystéine (figure 1.6) ont une forte affinité pour le cuivre et le plomb. La liaison dans les complexes durs-durs est en grande partie électrostatique, par exemple la liaison fer-oxygène, alors que les complexes mous-mous ont des liaisons de nature principalement covalente, par exemple la liaison mercure-thiol. L'électronégativité du mercure, ainsi que de l'arsenic, est remarquablement élevée, à savoir environ 2,0 en unités de Pauling, et a donc une forte tendance à se lier par covalence au carbone et au soufre, par rapport aux autres métaux. Ceci explique l'existence d'un grand nombre d'organomercuriels et d'organoarséniques.
En raison de la disponibilité de nombreux petits ligands biologiques dans les organismes vivants, les concentrations de métaux toxiques «libres» sont souvent très faibles. Ainsi, des composés endogènes de faible poids moléculaire tels que la cystéine, l'arginine, le glutamate, le citrate et le glutathion, ainsi que des protéines sont des agents de liaison aux métaux. Un exemple de structure multidentée endogène de grande importance biologique est le noyau de l'hémoglobine porphyrine, qui encapsule Fe2 +, et présente de ce fait cet ion toxique comme le vecteur vital de l'oxygène (Fig. 1.7).
Le chélate de fer-porphyrine peut être qualifié de complexe robuste, impliquant que le fer ne puisse pas être éliminé rapidement de ses sites de liaison par un chélateur exogène. La chélation thérapeutique d'ions métalliques toxiques in vivo peut également se dérouler lentement, car l'élimination du métal des molécules multidentées endogènes peut impliquer plusieurs étapes. Même si la constante d'équilibre (stabilité) du complexe avec un agent thérapeutique est favorable, la formation de complexe in vivo peut être limitée en raison des effets de taux de change et de la cinétique de transport du chélateur (Andersen & Aaseth, 2002). La capacité d'un chélateur à pénétrer dans le compartiment particulier des dépôts métalliques et d'atteindre ainsi les sites moléculaires critiques peut constituer des déterminants importants de son efficacité clinique. Par exemple, l'enlèvement des dépôts de fer, de cuivre ou de plomb du système nerveux central s'effectue généralement lentement, car la pénétration des chélateurs ou des chélates à travers la barrière hémato-encéphalique est généralement limitée.
En raison de la complexité des systèmes biologiques, les effets des agents antidotes sont généralement mieux caractérisés quantitativement par des expériences sur des animaux (ou des essais cliniques) que par des calculs théoriques, comme expliqué de manière approfondie par Catsch et Harmuth-Hoene (1976). En raison de la difficulté des essais cliniques, les études sur les animaux sont indispensables. Dans de telles études, les nouveaux agents peuvent être comparés aux agents traditionnels, par exemple dans le traitement différé par rapport au traitement immédiat, ainsi que sur les relations dose-effet et la toxicité des agents. Les valeurs de DL50 des chélateurs utilisés cliniquement, déterminées lors d'expérimentations animales, sont données dans le tableau 1.1. Bien que les extrapolations d’animaux à humains puissent être difficiles, il est crucial d’évaluer la toxicité et l’efficacité d’un nouvel agent au cours des études expérimentales avant de l’utiliser en clinique. Quelques nouvelles approches dans le traitement des intoxications par les métaux sont décrites dans les sections suivantes, et des informations plus détaillées figurent dans la récente analyse de Crisponi, Nurchi, Crespo-Alonso et Toso (2012).

1.5 COMPOSES DE COMPLEXAGE ET DE DETOXIFICATION ENDOGENES
Les métallothionéines (MT) et le glutathion sont des exemples de protéines ou de peptides complexant les métaux dans les systèmes biologiques. Mais de nombreux autres agents complexants existent et jouent un rôle dans le métabolisme et la détoxification des métaux. D'autres protéines contenant un thiol, telles que la sérum albumine, jouent un rôle important dans la liaison et le transport des métaux toxiques. Des protéines telles que la transferrine et la ferritine garantissent que le Fe, un métal essentiel à l'activité rédox, ne crée pas de stress oxydatif. La capacité de séquestrer des métaux potentiellement toxiques sous une forme inerte, de préférence chélatée, est un trait essentiel des organismes vivants. Ici, nous allons discuter brièvement de certains de ces agents de liaison aux métaux endogènes.

1.5.1 albumine
L'albumine est la protéine la plus abondante dans le plasma sanguin humain. La plage de référence physiologique pour les concentrations sériques d'albumine est d'environ 35 à 50 g / L (environ 0,5 à 0,75 mmol / L). Son poids moléculaire est de 66,5 kDa. L'albumine est produite dans le foie sous forme de proalbumine, qui est clivée dans les vésicules de Golgi en albumine en circulation. Sa demi-vie sérique est d'environ 20 jours.
Il lie des cations métalliques tels que Ca2 + et Mg2 +. Il contient également un résidu de cystéine avec un groupe thiol libre qui peut se lier et transporter des métaux lourds tels que le cuivre, le mercure et le cadmium. De plus, l'albumine se lie et transporte les hormones, les acides gras et les médicaments, et maintient la pression colloïdale-osmotique du sang.
Le gène de l'albumine est situé sur le chromosome 4 et des mutations dans ce gène peuvent entraîner des protéines anormales. Cependant, les mutations provoquant une hypoalbuminémie sont rares. Une albumine pathologiquement basse, l'hypoalbuminémie, ont généralement d'autres causes, par exemple une production réduite en raison d'une cirrhose du foie ou des pertes excessives, par exemple, en raison d'un syndrome néphrotique ou d'une entéropathie avec perte de protéines. On observe également une diminution des taux d'albumine dans les états inflammatoires aigus, car il s'agit d'une protéine de phase aiguë négative.
Étant donné qu'environ 50% du calcium plasmatique sanguin est lié à l'albumine, la concentration plasmatique en calcium total de 2,2 à 2,6 mmol / L (9 à 10,5 mg / dL) est environ deux fois plus élevée que le calcium «ionisé» de 1,1 à 1,4 mmol / L (4,5 à 5,6 mg / dL).

1.5.2 Transferrine et ferritine
La transferrine est une glycoprotéine qui lie le fer très étroitement, mais de manière réversible. Bien que le fer lié à la transferrine représente moins de 0,1% (4 mg) du fer total dans l'organisme, il s'agit du pool de fer le plus important, avec le taux de renouvellement le plus élevé (25 mg / 24 h). La transferrine a un poids moléculaire d'environ 80 kDa et contient deux sites de liaison spécifiques de Fe3 + de haute affinité. L'affinité de la transferrine pour Fe3 + est extrêmement élevée avec une constante de stabilité de 1023 M ? 1 à pH 7,4 (Aisen, Leibman et Zweier, 1978) mais diminue progressivement avec une diminution du pH en dessous de la neutralité. Lorsqu'elle n'est pas liée au fer, la protéine est appelée apotransferrine.
Lorsque la transferrine chargée de fer rencontre un récepteur de la transferrine à la surface d’une cellule, par exemple une cellule précurseur d’érythroïde dans la moelle osseuse, elle se lie à celle-ci et est par conséquent transportée dans la vésicule par la médiation par le récepteur. endocytose. Le pH de la vésicule est réduit d'environ 5,5 à l'aide d'une pompe à ions hydrogène, ce qui oblige la transferrine à libérer ses ions fer. Le récepteur avec son ligand, la transferrine, est ensuite ramené à la surface de la cellule, prêt pour un nouveau cycle d'absorption du fer. Chaque molécule de transferrine a la capacité de transporter deux ions fer sous la forme ferrique.
Le gène codant pour la transferrine chez l'homme se situe dans la bande de chromosome 3q21 (Yang et al., 1984). Le foie est le site principal de la synthèse de la transferrine, mais d’autres tissus et organes, tels que le cerveau, en produisent également. Chez l'homme, la transferrine consiste en une chaîne polypeptidique contenant 679 acides aminés. Les séquences Nand et terminales de la protéine sont représentées par des lobes globulaires et entre les deux lobes sont les sites de liaison au fer.
Les acides aminés qui lient l'ion fer à la transferrine sont identiques pour les deux lobes; deux tyrosines, une histidine et un acide aspartique. Cependant, comme les ions de fer ont six valences de liaison de coordination, des anions supplémentaires sont nécessaires; de préférence carbonate ( CO3) .
Le rôle principal de la transferrine est de libérer le fer des centres d’absorption situés dans le duodénum et les macrophages dans tous les tissus. La transferrine joue un rôle clé là où se produisent l'érythropoïèse et la division cellulaire active (Macedo et de Sousa, 2008). Le récepteur aide à maintenir l'homéostasie du fer dans les cellules en contrôlant les concentrations en fer. Le récepteur de liaison à la transferrine est un dimère lié à un disulfure. Chez l'homme, chaque monomère est constitué de 760 acides aminés. Il permet la liaison du ligand à la transferrine et chaque monomère peut se lier à une ou deux molécules de fer. Chaque monomère comprend trois domaines: les domaines protéase, hélicoïdal et apical. La forme du récepteur de la transferrine ressemble à un complexe ressemblant à un papillon, en raison de ses trois domaines clairement définis.
La transferrine est également associée au système immunitaire inné. Il se trouve dans la muqueuse, dans l'intestin et lie le fer, créant ainsi un environnement pauvre en fer libre qui entrave la survie des bactéries dans un processus appelé retenue de fer. Le taux de transferrine diminue dans l'inflammation (Ritchie et al., 1999). Plus récemment, il a été démontré que la transferrine et son récepteur diminuaient les cellules tumorales dans des modèles expérimentaux (Macedo et de Sousa, 2008). Les propriétés de liaison de la transferrine aux métaux ont une influence sur le transport et le métabolisme de plusieurs autres métaux, notamment Ti4 +, Cr3 +, Bi3 +, Al3 + et Pu4 + (Vincent & Love, 2012).
La transferrine déficiente en glucides (CDT) augmente dans le sang avec une consommation importante d'éthanol et peut être surveillée par des tests de laboratoire.
La plage de référence physiologique pour la transferrine est d'environ 200 à 350 mg / dL. Les résultats des tests de laboratoire doivent toujours être interprétés en utilisant la plage de référence fournie par le laboratoire qui a effectué le test. Une augmentation du taux plasmatique de transferrine est souvent observée chez les patients souffrant d'anémie ferriprive. Les niveaux de fer sérique et la capacité totale de fixation du fer (TIBC) sont utilisés conjointement avec la transferrine pour le diagnostic de la carence ou de la surcharge en fer. Une diminution du taux plasmatique de transferrine peut survenir dans les maladies liées à une surcharge en fer et la malnutrition protéique.
La ferritine est principalement une protéine intracellulaire complexant le fer, contrairement à la transferrine qui présente une distribution exclusivement extracellulaire. Ferritin stocke le fer et le libère de manière contrôlée. La protéine est produite par presque tous les organismes vivants, y compris les algues, les bactéries, les plantes supérieures et les animaux. Chez l'homme, il agit comme un tampon contre la carence en fer et la surcharge en fer (Wang, Knovich, Coffman, Torti et Torti, 2010). La ferritine se trouve dans la plupart des tissus en tant que protéine cytosolique, mais de petites quantités sont sécrétées dans le sérum où elle fonctionne comme un transporteur de fer. La ferritine conserve le fer sous une forme soluble et non toxique. Le fer libre est toxique pour les cellules car il agit comme catalyseur dans la formation de radicaux libres à partir d'espèces réactives de l'oxygène via la réaction de Fenton. Par conséquent, les vertébrés développent un ensemble élaboré de mécanismes de protection et de chaperons pour lier le fer dans divers compartiments tissulaires. À l'intérieur des cellules, le fer est stocké sous forme de ferritine ou d'hémosidérine. Comme la ferritine s'accumule dans les cellules du système réticulo-endothélial, les agrégats de protéines se forment sous la forme d' hémosidérine. Le fer contenu dans la ferritine ou l'hémosidérine peut être extrait pour être libéré par les mêmes cellules, bien que le fer hémosidérine soit moins facilement disponible. Dans des conditions stables, le taux sérique de ferritine est en corrélation avec les réserves totales de fer dans le corps; la ferritine sérique est donc le test de laboratoire le plus pratique pour estimer les réserves de fer.
La ferritine chevaline-rate, une protéine de 450 kDa, considérée traditionnellement comme un modèle de ferritine de mammifère, consiste en une coque protéique composée de 24 sous-unités polypeptidiques, avec un noyau creux capable de contenir plusieurs milliers d'atomes de Fe sous forme de ferrihydrite trivalent (Carmona et al., 1999) . 2013). Les composants polypeptidiques sont classés en sous-unités lourdes (H) ou légères (L), l'unité H étant associée à une détoxification rapide du Fe (II) en raison de sa teneur en ferroxidase, tandis que l'unité L est associée à la minéralisation et stockage à long terme dans la cavité. On suppose que Fe ( II) se déplace dans les canaux hydrophiles jusqu'à ce qu'il soit oxydé par un centre de ferroxidase dans la sous-unité H. Il a été montré que d' autres éléments que Fe peuvent interagir avec ferritine, perturbant ainsi sa fonction un détoxifiant Fe. Le cadmium est en compétition avec le Fe pour les mêmes sites dans la cavité mais également à la surface de la coque externe, en particulier autour de l’entrée des canaux hydrophiles. Cela peut entraver l'entrée de Fe. Le zinc peut également se lier aux entrées des canaux et sa liaison au site de la ferroxidase peut réduire sa capacité d'oxydation. Le cuivre est également connu pour interagir avec la molécule de ferritine. Étant donné les similitudes entre les éléments de transition Mn et Fe, il est également raisonnable de supposer que Mn ( III) peut interagir avec la ferritine.
Les gènes de la ferritine sont hautement conservés entre les espèces. Tous les gènes de ferritine de vertébrés ont trois introns et quatre exons (Torti & Torti, 2002).
La fonction et la structure exactes de la protéine ferritine exprimée varient selon les types de cellules. Ceci est contrôlé principalement par la quantité et la stabilité de l'ARNm. La concentration en ARNm est encore modifiée par les modifications apportées à son mode de stockage et à son efficacité de transcription (Theil, 1987). La présence de fer est en soi un élément déclencheur majeur de la production de ferritine.
Toutes les sous-unités de la ferritine bactérienne sont de type H et ont une activité ferroxidase, qui effectue la conversion du fer des formes ferreuses (Fe2 +) en formes ferriques (Fe3 +). Ceci limite la réaction délétère de Fenton, qui se produit entre le fer ferreux et le peroxyde d'hydrogène, produisant le radical hydroxyle hautement toxique. L'activité de la ferroxidase se produit au milieu de chaque sous-unité de type H (Ebrahimi, Bill, Hagedoorn et Hagen, 2012). Après oxydation, le produit Fe ( III) reste métastable dans le centre de la ferroxidase, il n’est déplacé qu’en entrant en Fe (II), un mécanisme qui semble être courant chez les ferritines des trois règnes de la vie. La chaîne légère de la ferritine n'a pas d'activité de ferroxidase, mais pourrait être responsable du transfert d'électrons à travers la cage protéique (Carmona, Li, Zhang et Knez, 2014).
Les concentrations de ferritine augmentent considérablement en présence d'une infection ou d'un cancer. L'endotoxine est également un régulateur positif du gène codant pour la ferritine, entraînant ainsi une augmentation de la concentration en ferritine. Il a été démontré que la concentration de ferritine augmentait en réponse à des stress tels que l'anoxie. Cela implique qu'il s'agit d'une protéine de phase aiguë. Une fraction mitochondriale de ferritine joue plusieurs rôles dans la fonction moléculaire. Il participe à l'activité de la ferroxidase, à la liaison du fer ferreux et ferrique, à l'activité de l'oxydoréductase, ainsi qu'à la liaison du métal de transition et au transport des ions fer à travers les membranes.
Les taux de ferritine sérique sont mesurés dans des laboratoires médicaux dans le cadre des travaux de bilan des études sur le fer visant à détecter une carence en fer ou une surcharge en fer. Les taux de ferritine mesurés ont généralement une corrélation directe avec la quantité totale de fer stockée dans le corps. Cependant, les niveaux de ferritine peuvent également être augmentés en raison de sa capacité en tant que protéine de phase aiguë.

Les plages de référence pour la ferritine peuvent varier d’un laboratoire à l’autre, mais sont généralement comprises entre 20 et 300 µg / L pour les hommes et entre 15 et 150 µg / L pour les femmes.
Si le taux de ferritine est faible, il existe un risque de manque de fer, pouvant entraîner une anémie. Si la ferritine est élevée, le fer est en excès ou il existe une réaction inflammatoire aiguë dans laquelle la ferritine est mobilisée sans excès de fer. La ferritine est utilisée comme marqueur des troubles liés à la surcharge en fer, tels que l'hémochromatose ou l'hémosidérose. La ferritine étant également un réactif de phase aiguë, son taux est souvent élevé au cours d'une maladie inflammatoire, mais un taux normal de protéine C-réactive exclut le fait que la ferritine élevée est provoquée par des réactions de phase aiguë.

1.5.3 Glutathion
Le GSH est un antioxydant important chez les animaux, les plantes, les champignons et certaines bactéries, empêchant ainsi les dommages aux composants cellulaires importants causés par les espèces réactives de l'oxygène telles que les radicaux libres et les peroxydes. Il s'agit d'un tripeptide, appelé gamma-glutamyl-cystéinyl-glycine, car il possède une liaison peptidique gamma entre le groupe carboxyle de la chaîne latérale du glutamate et le groupe amino de la cystéine, qui est liée par une liaison peptidique normale. à une glycine (Fig. 1.8).
En général, les thiols sont des agents réducteurs et le GSH est l'agent réducteur crucial au niveau intracellulaire, existant à une concentration d'environ 3 mmol / L ou plus dans les cellules animales.
Le glutathion n'est pas un nutriment essentiel, car il est biosynthétisé dans le corps à partir de ses constituants d'acides aminés. Le groupe thiol (SH) de la cystéine sert de donneur d'électrons et est responsable de son activité biologique. La cystéine est le facteur limitant de la biosynthèse du glutathion cellulaire, car cet acide aminé est relativement rare dans les aliments.
La biosynthèse cellulaire du glutathion implique deux étapes dépendantes de l'ATP: premièrement, la gamma-glutamylcystéine est synthétisée à partir de l-glutamate et de cystéine via l'enzyme gamma-glutamyl-cystéine synthétase. Cette réaction est l’étape limitante dans la synthèse du glutathion. Deuxièmement, la glycine est ajoutée au C-terminal de la gamma-glutamylcystéine via l'enzyme glutathion synthétase.
Le glutathion existe dans les états réduit (GSH) et oxydé (GSSG). À l'état réduit, le groupe thiol de la cystéine peut donner un équivalent réducteur (H ++ e?) À des molécules instables, telles que les espèces réactives de l'oxygène.
En donnant un électron, le glutathion lui-même devient réactif, mais réagit facilement avec un autre glutathion réactif pour former du disulfure de glutathion (GSSG). Une telle réaction est probablement due à la concentration relativement élevée de glutathion dans les cellules (3–5 mmol / L dans le foie). Le glutathion réduit également les liaisons disulfure formées dans les protéines cytoplasmiques aux cystéines en servant de donneur d'électrons. Dans le processus, le glutathion est converti en sa forme oxydée, GSSG (Pompella, Visvikis, Paolicchi, De Tata et Casini, 2003). La GSSG oxydée est cependant rapidement réduite par la glutathion réductase, en utilisant le NADPH comme donneur d'électrons (Couto, Malys, Gaskell et Barber, 2013).
Le glutathion a plusieurs fonctions, comme suit:

1. C’est le principal antioxydant endogène produit par les cellules, participant directement à la neutralisation des radicaux libres et des composés réactifs de l’oxygène, ainsi qu’au maintien des antioxydants exogènes tels que les vitamines C et E sous leur forme réduite (active) (Scholz, Graham, Gumpricht et Reddy, 1989). De plus, le GSH agit comme un antioxydant par son rôle de cofacteur pour la séléno-enzyme glutathion peroxydase.
2. Le GSH est utilisé dans des réactions métaboliques et biochimiques telles que la synthèse et la réparation de l'ADN, la synthèse des protéines, la synthèse des prostaglandines, le transport des acides aminés et l'activation d'enzymes, impliquant que tous les systèmes organiques de l'organisme puissent être affectés par le cycle du glutathion. en particulier le système immunitaire, le système nerveux, le système gastro-intestinal / foie et les poumons.
3. Le GSH est un substrat important pour les réactions de conjugaison, catalysé par l'enzyme glutathion-S-transférase. Ainsi, dans le cas du métabolite réactif formé par une surdose de paracétamol, le glutathion ou son précurseur acétylcystéine sont des antidotes efficaces.
4. Le glutathion est nécessaire à la détoxification du méthylglyoxal, une toxine produite en tant que sous-produit du métabolisme des glucides. Ainsi, le système enzymatique de la glyoxalase catalyse la conversion du méthylglyoxal et du glutathion réduit en sd-lactoyl-glutathion, puis l'hydrolyse subséquente du sd-lactoyl-glutathion en glutathion et acide lactique.
5. Le GSH est capable de lier, transporter et stocker plusieurs métaux, affectant ainsi l'homéostasie des métaux dans les systèmes biologiques.

Ici, nous allons nous concentrer sur sa capacité à lier des métaux toxiques. Les métaux susceptibles de se lier au GSH sont le cuivre, le sélénium, le zinc, le chrome, le mercure, le cadmium, l'arsenic, l'argent et le plomb (Aaseth, Alexander et Norseth, 1982; Alexander, Aaseth et Refsyik, 1981; Ballatori, 1994; Ballatori et Clarkson, 1985; Cherian et Vostal, 1977; Wang et Ballatori, 1998). En général, les complexes métal-GSH sont cinétiquement labiles et les métaux liés au GSH peuvent échanger avec d'autres ligands, conduisant à une redistribution rapide des métaux dans le corps. La bile semble être une voie excrétrice principale pour certains complexes métal-GSH (Cherian et Vostal, 1977), ce qui avait déjà été indiqué pour le conjugué méthylmercure-GSH (Refsvik, 1978).
Lorsque le GSH réagit avec un métal, deux résultats principaux sont possibles: le métal peut être stabilisé dans un conjugué non réactif (Refsvik, 1978), ou le métal, par exemple, le cuivre peut subir une réaction rédox parallèlement à l'oxydation du GSH et à la formation de réactifs. les espèces oxygénées (ROS) entraînant une toxicité accrue (Aaseth, Skaug et Alexander, 1984; Sivertsen, 1980). Le plus souvent, le GSH peut se lier aux métaux et prévenir leurs effets toxiques. Ainsi, il a été démontré que le GSH protège contre la toxicité induite par Hg2 + dans des fragments isolés de tubules proximaux de lapins et de cellules tubulaires proximales de rats (Burton et al., 1995). En outre, les complexes GSH-métal peuvent servir de source de métaux lors de la synthèse de métalloprotéines, telles que la superoxyde dismutase et la métallothionéine.
Globalement, le GSH peut chélater les métaux et réduire leur toxicité, mais il peut également faciliter le transport de certains métaux à travers les membranes biologiques et ainsi accroître leur toxicité dans les organes cibles.
Dans les cellules et les tissus sains, plus de 90% du pool total de glutathion sont sous forme réduite (GSH) et moins de 10% sous forme de disulfure (GSSG). Une augmentation du rapport GSSG-GSH est considérée comme une indication du stress oxydatif (Halprin et Ohkawara, 1967). Le calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D3), le métabolite actif de la vitamine D3, augmente les taux de GSH dans le cerveau et semble être un catalyseur de la production de glutathion (Garcion, Wion-Barbot, Montero-Menei, Berger et Wion, 2002). . Il a également été démontré que la S-adénosylméthionine augmentait la teneur en glutathion cellulaire chez les personnes souffrant d'un déficit en glutathion lié à la maladie (Lieber, 2002).
Un faible niveau de glutathion est généralement observé dans le bilan azoté négatif, comme dans le cancer, le VIH / sida, la septicémie et les traumatismes (Droge & Holm, 1997).

1.5.4 Métallothionéine
Les MT sont une famille de protéines riches en cystéine et de faible poids moléculaire (poids moléculaire compris entre environ 1000 et 14 000 kDa). Ils sont localisés au niveau intracellulaire, généralement à la membrane de l'appareil de Golgi. Les MT ont la capacité de lier des métaux lourds essentiels et non essentiels, par exemple le zinc et le cuivre, le cadmium, le mercure, l'argent et l'arsenic, par l'intermédiaire du groupe thiol de ses résidus de cystéine, qui représentent près de 30% de leurs acides aminés constitutifs (Nordberg & Nordberg, 2000). Les MT sont présents chez les procaryotes, les plantes, les levures, les invertébrés et les vertébrés, y compris les humains.
La MT a été découverte par Margoshes et Vallee (1957) à partir de la purification d'une protéine de liaison au Cd du cortex rénal équin (Margoshes & Vallee, 1957). Les fonctions des MT ne sont pas encore bien comprises, mais des données expérimentales suggèrent que les MT fournissent une protection contre les métaux toxiques, en plus d'être impliquées dans la régulation des métaux physiologiques Zn et Cu (Capdevila, Bofill, Palacios et Atrian, 2012). La MT assure également une protection contre le stress oxydatif (Felizola et al., 2014). Il existe quatre isoformes principales exprimées chez l'homme: MT1 (avec divers sous-types), MT2, MT3 et MT4. Toutes ces isoformes sont des protéines intracellulaires contenant un réseau de 20 cystéines conservées et des sites de coordination polynucléaires métal-soufre. Les isoformes les plus largement détectés chez les mammifères, MT-1 et MT-2, sont rapidement induits dans le foie par un large éventail de métaux, en particulier par les ions zinc, mais également par des médicaments et des médiateurs inflammatoires (Coyle, Philcox, Carey, etc.). Rofe, 2002). Outre MT-1 et MT-2, deux MT spécifiques des tissus ont été rapportées chez les mammifères, MT-3 dans le système nerveux central et MT-4 dans les cellules épithéliales (Palmiter, 1998). L'isoforme spécifique du SNC, MT-3, aurait un effet inhibiteur de la croissance et une action protectrice contre le stress oxydatif sur les cellules neuronales (Coyle et al., 2002; Lee & Koh, 2010).
La production de MT-1 et de MT-2 dans les cellules hépatiques et rénales dépend apparemment de la disponibilité du zinc et du cuivre alimentaires, ainsi que des acides aminés histidine et cystéine. La teneur en métaux des MT peut varier en fonction des constantes de stabilité des différents métaux. Et un MT ne doit pas nécessairement contenir un seul type de métal. Il a été démontré que la MT liait un large éventail de métaux, notamment le cadmium, le zinc, le mercure, le cuivre, l'arsenic et l'argent (Freisinger & Vasak, 2013).
Très probablement, les MT jouent un rôle important dans l'absorption, le transport et la régulation de l'homéostasie du zinc dans les systèmes biologiques, y compris chez les mammifères (Richards & Cousins, 1976). La MT des mammifères lie trois ions Zn ( II) dans son domaine bêta et quatre dans le domaine alpha. Dans certaines MT, principalement bactériennes, l'histidine participe à la liaison du zinc. En se liant et en libérant du zinc, les métallothionéines (MT) peuvent réguler les niveaux de zinc dans le corps. Sur la base des constantes d'affinité de la MT, un certain nombre d'ions métalliques toxiques, notamment Hg2 +, Ag +, Cu +, Cd2 +, Pb2 + et Bi2 +, devraient pouvoir remplacer Zn2 + de la MT (Nath, Kambadur, Gulati, Paliwal et Sharma, 1988). Le zinc libre, à son tour, est un élément clé pour l'activation et la liaison de facteurs de transcription, en particulier du facteur de transcription réglementaire 1 (MTF-1), qui permet la synthèse de plus de MT (Huang, Shaw et Petering). , 2004).
Les résidus de cystéine des MT peuvent également capter des radicaux oxydants nocifs tels que les radicaux superoxyde et hydroxyle (Kumari, Hiramatsu et Ebadi, 1998). Dans cette réaction, la cystéine est oxydée en cystine et les ions métalliques, par exemple les ions zinc, qui étaient liés à la cystéine, sont libérés dans le milieu. Puisque le Zn libre peut activer la synthèse de plus de MT, ce mécanisme a été proposé comme étant un mécanisme important dans le contrôle par les MT du stress oxydatif.
L'expression des gènes de la métallothionéine est induite par une grande variété de stimuli, notamment l'exposition aux métaux, le stress oxydatif, les glucocorticoïdes, le stress hydrique, etc. Le niveau de réponse à ces inducteurs dépend du gène MT.
La métallothionéine transporte également des ions zinc d'une partie de la cellule à une autre. Lorsque le zinc entre dans une cellule, il peut être capté par la thionéine et transporté dans une autre partie de la cellule où il est libéré vers un autre organite ou protéine. De cette manière, les interactions thionéine-métallothionéine deviennent un élément clé du système de signalisation du zinc dans les cellules. Ce système est particulièrement important dans le cerveau, où la signalisation par le zinc est supposée être importante entre les cellules nerveuses et à l'intérieur de celles-ci. La même signalisation semble également être importante pour la régulation de la protéine suppressive de tumeur p53.
Les MT jouant un rôle important dans la régulation des facteurs de transcription, les problèmes de fonction ou d'expression de la MT peuvent conduire à une transformation maligne des cellules et finalement au cancer (Cherian, Jayasurya & Bay, 2003).

1.5.5 Sélénoprotéines
Le sélénium est un oligo-élément essentiel. Il est placé sous le soufre dans le tableau périodique avec une électronégativité de Pauling approximativement similaire. Le groupe sélénol peut, de manière similaire au groupe thiol, servir de ligand mou pour la complexation avec des métaux mous. En raison de son pKa inférieur (5.4), le groupe sélénol de la sélénocystéine est, contrairement au groupe thiol de la cystéine (pKa 8.2), ionisé au pH physiologique (Byun & Kang, 2011). Les sélénols endogènes peuvent apparaître à la fois sous forme de composés de faible poids moléculaire et dans des protéines sélénospécifiques. Les composés de sélénol de bas poids moléculaire sont la sélénocystéine où le soufre a été remplacé par le sélénium, le sélénopersulfure de glutathion labile (GSSeH) et le méthylsélénol intervenant dans le métabolisme intermédiaire du sélénium. Le sélénoprotéome humain est composé de 25 sélénoprotéines qui, à l'exception de la sélénoprotéine P, contiennent une sélénocystéine (Hatfield, Tsuji, Carlson et Gladyshev, 2014). La plupart des sélénoprotéines sont des enzymes qui participent à l'élimination des peroxydes, à la régulation rédox et au métabolisme de la thyroxine. Le groupe sélénol se trouve généralement dans le site catalytique. Les métaux mous, en particulier Hg2 +, MeHg +, Cd2 +, peuvent se lier aux sélénoprotéines et inactiver l'activité enzymatique. La sélénoprotéine P complète contient 10 sélénocystéines, dont deux dans des ponts séléno-soufre. Il est synthétisé dans le foie et excrété dans le plasma et sert de véhicule pour le transport du sélénium du foie vers d'autres tissus. Sa concentration plasmatique est d'environ 0,8 µM (Burk & Hill, 2009). Des métaux tels que Hg2 +, Cd2 +, Ag + et Cu2 + se lient à la sélénoprotéine P.

1.6. CONCLUSIONS
Dans le présent chapitre, la chimie générale de la toxicité des métaux a été brièvement décrite. Les métaux essentiels et non essentiels peuvent avoir des effets toxiques si les doses d'exposition sont élevées et dépassent la dose critique. Des expositions à court terme ou de faible intensité par ingestion peuvent être observées dans l'environnement domestique, tandis que l'exposition par inhalation peut être d'origine professionnelle. Les effets aigus ou chroniques de la toxicité liée aux métaux peuvent se manifester dans différents organes, notamment les systèmes respiratoire, cardiovasculaire, rénal et nerveux central.
L'accumulation de métaux et l'empoisonnement peuvent également se produire en l'absence d'exposition environnementale, comme par exemple dans le cas d'une sidérose transfusionnelle, par exemple dans les thalassémies. Les agents chélateurs thérapeutiques entrent en compétition pour les métaux toxiques avec des ligands essentiels à la fonction physiologique. Les agents chélateurs possèdent une grande affinité pour le métal à éliminer, libérant les ions métalliques des structures endogènes vulnérables en formant un chélate non toxique. La chélation est indiquée dans le traitement des intoxications par les métaux et des maladies liées au stockage des métaux, ainsi que dans l'élimination des radionucléides métalliques. Les principes généraux de la chélation ont été exposés. Les molécules protectrices endogènes telles que les protéines complexes, les peptides et les chaperones, notamment la métallothionéine, les sélénoprotéines et la ferritine, ont été examinées dans le présent chapitre.
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Sophocle

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2) Les agents chélateurs comme composés thérapeutiques

Messagede Sophocle » Mer 2 Oct 2019 15:51

2.1 PRINCIPES CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES DE LA CHÉLATION IN VIVO
Le traitement par chélation a pour but de piéger les ions métalliques toxiques de l'organisme ou d'atténuer leur toxicité en les convertissant en composés moins toxiques, ou de les transférer du site où ils exercent leur action toxique vers un compartiment où cela ne peut pas être exécuté.
Les propriétés essentielles d'un agent chélateur, basées sur des considérations chimiques et biomédicales, ont été mieux définies au fil des ans. Ces conditions, décrites brièvement dans le chapitre: Chimie générale de la toxicité des métaux et bases de la complexation des métaux, seront récapitulées de manière schématique, puis discutées en détail ici, en soulignant les interconnexions entre elles:

1. haute stabilité des complexes formés, pas moins que celle avec des ligands endogènes; grande stabilité au pH physiologique et au pH acide de l'urine;
2. sélectivité envers l'ion métallique cible; l'agent chélatant ne doit pas perturber le statut de métal essentiel;
3. taux d'échange élevé du métal entre les ligands endogènes et les agents chélateurs;
4. la pharmacocinétique de l'agent chélateur in vivo;
5. métabolisme biochimique lent de l'agent chélateur, une fois entré dans le
corps ;
6. profil de toxicité favorable de l'agent chélatant et de ses complexes;
une. être aussi tolérable que possible pour une administration à des doses aussi élevées que possible; b. pas de fœtotoxicité, pas de tératogénicité;
7. bonne absorption intestinale , de sorte que le médicament puisse être administré par voie orale, mais:
une. être disponible pour l'administration orale et parentérale;
b. être soluble dans l'eau et le milieu physiologique pour l'administration parentérale;
8. bonnes propriétés de biodisponibilité;
9. excrétion facile de l'ion métallique toxique sous forme complexée, via les reins ou
via la bile;
10. l'agent chélatant devrait réduire l'absorption des ions métalliques toxiques du tractus gastro-intestinal.

Dans la suite, certaines des exigences tracées précédemment seront discutées en détail.

2.1.1 Stabilité
La stabilité du complexe formé est la véritable condition nécessaire, bien que non suffisante, pour que l’ion métallique puisse être complètement transformé en espèce chélatée à excréter. Les chélateurs peuvent être classés comme bidentés, tridentés, etc., en fonction du nombre de groupes de coordination dans la molécule capables de se lier à l'ion métallique cible. La denticité des ligands décrit le nombre et la stoechiométrie des complexes formés. Les ligands de faible denticité forment des complexes multiples dont la spéciation dépend à la fois de la concentration totale en ligand et du rapport métal / ligand; Les chélateurs hexadentés, au contraire, ne forment qu'un type de complexe. La constante de stabilité d'un complexe MepLqHr, liée à son équilibre de formation pMe + qL + rH = MepLqHr, est généralement exprimée comme suit: où L est la forme complètement déprotonée du ligand, avec des charges omises pour des raisons de simplicité (Rossotti & Rossotti, 1961) . Il ressort de cette expression que Eq. (1.1) au chapitre: Chimie générale de la toxicité des métaux et base de la complexation des métaux, représente une description simplifiée, valable uniquement pour un complexe mononucléé 1: 1. Les constantes de protonation doivent également être prises en compte, car la formation du complexe dépend de la compétition entre le proton et les ions métalliques pour les mêmes sites de base sur le ligand. De manière extracellulaire, ces interactions ont lieu à pH 7,4, alors que le pH intracellulaire est d’environ 6,8 et que les espaces gastro-intestinaux sont à pH 1-2 et 6. Outre les constantes de stabilité, d’autres facteurs, tels que la solubilité du complexe formé, la stoechiométrie, etc. du complexe, la compétition des protons, etc., contribue à l’efficacité de la liaison d’un ligand à un ion métallique donné. Les coefficients de réaction secondaire pour M et L et les constantes conditionnelles ont été discutés dans les premières études de Ringbom (1963), Ringbom et Harju (1972a , b ) et Ringbom et Still (1972). In vivo, les deux réactifs, L et M, entrent dans de nombreuses réactions secondaires. Les méthodes de quantification de l'efficacité du ligand vis-à-vis d'un ion métallique cible ont été récemment passées en revue par Bazzicalupi, Bianchi, Giorgi, Clares et García-Espana (2012). Dans le présent chapitre, nous utiliserons le paramètre pM, tel qu’il avait été utilisé en 1981 par le groupe de Raymond (Harris, Raymond et Weitl, 1981), en tant que - log [ Mf] à [MT] = 1? 10? 6 M et [LT] = 1,10-5 M à pH 7,4, où [Mf] est la concentration en ion de métal libre et [MT] et [LT] sont les concentrations totales de métal et de ligand, respectivement. Plus la stabilité du complexe formé est élevée, moins d'ions métalliques restent non chélés en solution (ions métalliques libres), ce qui détermine une valeur pM plus élevée. Les conditions de stabilité précédemment discutées dépendent en grande partie de la nature dure / molle de l'ion métallique et des groupes de coordination sur le ligand (Pearson, 2005). Pour cette raison, une classification schématique dur-intermédiaire-doux d'un certain nombre d'ions métalliques toxiques et des principaux groupes de coordination est rapportée dans le tableau 2.1.
D'autres facteurs, discutés dans différents chapitres de ce livre, sont d'une grande importance pour déterminer la stabilité des complexes formés, tels que la structure et la denticité du ligand qui induisent la préorganisation du complexe (Pearson, 1963) et la contribution favorable à l'entropie. l'effet chélate (Schwarzenbach, 1952). De plus, des corrélations empiriques entre un certain nombre de propriétés des ligands et des ions métalliques et la stabilité des complexes formés ont été suggérées dans la littérature; ceux-ci peuvent être d'une grande efficacité dans la conception des agents chélateurs les plus appropriés pour un ion de métal cible (Hancock et Martell, 1989).

2.1.2 Sélectivité
Idéalement, un chélateur de métaux devrait posséder une sélectivité suffisamment élevée pour éliminer l'ion métallique cible sans aucune interférence des autres ions métalliques dans les fluides biologiques, essentiellement par les ions métalliques essentiels qui sont présents en concentration significative. La sélectivité dépend de la stabilité thermodynamique des complexes formés par l'agent chélatant avec l'ion métallique cible par rapport à la stabilité de ceux formés avec les ions métalliques essentiels, en tenant compte du fait que leur concentration peut être de plusieurs ordres de grandeur supérieure à celle de l'ion métallique toxique. Le comportement sélectif d'un agent chélateur pour un ion toxique donné peut être correctement évalué à l'aide des programmes de spéciation disponibles, tels que Hyss (Alderighi et al., 1999), lorsque les paramètres thermodynamiques (constantes de protonation de l'agent chélateur et constantes de formation complexes) avec la cible et avec les ions métalliques essentiels) sont connus et une évaluation fiable des concentrations de tous les ions métalliques impliqués et de l’agent chélatant peut être obtenue. La connaissance des propriétés pharmacocinétiques de l'agent chélateur est pertinente, car sa concentration varie avec le temps après l'administration, atteignant un maximum, puis diminuant avec une tendance caractéristique. La sélectivité est donc une valeur qui varie avec le temps écoulé depuis l'administration. Un exemple numérique permettra de clarifier cette affirmation, même si elle ne représente pas un traitement général. Nous supposons un agent chélateur diprotique caractérisé par les constantes de protonation log K1 = 8,0 et log K2 = 5,0 (log 2 = 13,0), et deux ions métalliques, l’ion métallique toxique cible MT et un ion métallique essentiel interférant ME; les deux forment un seul complexe 1: 1 avec l'agent chélatant, l'ion métallique cible avec une constante de formation de complexe log ? MTL = 18.0 supérieur de trois fois plus que celui du log d'ions métalliques essentiels? MEL = 15.0. Ces constantes permettent de calculer un pMT = 18.3 et un pME = 15.3. En tenant compte de ces valeurs, nous calculons les concentrations à pH physiologique des complexes MTL et MEL formés pour différents ensembles de concentration des trois espèces indépendantes MT, ME et L:

- La concentration en MT était toujours supposée égale à 1? 10 ? 3 M;
- on a supposé que la concentration en ME était égale à celle du MT et 10, 100 et 1000 fois plus grandes respectivement;
- On supposait que la concentration en L était égale à celle de l'ion métallique cible et 10 et 100 fois supérieure, respectivement.

Les concentrations en pourcentage de MTL et de MEL par rapport aux concentrations totales supposées de MT, de ME, respectivement, pour les 12 séries susmentionnées de MT, de ME et de L, sont indiquées graphiquement à la figure 2.1.
Le tracé sur la gauche de la Fig. 2.1 permet de faire remarquer que , lorsque la concentration de ligand est de 1 x 10 ? 3 M, soit égale à celle de l'ion métallique cible, le ligand est non sélectif et des concentrations croissantes du métal essentiel interférer Les ions empêchent la chélation complète de l'ion métallique cible (environ 40% seulement sont chélatés lorsque l'ion métallique essentiel est 1000 fois supérieur à l'excès). Un excès de 10 fois du ligand (1 x 10 2 M) protège la chélation de l'ion métallique cible de l'ion métallique essentiel interférant jusqu'à un excès de 100 fois. Lorsqu'un excès de 100 fois du ligand (1 x 10 1 M) est utilisé, l'ion métallique cible est complètement chélaté sans aucune interférence de l'ion métallique essentiel.
La figure 2.1, à droite, présente un aspect complètement différent du comportement de l'ion métallique essentiel. Lorsqu'il y a une quantité stoechiométrique de ligand par rapport à l'ion métallique cible, seul un très faible pourcentage de l'ion métallique essentiel est chélaté, mais à des concentrations plus élevées en ligand, le pourcentage d'ion métallique essentiel chélaté atteint également 100%, puis diminue selon la rapports de concentration essentiels métal / ligand. Cela met en évidence un effet potentiellement dangereux de la thérapie par chélation, l’appauvrissement en ions métalliques essentiels. Il faut donc noter deux effets contradictoires liés à l’accroissement des concentrations en agent chélateur, alors qu’un côté favorise la coordination complète de l’ion métallique cible même en présence de grandes quantités d’ions métalliques essentiels interférant; de l’autre côté, il conduit à un environnement métallique essentiel. épuisement des ions.
Comme illustré dans l'exemple précédent, ces deux effets dépendent essentiellement des propriétés thermodynamiques de l'interaction du ligand avec les ions métalliques impliqués (Nurchi et al., 2014), mais les propriétés cinétiques de ces interactions peuvent également jouer un rôle important.

2.1.3 Aspects cinétiques de la chélation
Les aspects thermodynamiques de la chélation discutés précédemment constituent les conditions préalables à l’activité de tout agent chélateur. Néanmoins, même si les aspects thermodynamiques sont favorables, des facteurs cinétiques peuvent fortement influencer et interférer sur le comportement de l'agent chélateur.
Au moins trois facteurs cinétiques peuvent être identifiés (Jones & May, 1987):

1. le comportement pharmacocinétique de l'agent chélateur. Ceci a été généralement étudié pour les principaux agents chélateurs utilisés, et peut être trouvé dans la littérature;
2. le comportement cinétique de l'ion métallique toxique dans l'organisme, qui dépend du taux de sa distribution dans les organes une fois entrés dans la circulation sanguine à partir du site d'adsorption, et du taux de transfert des organes vers la circulation sanguine lorsque le plasma est épuisé par les cours de chélation;
3. le taux d'interaction entre l'agent chélateur et l'ion métallique toxique, libre ou lié aux protéines de transport du plasma, ou aux protéines sur lesquelles il exerce son action toxique.

La pharmacocinétique d'un médicament détermine son administration quotidienne et, dans certains cas, son mode d'administration. Les trois médicaments utilisés pour le traitement de la surcharge en fer peuvent être considérés comme un paradigme: ils présentent une pharmacocinétique totalement différente, une absorption intestinale différente et nécessitent une administration complètement différente. Desferal (MPO) n'est pas absorbé par voie orale et, en raison de sa très courte demi-vie dans le plasma (5 à 10 min), doit être administré par perfusion sous-cutanée continue (Crisponi, Nurchi, Crespo-Alonso et Toso, 2012). La concentration plasmatique de défériprone (DFP), supposée par voie orale, atteint son maximum 2 h après son administration, puis décroît après environ 6 h, à une valeur très basse, principalement
par sa glucuronidation sur le groupe OH qui empêche complètement la chélation du fer.
Ceci détermine la répartition de la dose quotidienne en trois administrations, une toutes les 8 h. Deferasirox (DFX) a plutôt une tendance pharmacocinétique qui permet une administration quotidienne unique, ce qui permet une bonne couverture tout au long des 24 heures.
L'agent chélatant atteint généralement sa concentration plasmatique maximale dans un délai déterminé par le type d'administration, par l'absorption et par d'autres facteurs mineurs. Il disparaît ensuite du plasma en raison du métabolisme, de l'excrétion et du transfert dans les tissus, chacune de ces causes étant prédominante en fonction de l'agent chélatant. De nombreux agents chélateurs sont métabolisés dans le corps en espèces qui perdent les propriétés chélatrices de la molécule mère. Ces réactions peuvent être très différentes, comme la glucuronidation des hydroxypyridinones, l'acétylation de la triéthylènetétramine (triène), ou la formation de ? S ? S liaisons entre 2,3 dimercaptopropan-1-ol (BAL) et des ligands contenant du SH. Le choix correct de l’administration du médicament devient d’une importance vitale lorsque ce type de transformation métabolique est rapide, comme par exemple la perfusion sous-cutanée de désféral. Tous ces processus, en réduisant la quantité d'agent chélateur dans le plasma, réduisent l'efficacité de son action. Par conséquent, lorsque l'on compare l'efficacité de deux agents chélateurs, en plus des propriétés thermodynamiques, le comportement cinétique doit également être pris en compte. Un deuxième processus à examiner est le taux de disparition de l’ion métallique toxique du plasma. Si ce taux est élevé, l’effet de l’agent chélatant est réduit, ce qui limite son temps d’action; le meilleur agent chélateur dans une telle situation est celui qui est capable de suivre l'ion métallique dans les tissus en y exploitant son action.
Un autre point concerne le taux d’interaction de l’agent chélatant avec l’ion métallique cible dans les fluides biologiques, généralement lié à des constituants de transport ou à des molécules sur lesquelles il exerce son action toxique. Si ce taux est suffisamment rapide en ce qui concerne la disparition de l'agent chélateur du plasma, il agira avec succès, sinon son succès sera complètement compromis par les facteurs cinétiques.
Un premier aperçu du taux de change peut être obtenu à partir des taux de change de l’eau coordonnée, qui, étant une particularité de chaque ion métallique, est normalement considéré comme un indice de la labilité des ions métalliques (Basolo & Pearson, 1967). Les caractéristiques structurelles du site de liaison sur les protéines, ainsi que la denticité de l'agent chélatant, ont également une grande influence sur la vitesse d'interaction de l'agent chélatant avec l'ion métallique cible.
Tous ces aspects cinétiques doivent être soigneusement examinés lors de l’évaluation du comportement de tout agent chélateur dans un environnement biologique donné.

2.1.4 Absorption et biodisponibilité des agents chélateurs
Ma, Zhou, Kong et Hider (2012) ont souligné les propriétés chimiques nécessaires à l'absorption et à la biodisponibilité. Trois paramètres clés régulent la diffusion à travers les membranes biologiques: taille moléculaire, lipophilicité et charge nette (Hider et Liu, 2003). Spécifiquement, le poids moléculaire de séparation des médicaments à absorber dans l'intestin humain est d'environ 500 g / mol. La lipophilie est généralement estimée par le coefficient de partage eau – octanol (P). Lipinski, Lombardo, Dominy et Feeney (1997) ont utilisé ces propriétés générales en adoptant une analyse à quatre paramètres pour prédire la perméabilité de la membrane. Selon leurs directives, une mauvaise absorption est probable lorsque:
- poids moléculaire> 500 g / mol;
- log P> 5;
- plus de 10 donneurs de liaisons hydrogène sont présents dans la molécule (exprimés par la somme des groupes OH et NH);
- plus de 10 accepteurs de liaisons hydrogène sont présents dans la molécule (exprimés en une somme d'atomes de O et de N).

Les mêmes paramètres déterminent également l'absorption de l'agent chélateur dans les cellules et l'excrétion du complexe métallique formé. Dans ce dernier cas, la formation d’un complexe neutre revêt une importance primordiale: dans le cas de complexes de fer ( III), il est préférable d’utiliser un agent chélateur portant des groupes de coordination tels que? CO? COH ou? CO? NOH (comme dans les hydroxypyridinones ou hydroxamates) que? COH? COH ou COH? COOH (comme dans le catéchol ou le salicylate), car les premiers conduisent à des complexes non chargés facilement extractibles, et le second à des complexes chargés négativement.

2.2 AGENTS CHÉLATEURS: CHIMIE, CINÉTIQUE ET TOXICOLOGIE
Dans ce qui suit, les principaux agents chélateurs utilisés seront illustrés individuellement, en fournissant des informations de base telles que le nom IUPAC, l’acronyme, le nom commercial, les formules chimiques et structurelles, le poids moléculaire, les constantes de protonation et le tracé de spéciation, ainsi que principales caractéristiques signalées dans les fiches de données sur les demandes de drogue nouvelle (NDA). Les rapports récents de la littérature seront en outre examinés.

2.2.1 BAL, DMPS, DMSA
Le 2,3 dimercaptopropan-1-ol, anti-Lewisite britannique (BAL), dimercaprol, C3H8OS2, poids moléculaire 124,23 g / mol, est caractérisé par les constantes de protonation log K1 10,8 et log K2 8,7, valeurs moyennes de toutes les valeurs à 25 La force ionique en ° C et 0,1 M a été rapportée dans la base de données de stabilité de l'IUPAC (Pettit et Powell, 2001). Ce ligand a été synthétisé à Oxford en juillet 1940 sous la direction de Sir Rudolph Peters en réponse à l'agent chimique de guerre, le lysite (Ord & Stocken, 2000). Il n'a été divulgué à la communauté scientifique qu'à la fin de la guerre en 1945 (Peters, Stocken et Thompson, 1945) et a été le premier agent chélatant utilisé pour le traitement de la toxicité des métaux lourds (Vilensky & Redman, 2003). Comme on peut le trouver dans NDA 5-939 / S-007, Rév. 10/06, le dimercaprol est un liquide incolore ou presque incolore dégageant une odeur désagréable semblable à celle du mercaptan. Chaque millilitre de BAL stérile dans l'huile contient 100 mg de dimercaprol dissous dans 200 mg de benzoate de benzyle et 700 mg d'huile d'arachide. En raison de son caractère lipophile, il n’est administré que par injection intramusculaire, après anesthésie locale. Le graphique de spéciation de BAL (figure 2.2) montre que la forme neutre est la seule espèce existant dans la plage de pH 6,0 à 7,4 (Nugent, Kumar, Rampton et Evans, 2001; Faa et al., 2008). Sa lipophilie explique sa capacité de pénétration intracellulaire.
Le BAL était auparavant utilisé dans le traitement de l'intoxication à l'arsenic, à l'or et au mercure, ainsi que dans l'intoxication aiguë au plomb en association avec de l'édétate de calcium et de disodium. Il est efficace en cas d'intoxication aiguë par les sels de mercure inorganiques si le traitement est commencé dans les 1 à 2 heures suivant l'ingestion, alors qu'il n'est pas efficace en cas d'intoxication chronique au mercure. Son utilité est incertaine dans le traitement des intoxications par d'autres éléments toxiques tels que l'antimoine et le bismuth. L'action chélatrice de la BAL est réalisée par ses groupes sulfhydryle vicinaux qui, en formant des complexes avec l'arsenic, l'or et le mercure, empêchent ou inversent leur liaison aux groupes sulfhydryle vitaux des enzymes. Ces complexes sont principalement excrétés dans l'urine. Le BAL a été utilisé en association avec de l’édétate de calcium disodique pour favoriser l’excrétion du plomb. Il ne doit pas être utilisé contre les empoisonnements au fer, au cadmium, au cobalt ou au sélénium car les complexes métalliques formés sont plus toxiques que les ions métalliques libres. De plus, le BAL augmente les dépôts cérébraux d'arsenic et de plusieurs autres métaux. Aujourd’hui, l’utilisation clinique du BAL se limite au traitement initial de certaines intoxications aiguës, en raison de sa forte toxicité (DL50 90-180 mg / kg) (Zvirblis & Ellin, 1976; Stine, Hsu, Hoover, Aposhian, Carter). 1984). La réaction la plus courante au BAL est une augmentation de la pression artérielle, accompagnée de tachycardie. Les autres symptômes, par ordre de fréquence, sont les suivants: nausées et vomissements, maux de tête, sensation de brûlure aux lèvres, bouche et gorge, conjonctivite, larmoiement, spasme blépharal, rhinorrhée et salivation. La chélation par BAL est contre-indiquée chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase en raison du risque d'hémolyse (Gerr, Frumkin et Hodgins, 1994). Lors d'expériences sur des animaux, l'administration de la BAL a augmenté les dépôts cérébraux de mercure organique et inorganique (Berlin et Ullberg, 1963; Aaseth, 1973) et la toxicité du plomb (Germuth & Eagle, 1948). Les dérivés moins toxiques de la BAL, l'acide méso-2,3 dimercaptosuccinique (DMSA) et l'acide D , L -2,3-dimercapto-1-propanesulfonique (DMPS), ont maintenant remplacé le dimercaprol dans la plupart des cas d'intoxication par les métaux lourds. Ces derniers dithiols sont aujourd'hui disponibles pour une administration par voie orale, sous forme de comprimés, ainsi que pour une administration par voie parentérale. Ils sont stables à long terme à la température ambiante.
Acide méso-2,3-dimercaptosuccinique, DMSA, Succimer, Chemet, C4H6O4S2, poids moléculaire 182,22 g / mol, est caractérisé par quatre constantes de protonation, logK1 = 12,05, logK2 = 9,65, logK3 = 3.43, logK4 = 3.43, logK4 = 2.71, les deux premières relatif aux groupes mercapto et les deux derniers aux groupes carboxyliques (Aragoni et al., 1996). Sa formule et les diagrammes de spéciation sont présentés à la Fig. 2.3.
En Chine, du DMSA a été administré à des centaines de patients (Ding et Liang, 1991). Le DMSA est un agent chélatant actif par voie orale pour les ions de métaux lourds. Après une dose orale, plus de 95% du DMSA dans le sang est lié de manière covalente aux protéines, principalement à l'albumine, et plus de 90% du DMSA urinaire est excrété sous forme de disulfure mixte DMSA-cystéine (Maiorino, Akins, Blaha, Carter,
& Aposhian, 1990). Il se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche à l'odeur et au goût désagréables de mercaptan. Au pH physiologique, il s'agit d'une espèce hautement soluble à double charge négative, fortement soluble (Fig. 2.3). Le DMSA est approuvé par la FDA en tant que chélateur de plomb; il augmente l'excrétion urinaire de plomb en formant des complexes de plomb hydrosolubles. Cet agent chélatant et ses chélates de métaux sont hydrophiles et ne redistribuent pas les métaux toxiques dans le cerveau. Environ 50% d'une dose orale est absorbée par voie intestinale (Wiedemann, Fichtl et Szinicz, 1982; Dart, Hurlbut, Maiorino, Mayersohn et Aposhian, 1994). Le volume de distribution est principalement extracellulaire et la principale voie d'excrétion est l'urine. Ici, il est intéressant de noter que son chélate de 99mTc est couramment utilisé comme agent d'imagerie en médecine nucléaire pour visualiser la structure et la fonction rénales (Groshar, Embon, Frenkel et Front, 1991). La NDA 19-998 / S-013, rév. Juil. 2007 présente des informations détaillées sur la toxicité du DMSA chez les rongeurs et les chiens, ainsi qu'une étude pharmacocinétique réalisée chez des volontaires adultes en bonne santé. Environ 25% de la dose administrée était excrétée dans l'urine; le pic sanguin et l'excrétion urinaire se sont produits entre 2 et 4 h (Maiorino et al., 1990). Environ 90% de la quantité totale éliminée dans l'urine a été retrouvée sous forme de mélange de disulfures de DMSA et de cystéine, les 10% restants restant inchangés. Des études pharmacodynamiques ont été menées chez 18 patients présentant des taux de plomb dans le sang compris entre 44 et 96 µg / dL. Divisés en trois groupes, ils ont reçu respectivement 10,0, 6,7 et 3,3 mg / kg de DMSA par voie orale toutes les 8 h pendant 5 jours. La diminution moyenne du taux sanguin dans les trois groupes au bout de 5 jours était respectivement de 72,5, 58,3 et 35,5% et l'excrétion urinaire moyenne de plomb dans les 24 premières heures était de 28,6, 18,6 et 12,3 fois supérieure à l'excrétion mesurée dans le prétraitement. Au cours de la cure de cinq jours à la dose la plus élevée (30 mg / kg / jour), une moyenne de 19 mg de plomb a été excrétée. Trois patients présentant des taux de plomb de gravité similaire ont été traités comme témoin avec CaNa2EDTA par voie intraveineuse à une dose de 50 mg / kg / jour pendant 5 jours: le taux moyen de plomb dans le sang a diminué de 47,4% et l'excrétion urinaire moyenne de 21 mg. L'excrétion urinaire de fer, de calcium et de magnésium n'était pas significativement affectée par le DMSA, qui doublait celui du zinc. L’appauvrissement en ions métalliques essentiels induit par le DMSA était de toute façon faible comparé à celui induit par CaNa2EDTA qui provoquait une augmentation de 10 fois l’excrétion urinaire de zinc et doublait celle du cuivre et du fer. Comme observé avec les autres chélateurs, un rebond de la plombémie a été observé chez les patients adultes et pédiatriques après l’arrêt du traitement par DMSA. Deux réactions indésirables graves au DMSA ont été rapportées: une forte muco? réaction cutanée (Grandjean, Jacobsen et Jorgensen, 1991) et un cas d'anémie hémolytique au cours du traitement d'une intoxication professionnelle au plomb. Dans ce dernier cas également, le patient souffrait de glucose ? 6 ? Phosphate déshydrogénase de? efficacité , la même maladie génétique que celle évoquée précédemment pour la chélation du BAL (Gerr et al., 1994).
Les esters de DMSA ont été rapportés comme plus efficaces que DMSA dans scav? enging le mercure et le cadmium intracellulaire, leurs meilleures propriétés de chélation étant probablement dû à lipophilie plus, ce qui leur permet d'entrer dans les cellules, comme cela a été suggéré pour monoisoamyl? ADMS (Flora, Bhadauria, Pachauri, et Yadav, 2012). Cependant, l'estérification de groupes carboxyliques peut ne pas diminuer sensiblement la charge nette à pH 7,4, qui est restée presque égale à celle de la molécule mère pour l'acidité accrue des groupes mercapto fol? Lowing estérification des groupes carboxyliques DMSA avec du methanol (Fig. 2.4) (Aragoni et al., 1996).
Acide 2,3 -dimercapto -1-propanesulfonique, DMPS, Unithiol ou Dimaval, C3H8O3S3, poids moléculaire 188,29 g / mol, est caractérisé par deux constantes de protonation, logKl = 11,62, logK2 = 8,53, le groupe sulfonique se comportant comme un acide fort ( Pettit & Powell, 2001). Il a été synthétisé à l'origine par Petrounkine dans l'ancienne Union soviétique (Petrunkin, 1956).
Sa formule et les courbes de distribution sont présentées à la Fig. 2.5.
Ce chélateur n'est pas autorisé par la FDA, mais disponible en Europe. En tant que DMSA, il est disponible pour l'administration orale sous forme de préparation sèche, ainsi que pour l'administration parentérale. Il est absorbé jusqu'à 50% dans le tractus intestinal (Wiedemann et al., 1982; Dart et al., 1994). La principale voie d'excrétion du DMPS est urinaire, avec une demi-vie dans le sang et une demi-vie d'élimination urinaire inférieure à 9 à 10 h (Maiorino, Dart, Carter et Aposhian, 1991). Le DMPS est principalement lié à l'albumine dans le sérum et ses produits d'excrétion urinaire sont constitués de divers homopolymères acycliques et cycliques, la DMPS-cystéine à disulfure mixte étant presque absente (Maiorino, Xu et Aposhian, 1996). Sa toxicité est faible et, jusqu'à présent, la fréquence des effets indésirables a été très faible chez un grand nombre de patients traités. Les effets indésirables possibles ont été une gêne gastro-intestinale, des réactions cutanées, une neutropénie légère et une élévation des enzymes hépatiques (McNeill Consumers Products Company, 1994; Heyl, 1990). Comme pour le DMSA, l’unithiol est principalement lié à l’albumine dans le sérum après administration orale; au contraire, des produits polymères de DMPS ont été trouvés dans l'excrétion urinaire de l'agent, les disulfures mélangés avec la cystéine étant presque totalement absents (Andersen, 1999). Le DMPS présente généralement des effets secondaires analogues à ceux du DMSA; néanmoins, il est mieux toléré en ce qui concerne les symptômes gastro-intestinaux et provoque une hypotension (Andersen, 1999).

2.2.2 D-pénicillamine
L'acide (2S) -2-amino-3-méthyl-3-sulfanyl-butanoïque, D-pénicillamine, H2Pen, Cuprimine, C5H11NO2S, de poids moléculaire 149 212 g / mol, est caractérisé par trois constantes de protonation (log K1 10,8, log K2 8,1 et log K3 2.2) attribuables aux groupes? SH,? NH + et? COOH, respectivement, obtenus sous forme de valeurs moyennes parmi les cas rapportés à 25 ° C et 0,1 M de force ionique dans la base de données à stabilité constante de l'IUPAC (base de Pettit) et Powell, 2001). La formule de la D-pénicillamine ( β, diméthylcystéine) montre qu’il s’agit d’un analogue de l’acide aminé cystéine, qui contient donc un groupe thiol. Il convient de noter que le groupe thiol de la D-pénicillamine est relativement résistant à l'autooxydation car il est entouré de deux groupes méthyle volumineux. L'espèce prédominante dans la plage de pH 6,0 à 7,4 est la forme zwitterionique CH2SH ? CHNH3 ? COO Selon la NDA 19-853 Cuprimine / S-012 & 014, la D-pénicillamine est un agent chélatant recommandé pour l'élimination de l'excès de cuivre chez les patients maladie. Des études in vitro indiquent qu’un atome de cuivre se combine à deux molécules de D-pénicillamine; un gramme de D-pénicillamine devrait donc provoquer l’excrétion d’environ 200 mg de cuivre; en réalité, la quantité excrétée est d'environ 1% de cela. La D-pénicillamine est généralement considérée simplement comme un agent chélateur du cuivre. En réalité, son mécanisme d'action est un peu plus complexe: Peisach et Blumberg (1969) ont souligné pour la première fois que les propriétés chélatrices de H2Pen ne peuvent à elles seules être responsables de la mobilisation de cuivre toxique chez des patients atteints de la maladie de Wilson. Ils ont proposé un mécanisme, appelé chélation réductive, dans lequel se forment des complexes instables de CuII qui évoluent pour donner de l’acide CuI et une forme oxydée du chélateur. Un an plus tard, Sugiura et Tanaka (1970) ont clarifié cette réaction redox / complexation entre CuII et D-pénicillamine au moyen de mesures spectrophotométriques et potentiométriques. Ils ont démontré qu’en excès de CuII, il se forme un complexe rouge-violet dont l’absorbance, plus intense que celle que l’on trouve couramment dans les complexes cuivriques ou cuivreux, a été attribuée à un complexe à valence mixte. Au-delà de H2Pen, il se forme un complexe jaune CuI. Ils ont également fait remarquer que seuls les composés ayant une forte activité d'excrétion du cuivre, tels que H2Pen et les grappes, sont stables pendant une longue période dans des conditions physiologiques de pH et de concentration de solution saline et se décomposent dans l'urine en conditions aérobies. La stoechiométrie connue du cristal a permis de résumer ses réactions de formation sous la forme qui rend compte de la réaction proposée dans le schéma 2.1. La détermination de la structure a donné quelques indications sur l'action chélatrice de la D-pénicillamine:

1. CuII est en équilibre avec le milieu aqueux fortement coordonné par les atomes de N et S, tandis que CuI est retiré de l'équilibre;
2. Les groupes méthyle de H2Pen sont essentiels pour empêcher l'oxydation de CuI;
3. les 12 COO chargés? sur la surface de la grappe déterminer sa haute teneur en eau
la solubilité ;
4. Cl? est essentiel pour la formation du complexe rouge-violet jouant un rôle structurel important.

Kato, Nakamura et Uchiyama (1999) ont étudié par spectroscopie RMN 1H la réaction de CuI et CuII avec H2Pen en absence et en présence de glutathion, dans des conditions aérobies et anaérobies. Ils ont confirmé les observations précédentes de Birker et Freeman (1977) et ont indiqué que la grappe est toujours le produit final dans des conditions aérobies, indépendamment de la présence d'autres thiols tels que le glutathion, c'est-à-dire que la grappe est décomposée de manière réductrice par les thiols. est reproduit dans des conditions oxydatives. Cela a été attribué à la stabilité extrêmement élevée du groupe vis-à-vis de tout autre complexe de cuivre avec H2Pen ou avec d'autres thiols, ce qui explique l'efficacité de la D-pénicillamine en tant que médicament pour la maladie de Wilson.

2.2.3 Triéthylènetétramine
La triéthylènetétramine, sous sa forme dichlorhydrate, trien 2HCl, a été introduite en clinique par Walshe (1969) comme alternative aux patients présentant une intolérance à la D-pénicillamine. Le Trien 2HCl, également connu sous le nom de Syprine ou Trientine, répond à la formule C6H18N4 2HCl et a un poids moléculaire de 219,2 g / mol. Elle est caractérisée par quatre constantes de protonation [log K1 9.79 ( 5), log K2 9.11 (4), log K3 6.68 (2), log K4 3.28 (2)] (Nurchi et al., 2013). Walshe et Gibbs (1986) ont signalé une très faible absorption de trien par l'intestin. La figure 2.7 présente la représentation graphique de la trien en fonction du pH. La forte charge positive en triène, comprise entre +2 et +3 dans l'intervalle de pH intestinal compris entre 6 et 7,4 (Nugent et al., 2001), explique sa faible absorption intestinale selon les critères de Lipinski (Lipinski et al., 1997). Une DL50 orale de 17,1 mmol / kg chez le rat (Sweet, 1986) est rapportée. Gibbs et Walshe (1986) ont montré que seulement 6 à 18% des triènes administrés par voie orale étaient absorbés par voie systémique, conformément à Kodama et al. (1997) (environ 10% du trien administré par voie orale se trouvent dans les urines, environ 1 % sous forme de triène et environ 8% sous forme d'acétyl-terrien) et avec les résultats plus récents de Lu et al. (2007), qui ont constaté une récupération urinaire comprise entre 0,03 et 13,4% chez les volontaires sains et entre 3,7 et 14,6% chez les patients diabétiques. Selon Siegemund, Lossner, Gunther, Kuhn et Bachmann (1991) et Fox et Schilsky (2008), la quantité de triène qui reste non absorbée dans l'intestin diminue l'absorption intestinale du cuivre par la formation de complexes. Trien est un très puissant chélateur de CuII. Ses équilibres complexes de formation ont été largement étudiés depuis les travaux de Schwarzenbach (1950) et la constante de stabilité relative à un complexe [CuL] 2+ rapportée par différents auteurs (Martell, Chaberek, Courtney, Westerback et Hyytiainen, 1957; Sacconi, Paoletti, & Ciampolini, 1961; Anderegg et Blauenstein, 1982) s’accordent sur une valeur de log K de 20,3 à 25 ° C et une force ionique de 0,1 M; les espèces mineures de différentes stoechiométries, proposées par Laurie et Sarkar (1977) et par Delgado, Quintino, Teixeira et Zhang (1997), ne sont présentes qu'en quantité limitée à un pH de 7,4. Un pCuII de 17,1 peut être calculé à partir des constantes de protonation et de la constante de stabilité des complexes 1: 1 (Nurchi et al., 2013). Trien forme également des chélates avec d'autres ions métalliques essentiels tels que ZnII (Nurchi et al., 2013) et FeII (Sacconi et al., 1961), même si la stabilité des complexes avec ces ions métalliques essentiels est bien inférieure à celle avec CuII. Le traitement de chélation au triène peut induire une diminution du zinc lorsque le ligand est en excès par rapport à la quantité requise pour chélater l'ion métallique de cuivre cible. Walshe (1973), après avoir discuté des résultats d'un traitement de 4 ans chez le premier patient atteint de la maladie de Wilson et traité avec succès avec trien, a présenté une comparaison de la capacité de H2Pen et de trien à mobiliser le cuivre chez un groupe de 18 patients. Chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement par H2Pen, les deux agents ont induit une très grande cuprurèse, tandis que chez les patients effectivement décuplés par un traitement prolongé, la réponse cuprurétique était plus faible. La tendance différente de la concentration sérique de cuivre associée à la cuprurèse induite par les agents chélateurs (H2Pen provoque une chute, alors que chez le trien on observe une augmentation de la ligne de base à 5 h) est attribuée à la mobilisation du cuivre provenant de différents compartiments corporels .
2.2.4 Déféroxamine, défériprone et déférasirox N '- {5- [ Acétyl ( hydroxy) amino] pentyl} -N- [5 - ({4 - [(5-aminopentyl) (hydroxy) amino] -4-oxobutanoyle} amino) pentyl] -N-hydroxysuccinimide, connu sous le nom de desferrioxamine ou desferal (DFO), a été le premier médicament destiné au traitement de la surcharge en fer. C'est un sidérophore produit par Streptomyces pilosus, découvert par l'équipe de Prelog et ses collègues, Keberle et Zahner (Keberle, 1964). Il s'agit d'un acide trihydroxamique avec trois résidus de 1-amino-5-N-hydroxy aminopentane, deux d'acide succinique et un d'acide acétique organisés en réseau linéaire; le groupe amino libre détermine sa très haute solubilité dans l'eau. Bien qu'il ait également été obtenu par synthèse, l'utilisation du produit naturel est plus économique. Initialement utilisée dans le traitement de l'intoxication aiguë par le fer (Moeschlin & Schnider, 1963), la déféroxamine a ensuite été introduite dans le traitement de la thalassémie. Il s’agit d’un chélateur de fer hexadentate, C25H48N6O8 (structure chimique sur la figure 2.8), de poids moléculaire 560,68 g / mol, caractérisé par quatre constantes de protonation (log K1 = 10,84, log K2 = 9,46, log K3 = 9,00 et log K4 = 8,30) , le premier attribué au groupe amine terminal, l’autre aux groupes hydroxamiques). À pH 7,4, il s'agit principalement de la forme LH4 chargée positivement, totalement protonée.
Le poids moléculaire> 500 g / mol l'exclut en fait en tant que chélateur actif par voie orale. Une fois entré dans la circulation sanguine, la clairance sanguine est rapide avec une demi-vie de 5 à 10 min. Une petite partie du DFO est inactivée dans le plasma et la majeure partie est absorbée par les hépatocytes. La perte rapide d'activité circulante explique la chélation plus efficace obtenue par perfusion prolongée (Crisponi et al., 2012). En réalité, le MPO est généralement administré par perfusion sous-cutanée, 8 à 12 heures par nuit, 5 à 7 nuits par semaine, à une posologie comprise entre 20 et 40 mg / kg de poids corporel.

2.2.5 EDTA et DTPA
Acide éthylènediaminetétraacétique, EDTA, C10H16N2O8, poids moléculaire 292,25 g / mol, est l'acide polyaminocarboxylique le plus utilisé dans la chélation des métaux. L'EDTA est caractérisé par quatre constantes de protonation (log K1 = 10,1, log K2 = 6,1, log K3 = 2,8 et log K4 = 2,0, obtenues en tant que valeurs moyennes parmi les valeurs à 25 ° C et 0,1 M de force ionique rapportées dans l'IUPAC Base de données de stabilité constante (Pettit et Powell, 2001), informations disponibles sur le site de la FDA à l'adresse http: //www.fda.gov / Drugs / DrugSafety / PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandPro ? Viders / ucm113738.htm (18 février 2015) fait référence au terme confus "EDTA" utilisé pour les deux médicaments "Il existe deux médicaments approuvés par la FDA qui portent des noms similaires et sont facilement confondus. Pour ajouter à la confusion, les deux médicaments sont communément appelés l'abréviation," EDTA ". est nommé «calcium disodium versenate" et est également connu sous le nom chimique de edetate calcium disodium. Ce médicament est approuvé par la FDA pour réduire les niveaux de plomb dans le sang chez les patients présentant une intoxication par le plomb. L'autre médicament est commercialisé sous le nom "Endrate" connu sous le nom chimique d'édétate d l'isodium.
Ce médicament est approuvé par la FDA pour une utilisation chez des patients sélectionnés présentant un taux élevé de calcium dans le sang (hypercalcémie) ainsi que chez les patients présentant des problèmes de rythme cardiaque dus à une intoxication par le médicament digital ” ( Fig. 2.11). Edétate de calcium disodique (CaNa2EDTA ) est indiqué dans l'intoxication aiguë et chronique au plomb et dans l'encéphalopathie au plomb pour réduire les concentrations sanguines et les réserves de l'ion métallique toxique, chez les enfants comme chez les adultes. L'action pharmacologique de l'édétate de calcium disodique dépend de la formation de chélates avec tous les métaux divalents et trivalents qui déplacent le calcium de la molécule, tels que le plomb, le zinc, le cadmium, le manganèse, le fer et le mercure. En réalité, le mercure n'est pas disponible car la chélation à l'EDTA est trop étroitement liée aux ligands du corps. Parmi les ions métalliques essentiels dont la chélation par CaNa2EDTA peut perturber les équilibres homéostatiques, le cuivre n'est pas mobilisé, l'excrétion de manganèse et de fer n'est pas importante et celle de zinc est fortement augmentée. L'édétate disodique de calcium est mal absorbé par l'intestin et ne traverse pas les membranes cellulaires. Dans le sang, tout le médicament se trouve dans le plasma, principalement dans le liquide extracellulaire. La demi-vie de l’édétate de calcium disodique est comprise entre 20 et 60 min. La principale excrétion se fait par les reins: 50% sont excrétés en 1 heure et 95% dans 24 h presque aucun des composés n'est métabolisé. Le plomb chélaté par l’édétate de calcium-disodium provient principalement des os, une certaine réduction de la teneur en plomb étant également observée dans les reins. Lorsque la chélation est arrêtée, le plomb dans les tissus mous est redistribué dans les os. Des études sur des animaux ont montré qu'une dose unique d'édentate de calcium disodique entraîne une augmentation du plomb urinaire et une diminution concomitante de la concentration de plomb dans le sang; le plomb cérébral est considérablement augmenté en raison d'une redistribution de l'ion métallique toxique.
En ce qui concerne le deuxième médicament EDTA, l’édétate disodique, la FDA retire l’approbation des accords de confidentialité connexes en raison de ses effets dangereux (Federal Register: 12 juin 2008 (volume 73, numéro 114)).

L'acide diéthylènetriaminepentaacétique, DTPA, C14H23N3O10, poids moléculaire de 393,35 g / mol, est caractérisé par cinq constantes de protonation (log K1 10,3, log K2 8,6, log K3 4,3, log K4 2,7 et log K5 2,2) obtenues comme valeurs moyennes entre les cas rapportée à 25 ° C et 0,1 M de force ionique dans la base de données de stabilité de l'IUPAC (Pettit et Powell, 2001). Le graphique de spéciation associé est présenté à la Fig. 2.12.
Ce médicament est disponible sous deux formes différentes: sel de sodium du diéthylènetriaminepentaacétate de calcium, Ca-DTPA, poids moléculaire de 497,4 ou sel de sodium du diéthylènetriaminepentaacétate de zinc, Zn-DTPA, poids moléculaire de 522,7 g / mol, tous deux pour le traitement intraveineux. ou administration par inhalation. Les deux formes sont approuvées pour le traitement des sujets présentant une contamination interne connue ou présumée au plutonium, à l'américium ou au curium afin d'augmenter leur vitesse d'élimination. Toutes les données cliniques ont été dérivées du traitement de 286 personnes contaminées accidentellement. Les données d'observation ont été conservées dans un registre américain des personnes contaminées par des radiations internes provenant principalement d'une contamination professionnelle aiguë au plutonium, à l'américium et au curium. Le Zn-DTPA et le Ca-DTPA forment des chélates stables avec des ions métalliques en échangeant du zinc ou du calcium contre un métal ayant une plus grande capacité de liaison. Dans le cas du plutonium, de l'américium ou du curium, les chélates radioactifs sont ensuite excrétés par filtration glomérulaire dans l'urine. Le Zn-DTPA et le Ca-DTPA forment des chélates moins stables avec l'uranium et le neptunium in vivo, ce qui entraîne le dépôt de ces éléments dans les tissus, y compris les os. Pour ces raisons, les traitements au DTPA ne sont pas prévisibles, ils sont aussi efficaces pour le nettoyage de l'uranium et du neptunium.
Après administration intraveineuse, le Zn-DTPA et le Ca-DTPA sont rapidement distribués dans l’espace fluide extracellulaire. Aucune quantité significative de Zn-DTPA et de Ca-DTPA ne pénètre dans les érythrocytes ou d'autres cellules. Aucune accumulation de Zn-DTPA et de Ca-DTPA dans des organes spécifiques n'a été observée. Le Ca-DTPA a la plus grande capacité de chélation immédiatement après une contamination interne et jusqu’à 24 h, c’est-à-dire lorsque l’élément radio-toxique est toujours en circulation et facilement accessible pour la chélation. Après la première dose de Ca-DTPA, un traitement d'entretien avec du Ca-DTPA ou du Zn-DTPA produit une élimination similaire de la radioactivité. À doses équivalentes, le Zn-DTPA présente une toxicité moindre (p. Ex., Moins d'épuisement des ions métalliques essentiels, mortalité plus faible, absence de lésions hémorragiques de l'intestin grêle et de vacuolisation des reins et du foie).

2.2.6 Bleu de Prusse
L' hexacyanoferrate ( II) ferrique , appelé bleu de Prusse, a la formule empirique Fe4 [Fe (CN) 6] 3. Il a probablement été synthétisé pour la première fois par le fabricant de peinture Diesbach à Berlin en 1704 et ce fut l'un des premiers pigments synthétiques. Un certain nombre de composés différents, même s'ils sont chimiquement liés, sont nommés bleu de Prusse. Ici, ce terme fait uniquement référence à l’ hexacyanoferrate ferrique insoluble ( II). Le bleu de Prusse est disponible sous le nom de Radiogardase® aux États-Unis http://www.google.it/url?sa=t&rct=j & q = & esrc = s & source = web & cd = 1 & ved = 0CCEQFjAA & url = http% 3A% 2F% 2 Fwww.accessdata.fda. gov% 2Fdrugsatfda_docs% 2Flabel% 2F2008% 2F021626 s007lbl.pdf & ei = VzrfVOCbMsnTaKb2guAM & usg = AFQjCNH7bM0BOG0n5 M0hGh1BT4tkkVQ0TQ & sig2 = S7bAt4pKhnEWGH9U2TeiqQ & BVM = bv.859 70519 , d.d2s et Antidotum Thallii-Heyl® distribués par Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik GmbH, Berlin, Allemagne. L’utilisation du bleu de Prusse contre l’empoisonnement au thallium et comme agent de décorporation de 134cesium et de 137cesium fait l’objet d’une enquête depuis les années 1960. Il a été recommandé dans le traitement de l'intoxication au thallium dans les années 1970 et il est maintenant normalement utilisé. La catastrophe survenue dans le réacteur nucléaire de Tchernobyl en 1986 a conduit à de nouvelles études sur l’élimination du césium radioactif. En 1987, à la suite de l'accident de Goiania au Brésil (Agence internationale de l'énergie atomique, 1988), le bleu de Prusse a été utilisé dans la gestion d'une calamité de rayonnement à grande échelle (Faustino et al., 2008). Il est utilisé en tant que médicament ingéré par voie orale pour améliorer l’excrétion des isotopes de césium et de thallium de l’organisme par échange d’ions: les ions du thallium sont excrétés dans l’intestin et réabsorbés principalement dans le sang pour être ensuite excrétés dans le tractus intestinal. tandis que le césium est excrété dans le tractus intestinal dans la bile pour être réabsorbé dans le sang porte et transporté dans le foie pour être à nouveau excrété via la bile (circulation entérohépatique). Par conséquent, le bleu de Prusse administré par voie orale est capable de prendre en charge ces deux ions métalliques toxiques dans l’intestin, ce qui interrompt la réabsorption du tractus gastro-intestinal et favorise leur excrétion fécale. L’adsorption de césium et de thallium par l’ hexacyanoferrate ( II) implique un échange chimique d’ions: l’affinité du bleu de Prusse pour un ion métallique donné augmente avec l’augmentation du rayon ionique (ir) et se lie donc préférentiellement au césium (ir 0.169 nm) et au thallium (ir 0.147). nm) par rapport aux ions métalliques essentiels potassium (ir 0,133 nm) et sodium (ir 0,116 nm) (Nielsen et al., 1987). Par conséquent, un épuisement en potassium et en sodium est peu probable (Nigrovic´, Bohne et Madshus, 1966). Le rubidium (ir 0,148 nm) se lie également au bleu de Prusse (Hoffman, 2006). Le bleu de Prusse n'est pas absorbé par voie intestinale en quantités significatives et peut être considéré comme sûr et efficace pour le traitement de la contamination interne par le thallium radioactif ou non radioactif et par le césium radioactif.

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Sophocle

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3) Diagnostic et évaluation des intoxications par les métaux

Messagede Sophocle » Mer 2 Oct 2019 15:54


3.1 INTRODUCTION
Un empoisonnement par des métaux endogènes ou exogènes peut affecter l’un des systèmes organiques de l’organisme et avoir divers effets. Les systèmes organiques les plus fréquemment touchés comprennent les systèmes nerveux, gastro-intestinal, hématopoïétique et rénal. Les intoxications par le métal sont rares et leurs caractéristiques peuvent être entièrement non spécifiques, l'examen clinique ne donnant aucune indication sur la cause de la maladie. Par conséquent, les cliniciens sont rarement avertis de la possibilité d'une intoxication par les métaux et il peut être très difficile d'établir un diagnostic correct dans les délais. Les principales caractéristiques à prendre en compte pour parvenir à un diagnostic correct sont développées dans le chapitre suivant.

Tableau-3.1-3.2.jpg
Fig. 3.1 : Causes et symptômes des intoxications aux métaux.
Fig. 3.2 : Désordres héréditaires avec les accumulations systémiques de métaux
(traduction, Lead : plomb ; Copper : Cuivre ; Iron : fer)
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3.2 HISTORIQUE DES SYMPTÔMES ET DE L'EXPOSITION
Dans de nombreux cas, des antécédents de travail ou une exposition environnementale donneront la clé du diagnostic. Dans une situation industrielle, il peut exister des antécédents d'exposition évidents pouvant être obtenus du patient, d'un parent ou d'un collègue. Le clinicien ne doit pas manquer d’établir des antécédents professionnels complets et exacts lorsqu’un cas d’empoisonnement d’origine professionnelle supposée est en cours d’examen. Il peut être nécessaire de demander des informations supplémentaires à l’employeur ou à son mandataire, à un hygiéniste du travail ou à un représentant de la santé et de la sécurité. L'exposition à un métal toxique peut toutefois se produire sans que l'une des personnes interrogées le soupçonne, ce qui ne peut être déduit que d'une connaissance adéquate des processus de travail impliqués. Un exemple peut être donné avec l'exposition à l'arsine gazeuse, qui se présente généralement comme une urgence médicale aiguë. L'arsenic peut être un contaminant dans les déchets métalliques ou les poussières de métaux. De l'arsine peut alors se former lorsque de la poussière d'arsenic est mélangée à un acide ou lorsque de l'arséniure et de l'eau acide sont mélangés (Romeo, Apostoli, Kovacic, Martini et Brugnone, 1997). L’état d’intoxication à l’arsenic doit être suspecté si un ouvrier en ferraille présente des signes d’hémolyse et d’autres symptômes cliniques appropriés, à savoir somnolence et confusion. En général, un lieu de travail poussiéreux et mal ventilé devrait être une source de préoccupation, car une mauvaise ventilation augmente les risques d'origine professionnelle des symptômes. Comme autre exemple, on doit suspecter une intoxication au manganèse chez les travailleurs des industries des mines, de la soudure et des fonderies qui développent progressivement des symptômes neurologiques typiques du «manganisme», à savoir la dystonie, la lévodopa, un parkinsonisme peu réactif avec une perturbation de la démarche prédominante, un dysfonctionnement cognitif et des symptômes psychiatriques (Long et al., 2014; Mena, Marin, Fuenzalida et Cotzias, 1967; Mergler et al., 1994).
De même, si une exposition est suspectée dans l'environnement domestique, un examen minutieux et des antécédents revêtent une importance cruciale et peuvent révéler une consommation inappropriée de médicaments ou de compléments alimentaires tels que des pilules de fer, des comprimés de lithium ou des produits chimiques ménagers. L'utilisation de la médecine traditionnelle asiatique peut être une source d'empoisonnement au plomb ou à l'arsenic (Barber et Jacyna, 2011; Lin et al., 2012; Zhou, Zhou, Liu, Wang et Wang, 2015). Ici, les proches du patient empoisonné peuvent donner des informations précieuses. Les pilules ou les produits chimiques non étiquetés doivent bien sûr être conservés pour analyse. Les intoxications volontaires par des métaux suicidaires ou homicides, par exemple avec des composés de l'arsenic, du cuivre ou du mercure, sont rares. Bien que des antécédents médicaux et un examen clinique approfondis puissent donner un indice diagnostique, les traitements spécifiques sont souvent retardés (Franchitto et al., 2008). ; Massey, Wold et Heyman, 1984; Sarikaya et al., 2010; Takeda, Yukioka et Shimazaki, 2000). Les intoxications par des métaux homicides peuvent être particulièrement difficiles à diagnostiquer, comme le montre l'exemple d'un sel de thallium mélangé au thé d'une victime empoisonnée (Cavanagh, Fuller, Johnson, & Rudge, 1974). Un autre exemple est le meurtre de l'ancien espion russe Alexander Litvinenko en 2006 avec 210Po qui illustre la difficulté du diagnostic lorsqu'un cas isolé d'empoisonnement par un métal ou par la radioactivité se produit. Le personnel de santé spécialisé est de la plus haute importance dans de tels cas (Nemhauser, 2010).
Lorsque l'exposition a lieu dans l'environnement en général, il peut être très difficile de diagnostiquer une intoxication par un métal, en particulier si elle est causée par une absorption à long terme. Des antécédents alimentaires et médicamenteux complets doivent être pris. L’intoxication par le méthylmercure après la consommation de pain contaminé en Iraq a été diagnostiquée au début de l’épidémie en 1972, car les médecins agréés en avaient déjà fait l’expérience (Bakir et al., 1973). Les schémas thérapeutiques de chélation, c'est-à-dire avec la D-pénicillamine, pourraient donc être essayés lors de la catastrophe irakienne. En revanche, le précédent foyer d’empoisonnement au méthylmercure, qui avait été provoqué par la consommation de poisson contaminé dans la baie de Minamata au Japon en
1953, n'avait pas été officiellement reconnu comme empoisonnement avant 1956 (Ekino, Susa, Ninomiya, Imamura et Kitamura, 2007). Les intoxications au manganèse chez les utilisateurs abusifs de méthcathinone (éphédron), fréquemment décrites dans les pays d'Europe orientale, ont été associées à l'utilisation de permanganate de potassium pour la synthèse du médicament (de Bie, Gladstone, Strafella, Ko et Lang, 2007; Sikk et al. , 2007) . , 2010; Stepens et al., 2008).
L'intoxication aux métaux peut également être un effet secondaire du traitement médical. L'accumulation de fer iatrogène peut survenir après plusieurs transfusions sanguines, par exemple dans les cas de syndrome myélodysplasique avec anémie sidéroblastique ou de maladies thalassémiques. Les thalassémies constituent un groupe hétérogène de troubles génétiques de la synthèse de l'hémoglobine avec une prévalence suivant une répartition géographique spécifique (Fig. 3.1). Le traitement symptomatique de l'anémie dans les thalassémies et l'anémie falciforme nécessite des transfusions sanguines régulières, dès l'enfance. Il est important de réaliser que des dépôts pathologiques de fer dans les tissus peuvent être observés après une dizaine de transfusions seulement. Pour la prévention et le traitement de la sidérose transfusionnelle résultante, un traitement de chélation est nécessaire. La déféroxamine administrée par voie parentérale associée à la défériprone par voie orale a été un choix recommandé (Kolnagou, Kleanthous et Kontoghiorghes, 2011), bien que d'autres agents oraux soient également disponibles aujourd'hui et soient bien adaptés à un traitement à long terme (voir le chapitre: Traitement chélatant dans les maladies du stockage du métal). ). Bien que les lésions hépatiques soient un symptôme crucial de l'hémochromatose, les maladies cardiaques sont la principale cause de décès chez les patients atteints de thalassémie (Westwood, Anderson et Pennell, 2003).
L'exposition aux métaux iatrogènes présentant des symptômes de toxicité peut également être liée à la chimiothérapie avec cisplatine (cis-diammonium dichloro-platinum), souvent accompagnée d'effets indésirables rénaux et, dans certains cas, également de polyneuropathie (voir le chapitre Traitement par chélation au cours de surexpositions aiguës et chroniques dues à une exposition chronique au métal) ... Études expérimentales et cliniques). Des effets secondaires similaires peuvent être observés lors du traitement par le trioxyde de diarsenic dans la phase post-émission de la leucémie aiguë à promyélocytes, qui est une variante de la leucémie myéloïde aiguë. Le trioxyde de diarsenic est maintenant une thérapie établie dans ce trouble après la rémission initiale induite par les anthracyclines (Muchtar et al., 2013). Le lithium, utilisé en psychiatrie comme traitement d'entretien du trouble bipolaire, est une cause fréquente d'intoxication par les métaux iatrogènes se manifestant par des symptômes gastro-intestinaux et neurologiques. La prévalence relativement élevée de l'intoxication au lithium est due à sa gamme thérapeutique étroite et à son utilisation dans la population présentant un risque élevé de surdose. En outre, l'utilisation extensive des sels d'or dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde aboutissait souvent à une néphropathie (Aaseth, Haugen et Forre, 1998; Jellum, Munthe, Guldal et Aaseth, 1980), alors que les composés du bismuth utilisés en tant causer une encéphalopathie myoclonique (Bridgeman et Smith, 1994; Ovaska et al., 2008).

3.3 CONCLUSIONS CLINIQUES
Les caractéristiques cliniques présentées, en particulier dans les cas d’intoxication aiguë, sont généralement peu spécifiques (tableau 3.1). Les signes de gastro-entérite, tels que nausées, vomissements, diarrhée, fièvre et douleurs abdominales, suivis d'une oligurie ou d'une anurie due à une nécrose tubulaire rénale sont fréquents après l'ingestion de composés inorganiques mercuriques ou cuivriques, ainsi que l'ingestion d'autres sels métalliques. Dans les cas graves d'intoxication aiguë par les sels métalliques, la gastro-entérite peut être hémorragique et s'accompagner d'hypovolémie et d'hypotension. Des symptômes neurologiques d'encéphalopathie allant de maux de tête, irritabilité et légère somnolence à un dysfonctionnement plus grave comprenant confusion, hallucinations, convulsions et coma ont été décrits après une intoxication au plomb et l'inhalation de vapeurs de mercure, de nickel ou d'arsenic. L'anémie hémolytique, l'acidose métabolique et les arythmies dues à la cardiomyopathie sont également des signes assez courants d'intoxication par les métaux (Gunay et al., 2006).
Ces signes précoces ne sont pas spécifiques et, en l’absence de vérification minutieuse des antécédents, le diagnostic d’une intoxication aiguë aux métaux peut être omis. Par exemple, la colique au plomb a été confondue avec l'abdomen chirurgical aigu (Janin, Couinaud, Stone, & Wise, 1985), ce qui illustre l'importance de combiner les résultats cliniques avec un historique d'exposition soigneux. Cependant, certaines séquences cliniques devraient alerter le médecin de la possibilité d’une intoxication par les métaux. La gastroentérite suivie d'une neuropathie périphérique aiguë caractérise plusieurs intoxications par les métaux, principalement le plomb, l'arsenic et le mercure. Si la perte de cheveux est également observée, l'intoxication au thallium constitue une possibilité diagnostique évidente (Cavanagh et al., 1974; Pelclova et al., 2009).
Le syndrome fréquent associé à l'inhalation de vapeurs d'oxydes métalliques, généralement une exposition professionnelle au zinc ou au manganèse, est une fièvre des fondeurs se caractérisant par une fièvre spontanée, des maux de tête, de la fatigue et des irritations du système respiratoire telles que la dyspnée et la toux survenant après plusieurs heures. après exposition (Bergstrom, 1977). La pneumonite peut se manifester par un œdème pulmonaire aigu qui, chez un sujet ne souffrant pas de maladie cardiaque, devrait faire soupçonner une exposition par inhalation toxique. Ici, un candidat toxique est le dioxyde d’azote si le patient a travaillé avec de l’ensilage. Il faut toutefois suspecter une intoxication aiguë par les fumées de cadmium, en particulier si le brasage ou le soudage ont été réalisés, car le fer et l'acier peuvent être recouverts de cadmium (Beton, Andrews, Davies, Howells et Smith, 1966; Yates et Goldman, 1990). Une autre cause assez courante de pneumonite est l'inhalation de nickel carbonyle (Sunderman, 1989). Les empoisonnements graves aux métaux, par exemple avec de l'arsenic ou des sels de bismuth, doivent également être pris en compte parmi les diagnostics différentiels d'oligurie ou d'anurie d'étiologie inconnue.
Plusieurs métaux entraînent des dysfonctionnements des tubes rénaux, en particulier le cadmium, le mercure, le cuivre, le platine, l'uranium et le plomb (Chugh, Sharma, Singhal, Das et Datta, 1977; Vacca, Hines et Hall, 1986).Avec le plomb, cette condition est vue plus souvent chez les enfants. Ainsi, l'intoxication par le plomb devrait également être envisagée dans les cas de glycosurie ou d'albuminurie chez l'enfant (Brewster et Perazella, 2004).
Au cours des intoxications aiguës ou chroniques, les métaux absorbent les os, ce qui est généralement un processus asymptomatique. L'intoxication chronique au cadmium est assez spécifique en provoquant des douleurs osseuses insolubles, l'ostéoporose et des fractures pathologiques en association avec une néphropathie chronique, appelée maladie de Itai-itai (Gil et al., 2011; Noda, Yasuda et Kitagawa, 1991).
La neuropathie périphérique peut être causée par plusieurs composés métalliques, mais les causes de la polyneuropathie motrice ou sensorielle sont souvent obscures et de nombreux cas restent non diagnostiqués. Les empoisonnements aux métaux par le plomb, l'arsenic, le thallium ou d'autres composés doivent être pris en compte dans le diagnostic différentiel de la polyneuropathie «idiopathique». Dans les cas d'intoxication aiguë et chronique par le plomb, une mononévrite multiple avec lésion des nerfs radiaux et péronés entraînant une chute des mains et des pieds a été décrite (Cullen, Robins et Eskenazi, 1983; Dedeken et al., 2006). Rarement, une intoxication chronique au plomb ou au mercure peut même imiter une maladie du motoneurone (Barber, 1978; Campbell et Williams, 1968; Livesley et Sissons, 1968). L'intoxication aiguë à l'arsenic se manifeste souvent par une faiblesse croissante ressemblant à une polyneuropathie inflammatoire démyélinisante aiguë (Donofrio et al., 1987; Goebel et al., 1990; Ratnaike, 2003; Stenehjem et al., 2007).
Peu de signes décrits dans ce chapitre sont spécifiques à l'intoxication par les métaux. Il existe cependant certains signes spécifiques indiquant une exposition aux métaux, bien que pas nécessairement d'empoisonnement. Parmi ceux-ci, il convient de mentionner: l'odeur caractéristique de l'ail dans l'haleine des ouvriers au sélénium, la langue verte de l'ouvrier au vanadium, la décoloration de la peau et des muqueuses bleu-gris des ouvriers argentés, et la ligne pigmentée de Burton, une mince ligne gris-bleuâtre Ligne visible le long du bord des gencives à la base des dents, provoquée par le dépôt de sulfure de plomb insoluble chez les travailleurs en plomb (Pearce, 2007).
Une pigmentation brune tachetée de la peau, avec une hyperplasie verruqueuse et des taches leucodermiques, affectant le cou, est observée chez les personnes exposées à des arsenicaux (Chakraborti et al., 2015). En outre, la kératose cutanée palmaire et solaire ainsi que des stries transversales blanches sur les ongles (lignes de Mees) indiquent une exposition à l'arsenic, bien que ce dernier signe puisse survenir lors d'une intoxication au monoxyde de carbone ou après une chimiothérapie (Zhou et al., 2015). . Une intoxication au mercure, en particulier chez les enfants, décrit une éruption érythémateuse suivie d'une desquamation cutanée et d'une acrodynie affectant les mains et les pieds (Brannan, Su et Alverson, 2012; Celebi, Canbay, Aycan, Sahin et Aypar, 2008). L'ulcération et la perforation de la cloison nasale devraient alerter le clinicien de la nécessité de prendre en compte une exposition antérieure à long terme aux chromates (Kim et al., 1989).

3.4 TROUBLES GÉNÉTIQUES AVEC ACCUMULATION DE MÉTAUX SYSTÉMIQUE
L'accumulation de métaux peut également se produire en l'absence d'exposition environnementale à la suite d'un désordre génétique affectant les voies métaboliques des métaux traces. L'hémochromatose héréditaire est une maladie autosomique récessive causée le plus souvent par des mutations du gène HFE, mais rarement aussi par d'autres gènes (tableau 3.2), entraînant une absorption et un stockage excessifs du fer (Bacon et al., 2011). Les dépôts de fer dans les organes et les tissus entraînent des modifications fibreuses et des troubles fonctionnels, en particulier une cirrhose du foie, une arthropathie, un diabète sucré, un hypogonadisme, des arythmies cardiaques et une pigmentation de la peau ressemblant à du bronze, provoquée par des dépôts de mélanine et d'hémosidérine (Flaten, Aaseth, Andersen, etc.). Kontoghiorghes, 2012). L'acéruloplasminémie provoquée par la mutation du gène de la céruloplasmine et la ferritinopathie héréditaire par la mutation du gène de la chaîne légère de la ferritine (FTL) sont d'autres troubles génétiques entraînant une accumulation systémique de fer. Contrairement à l'hémochromatose héréditaire, les symptômes neurologiques dominent généralement dans ces troubles. Une altération du métabolisme du fer dans l'acéruloplasminémie affecte l'érythropoïèse, les cellules endocrines du pancréas et le cerveau, entraînant un diabète sucré, une anémie microcytaire ne répondant pas aux suppléments de fer, une dégénérescence rétinienne et des symptômes neuropsychiatriques tels que la dystonie, le parkinsonisme et les troubles cognitifs (Kono, 2013). La ferritinopathie héréditaire se manifeste par des symptômes neurologiques, notamment une choréodystonie, un parkinsonisme, une ataxie et un dysfonctionnement cognitif (Devos et al., 2009; Chinnery et al., 2007). L’accumulation de fer dans le foie et d’autres tissus est variable et n’est généralement pas une cause de dégradation importante (Ory-Magne et al., 2009; Vidal, Delisle, Rascol,
& Ghetti, 2003).
Le déficit en transporteur de manganèse dû à une mutation récessive du gène SLC30A10 est une cause rare d'hypermanganésémie génétique conduisant à une accumulation de manganèse dans de nombreux organes, en particulier dans le cerveau et le foie. Elle se manifeste par un dysfonctionnement hépatique, une polycythémie et des symptômes neurologiques tels qu'une dystonie avec une démarche caractéristique caractérisée par une marche élevée (marche du coq), une paraparésie spastique, un parkinsonisme et une neuropathie motrice (Quadri et al., 2012; Tuschl et al., 2012).
Le désordre métabolique héréditaire récessif, la maladie de Wilson (anciennement connue sous le nom de dégénérescence hépatolenticulaire), causée par une mutation du transporteur de cuivre ATP7B se manifeste par des symptômes de toxicose du cuivre. Cette maladie se caractérise par une incapacité d'excréter le cuivre dans la bile, ce qui entraîne une accumulation de cuivre dans le foie, puis dans le cerveau, la cornée, les reins et d'autres organes (Walshe, 1984). Il peut être compliquée par une nécrose hépatique aiguë conduisant à la libération du cuivre dans la circulation, causant des dommages aux fibres musculaires, membranes érythrocytaires et parenchyme rénal conduisant à une anémie hémolytique, rhabdomyolyse et l' insuffisance rénale (Meyer & Zalusky, 1977; Propst et al ., 1995). L'accumulation chronique de cuivre entraîne des troubles neurologiques généralisés, tels que tremblements, dysarthrie, parkinsonisme, dystonie et troubles psychiatriques, ainsi que des anneaux pigmentés au niveau des bords cornéens de la cornée, appelés anneaux de Kayser-Fleischer (Dusek, Litwin et Czlonkowska, 2015).

3.5 ANALYSES TOXICOLOGIQUES
Le diagnostic d'intoxication par un métal peut être confirmé au stade aigu et souvent au stade chronique en trouvant une concentration accrue du métal suspect dans l'échantillon approprié. En général, le sang est l'échantillon le plus utile en cas d'intoxication aiguë ou continue, tandis que l'urine ou les cheveux sont plus appropriés pour la détection du stade d'intoxication chronique, c'est-à-dire de plusieurs semaines à plusieurs mois. L'examen du sang total est préférable au sérum car les métaux ont tendance à s'accumuler dans les érythrocytes (Blisard, Standefer et Davis, 1989; Ho et al., 2011). Le suivi de l’effet du traitement par chélation utilise les dosages de métaux dans le sang et / ou les urines. Toutefois, les techniques d'analyse des traces de métaux dans les fluides corporels et les tissus présentent certaines difficultés. De telles analyses ne doivent être effectuées que dans des laboratoires équipés à cet effet et participant au contrôle de qualité externe. Un échantillonnage environnemental peut devoir être effectué sur l'air, l'eau ou la nourriture. Les pilules ou les résidus de médicaments en bouteilles peuvent nécessiter une analyse après un cas d'intoxication aiguë, ainsi que des échantillons de sang, d'urine, de selles ou de tissus du patient. En particulier, l'examen d'échantillons de sang et d'urine pour déterminer la concentration en métal peut être considéré comme une procédure de routine dans les diagnostics.
De plus, le diagnostic et le suivi des maladies héréditaires dues à une surcharge en métaux nécessitent des analyses de sang, d'urine et parfois d'autres tissus. Le diagnostic de la maladie de Wilson dépend des analyses du cuivre sérique non lié à la céruloplasmine, de l'excrétion de cuivre dans les urines pendant 24 h et de la concentration de cuivre dans un échantillon prélevé par biopsie du foie (tableau 3.2). Le test de provocation à la pénicillamine, à savoir l'augmentation de l'excrétion de cuivre dans l'urine après une dose de D-pénicillamine, peut être utile en cas de résultats limites, mais sa validité n'est pas universellement acceptée (Muller et al., 2007). Le traitement produisant un bilan de cuivre négatif est efficace avec les agents chélateurs D-pénicillamine ou triéthylènetétramine (trientine) qui augmentent tous deux l'excrétion urinaire de cuivre (Aaseth, Skaug, Cao et Andersen, 2015). La surveillance de l'excrétion urinaire de cuivre dans les urines pendant 24 h doit être effectuée régulièrement pour orienter la posologie du traitement de chélation et vérifier l'observance thérapeutique (Dusek et al., 2015).
L'augmentation des dépôts de fer caractérisant la sidérose transfusionnelle et l'hémochromatose s'accompagne d'une augmentation des valeurs sériques du fer avec une saturation accrue de la transferrine sérique (> 30%) et de la ferritine sérique au-dessus de la plage de référence. Dans l'acéruloplasminémie, les résultats de laboratoire sur le sérum incluent une diminution du fer et une augmentation de la ferritine (Miyajima, 2015), tandis que la ferritine sérique diminue dans la ferritinopathie héréditaire (Keogh, Morris et Chinnery, 2013).
Un traitement de chélation à long terme avec de la défériprone ou du déférasirox peut être bénéfique en cas d'acéruloplasminémie, mais son efficacité est variable, notamment en ce qui concerne les symptômes neurologiques (Badat, Kaya et Telfer, 2015; Lindner et al., 2015; Pan, Tang, Chen, Song). , & Shang, 2011; Tai et al., 2014).
Dans le syndrome de déficience en transport de manganèse SLC30A10, les taux sériques de manganèse sont généralement plusieurs fois plus élevés (Tuschl et al., 2012). Un traitement de chélation à l'édétate de calcium disodique intraveineux (CaNa2EDTA) améliore les symptômes cliniques et conduit à une augmentation significative des concentrations de manganèse urinaire sur 24 h et à une réduction des concentrations sériques de manganèse (Stamelou et al., 2012). La chélation avec CaNa2-EDTA peut également être utile dans le manganisme provoqué par une exposition environnementale, à condition qu'elle commence très tôt (Herrero Hernandez et al., 2006).
Dans certains cas, l'interprétation des analyses toxicologiques dans le sang ou l'urine est difficile. Ainsi, l'arsenic dans l'urine peut être augmenté même après la consommation de composés non toxiques dans les fruits de mer. Dans les cas d'empoisonnement à l'arsenic, au manganèse ou au thallium, par exemple, le diagnostic peut être confirmé en analysant les cheveux et les ongles coupés à un stade où les concentrations dans le sang et l'urine ne sont ni fiables ni utiles. La preuve de l'absorption du méthylmercure peut également être obtenue par l'analyse d'échantillons de cheveux, même lorsque les concentrations sanguines sont tombées dans la plage de référence. Dans le diagnostic de l'intoxication par le plomb, des difficultés peuvent survenir lorsque l'exposition a cessé il y a quelque temps et qu'une grande partie du plomb a été transférée du sang vers les os. Dans de tels cas, les concentrations de plomb dans le sang peuvent être revenues à l'intervalle de référence lors de la tentative de diagnostic. La détermination in vivo du plomb dans l'os, de préférence dans l'os du doigt, par fluorescence X, a été utilisée pour le suivi biologique du plomb déposé (Skerfving, Gerhardsson, Schutz et Stromberg, 1998). Un test de provocation CaNa2-EDTA a également été utilisé pour estimer la charge corporelle en plomb. Une dose standard de CaNa2-EDTA augmentera l'excrétion urinaire du plomb stocké. Cependant, les valeurs de référence ne sont pas définies pour ce test et la justification de l'utilisation du test EDTA a été mise en doute (Aaseth et al., 2015; Andersen, 1999).
Un rapport de cas illustre l’importance d’un diagnostic précoce et correct de l’empoisonnement au plomb (Amundsen, Naess, Hammerstrom, Brudevolt et Bjerve, 2002). Une femme de 54 ans a été admise à l'hôpital pour une anémie et des symptômes gastro-intestinaux non spécifiques. Les frottis sanguins périphériques et l'aspiration de la moelle osseuse ont révélé des points basophiles d'érythrocytes suggérant une intoxication au plomb, ce qui a été confirmé par des concentrations élevées (> 3 µmol / L) de plomb dans le sang.
La source de plomb était le vitrage d’une carafe à vin en céramique. Un traitement par chélation à l’acide dimercaptosuccinique (DMSA) a été instauré. La surveillance du plomb dans le sang et l'urine a confirmé l'efficacité clinique du DMSA. L'hémoglobine initialement faible s'est normalisée. Et la patiente est retournée au travail après plusieurs mois. En revanche, une tentative de traitement d'un patient intoxiqué par l'arsenic avec le même agent, le DMSA, n'a pas eu beaucoup de succès, à en juger par le suivi clinique et les analyses d'urine répétitives (Stenehjem et al., 2007). Des essais menés au Bangladesh ont confirmé que le DMSA était pratiquement sans effet sur la surexposition à l'arsenic, alors que le dimercaptopropanesulfonate (DMPS) augmentait effectivement l'excrétion de l'arsenic dans l'urine (Guha Mazumder et al., 2001). Il ressort également de ces cas que la surveillance régulière de l’effet des agents chélateurs repose sur la détermination des concentrations de métaux dans le sang et / ou l’urine, en plus du suivi clinique attentif.

3.6 MESURES BIOCHIMIQUES
Pour la plupart des intoxications par les métaux, des études biochimiques sont nécessaires en plus des déterminations des concentrations de métaux dans les fluides corporels. En général, des tests biochimiques de la fonction rénale et hépatique sont toujours nécessaires pour évaluer les altérations possibles de ces organes. La détermination de la microglobuline urinaire, de la microalbuminurie et / ou de la glycosurie peut révéler une dysfonction tubulaire rénale caractérisant une surexposition au cadmium, au mercure, aux sels de plomb ou de platine. Les intoxications par le plomb, le cuivre et d'autres métaux peuvent entraîner une augmentation des taux d'enzymes hépatiques dans le sang (tableau 3.1). Les intoxications combinées avec un sel métallique et du paracétamol peuvent accentuer les altérations des fonctions hépatiques ou rénales. Une numération globulaire complète avec frottis périphérique doit également être effectuée systématiquement. L'anémie avec des érythrocytes contenant un pointillé basophile peut indiquer une intoxication au plomb. Comme indiqué dans le tableau 3.1, l'intoxication au mercure peut être accompagnée d'une augmentation des niveaux d'épinéphrine dans l'urine (Torres, Rai et Hardiek, 2000).
Dans la sidérose iatrogène ou héréditaire et dans la maladie de Wilson, la surveillance des tests de la fonction hépatique et des enzymes hépatiques revêt une importance particulière dans l'évaluation de la maladie ainsi que dans l'évaluation de la thérapie. Une faible céruloplasmine est un marqueur important de la maladie de Wilson et de l'acéruloplasminémie. Dans l'hémochromatose héréditaire, la phlébotomie répétée s'est révélée efficace pour réduire la ferritine sérique, normaliser les enzymes hépatiques et atténuer les perturbations des autres organes. Dans certains cas d'hémochromatose avec des dépôts de fer excessifs, la phlébotomie a été associée à un agent chélateur du fer, en particulier à la déféroxamine (Flaten et al., 2012). Étant donné que le diagnostic précoce est essentiel au succès du traitement de ces affections, les membres de la famille des patients atteints d'hémochromatose primaire, de la maladie de Wilson et d'autres troubles héréditaires des métaux sont candidats au dépistage génétique. Il s'ensuit que les données biochimiques sont essentielles pour le diagnostic spécifique de certaines intoxications par des métaux. Mais la biochimie médicale peut ne pas être particulièrement utile chez les autres. Par exemple, dans le diagnostic de l'intoxication par le plomb, il est utile d'estimer l'acide aminolévulinique et la coproporphyrine dans l'urine, ainsi que la protoporphyrine de zinc érythrocytaire dans le sang, en plus des déterminations des concentrations de plomb dans le sang. En revanche, le diagnostic d'empoisonnement par les vapeurs de mercure métallique est essentiellement clinique, bien qu'il convienne également de surveiller les concentrations de métaux dans l'urine. Le diagnostic d'intoxication à l'alkylmercure est également essentiellement clinique, de même que la détermination du mercure dans le sang.

3.7 ENQUÊTES PHYSIOLOGIQUES, RADIOLOGIQUES ET ULTRASONOGRAPHIQUES
Les études d'électrocardiographie, d'échocardiographie, de fonction respiratoire, d'électroencéphalographie et de conduction nerveuse fournissent des exemples d'investigations auxiliaires possibles pour le diagnostic et la détermination de l'étendue des dommages fonctionnels causés par une intoxication par certains métaux. Après une exposition à la vapeur de mercure élémentaire et à certains autres composés métalliques, les dommages neurologiques potentiels sont systématiquement quantifiés par des tests neuropsychologiques (Mathiesen, Ellingsen et Kjuus, 1999). Les perturbations des fonctions physiologiques après une exposition aux métaux sont décrites plus en détail dans les sections consacrées aux métaux individuels dans le chapitre: Traitement par chélation au cours d’une surexposition aiguë et chronique aux métaux - études expérimentales et cliniques.
Une radiographie ciblée peut être utile dans le cas où un corps métallique étranger, par exemple un projectile conservé, est suspecté (St Clair & Benjamin, 2008). Après une exposition prolongée au métal, des bandes denses se développent aux extrémités métaphysées des os en croissance. Ils sont qualifiés de «groupes de tête» bien qu'ils ne soient pas spécifiques à l'intoxication au plomb (Beck, Krafchik, Traubici et Jacobson, 2004; Blickman, Wilkinson et Graef, 1986). Une radiographie abdominale urgente est recommandée après l'ingestion présumée de métal ou des signes d'empoisonnement au métal d'origine inconnue (Gustavsson et Gerhardsson, 2005; Tan, Chen, Hsu et Lai, 2015). La détection des opacités métalliques devrait inciter à prendre rapidement des mesures pour éliminer toute absorption ultérieure de métal, telles que les médicaments procinétiques, le lavage gastro-intestinal ou les procédures chirurgicales.
La neuroimagerie, en particulier l'IRM, ne peut pas seulement décrire les effets de la toxicité des métaux pouvant être utiles au diagnostic, mais aussi quantifier la concentration en métal pouvant être utile au suivi du traitement. En raison de sa forte concentration dans les tissus, le fer a la plus grande influence sur le contraste IRM parmi les métaux. Les techniques d'IRM les plus sensibles aux effets du fer paramagnétique sont l'imagerie pondérée T2 * et la susceptibilité. Les deux méthodes sont également validées pour la quantification du fer en utilisant le calcul du temps de relaxation T2 * et la cartographie quantitative de la susceptibilité (Dusek, Dezortova et Wuerfel, 2013). En T2 et T2 *, les dépôts de fer à imagerie pondérée sont représentés par des régions sombres à signal faible (hyposignal). Dans l'hémochromatose, l'IRM peut être utile pour surveiller les dépôts de fer dans le foie, les articulations ou l'hypophyse (Eustace et al., 1994; Gandon et al., 1994).
La cardiomyopathie et la mort cardiaque étant les complications les plus graves de la sidérose transfusionnelle, un suivi échocardiographique est généralement effectué lors du suivi. Cependant, la fraction d'éjection réduite, telle que démontrée par l'échocardiographie, est une découverte tardive dans cette maladie. Par conséquent, l'estimation des dépôts cardiaques de fer par IRM quantitative revêt une importance particulière dans l'évaluation de ces cas (Pepe et al., 2011).
L'IRM cérébrale montrant une hyposintensité symétrique diffuse dans les noyaux gris centraux, le thalamus, le cortex cérébral et les noyaux dentés cérébelleux en imagerie pondérée T2 et T2 * est pratiquement pathognomonique des cas d'acéruloplasminémie (Miyajima, 2015). Les dépôts de manganèse ont une image IRM assez distincte qui peut être distinguée de l’accumulation de fer, c’est-à-dire une hyperintensité symétrique, en particulier dans le globus pallidus, la substance grise périaqueducale, les pédoncules cérébraux et moins prononcée dans le putamen et la substance blanche sur les images IRM pondérées en T1 (Fig. 3.2). ) (Fitsanakis et al., 2006). Cette anomalie reflète une exposition récente au manganèse et disparaît généralement dans l'année qui suit le retrait de l'exposition (Sikk et al., 2013). L'IRM est moins spécifique dans les intoxications par d'autres métaux et ne montre généralement que les conséquences des lésions tissulaires. Une IRM cérébrale dans une intoxication au plomb, au mercure ou au cuivre montre des signes d'encéphalopathie, c'est-à-dire une hyperintensité des noyaux gris centraux et de la substance blanche sur l'imagerie pondérée en T2, reflétant probablement un œdème, une démyélinisation et des cavitations tissulaires (Fig. 3.3) (Atre et al. 2006; Benz, Lee, Kellner, Dohlemann et Berweck, 2011; Sinha et al., 2006; Tuzun, Tuzun, Salan et Hekimoglu, 2002).


Dernière édition par Sophocle le Jeu 3 Oct 2019 17:51, édité 1 fois.
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4) chélation lors de surexpositions aiguës et chroniques /1

Messagede Sophocle » Mer 2 Oct 2019 16:20

4.1 INTRODUCTION
Les surexpositions aux métaux, allant des niveaux corporels élevés non symptomatiques aux empoisonnements aigus ou chroniques mettant en danger la vie du patient, devraient généralement être traitées en éliminant la source d'exposition, par diverses procédures de décontamination et par un traitement symptomatique. Cependant, dans un nombre assez important de cas, divers programmes de traitement par chélation offrent un moyen efficace de gérer les effets néfastes de la surexposition aux métaux, soit en réduisant la toxicité du métal en formant un complexe moins toxique, en modifiant la toxicodynamique du métal. réduisant ainsi l'interaction du métal avec une cible vulnérable et / ou en modifiant la toxicocinétique du métal, réduisant ainsi son absorption et / ou améliorant son excrétion.
Le présent chapitre propose une revue systématique de l’état actuel des connaissances en matière de traitement par chélation des surexpositions métalliques. Ces expositions peuvent être dues à des facteurs professionnels, environnementaux, alimentaires, de style de vie ou à des procédures iatrogènes.
Au cours des dernières décennies, un certain nombre de nouveaux agents chélateurs ont été développés et testés sur des modèles expérimentaux animaux. Certains de ces composés sont très efficaces par rapport aux agents chélateurs classiques. En raison des principes éthiques généralement acceptés en pharmacologie et en médecine, les agents chélateurs expérimentaux dont l'efficacité a été prouvée chez l'animal ne peuvent pas être utilisés chez l'homme, sauf dans des cas particuliers, où le bénéfice est nettement supérieur à la toxicité potentielle de l'agent. Parce que l'économie est préventive pour le développement d'un nouvel agent chélateur dans une situation avec très peu de patients ayant besoin du composé, ces médicaments sont considérés comme des «médicaments orphelins pour les maladies orphelines». Pour les maladies avec un grand nombre d'utilisateurs comme certaines maladies génétiques, en particulier les thalassémies , de nouveaux médicaments peuvent être développés plus facilement. En raison des travaux expérimentaux approfondis menés par des scientifiques dévoués pour établir des profils de sécurité, certains des nouveaux composés sont en voie de devenir des pratiques cliniques.
Des exemples d'agents chélateurs déjà autorisés pour divers intoxications par les métaux sont l'acide dimercaptosuccinique (DMSA) et le dimercaptopropanesulfonate (DMPS) il y a plusieurs décennies, et plus récemment la défériprone (L1) et le déférasirox pour le fer.
Un principe de base de la thérapie par chélation, traité dans le chapitre: Chimie générale de la toxicité des métaux et base de la complexation des métaux, est que le métal (acide de Lewis) et le chélateur (base de Lewis) doivent avoir une haute affinité (constante de stabilité élevée), donc des métaux mous ( par exemple, Pd +, Ag +, Au +, Hg2 +, Cu +, Cd2 +, Pt2 +, Pb ++) doivent être chélatés par des chélateurs avec des ligands mous (par exemple, DMSA et DMPS) et des métaux durs (par exemple, Cr3 +, Ti4 +, Fe3 +, Be3 +, Be2 +, Be3 +, Al3 +) avec des chélateurs à ligands durs (par exemple, les acides polyaminopolycarboxyliques EDTA et DTPA). Les métaux intermédiaires (par exemple, Fe2 +, Co2 +, Ni2 +, Zn2 +) préfèrent, par exemple, des ligands contenant de l'azote, mais peuvent être chélatés à la fois par des bases dures et molles. Cependant, la pharmacocinétique de l'agent chélateur est également très importante, notamment si le complexe chélateur et le complexe métal-chélateur formés sont hydrophiles avec pour résultat une excrétion rénale accrue ou lipophiles avec pour résultat une excrétion biliaire accrue ou un dépôt cérébral.
Certaines questions importantes sont les suivantes: le chélateur peut-il être administré par voie orale et augmentera-t-il l'absorption systémique du métal toxique restant dans le tractus gastro-intestinal ou empêchera-t-il l'absorption de métal? Le chélateur est-il métaboliquement stable pour permettre un traitement prolongé avec quelques doses?
Yokel (2002) a résumé certaines propriétés caractérisant un chélateur d’aluminium idéal et les avantages tirés de ces propriétés. Vous trouverez ci-dessous une version modifiée de son résumé. On peut voir que la plupart de ces propriétés et avantages sont en fait vrais pour tout chélateur utilisé pour n'importe quel métal. Le chélateur devrait:

- Etre suffisamment lipophiles ou de petites molécules pour imprégner les membranes par diffusion ou par un support de membrane et ainsi se distribuer aux sites intracellulaires de stockage des métaux.
- Être une base dure à complexer avec l'acide dur Al3 +.
- avoir une haute affinité et une sélectivité raisonnable pour Al (ou en général pour le métal toxique en question) afin de minimiser l'épuisement de Fe et d'autres métaux essentiels.
- avoir une constante de stabilité avec Al (ou tout métal toxique en question) supérieure à celle du métal avec ligands endogènes pour favoriser la formation du complexe métal: chélateur afin de l'éliminer des ligands et des sites endogènes.
- Le chélateur libre doit avoir une longue demi-vie endogène afin de laisser suffisamment de temps pour chélater le métal toxique libre diffusant hors des sites de stockage, car la concentration en métal libre doit être réduite par complexation.
- Former un chélate qui protège complètement les ions métalliques toxiques et bloque ainsi sa toxicité potentielle, soit via des interactions avec des cibles vulnérables, soit en induisant un stress oxydant via des mécanismes de type Fenton.
- Former un complexe hydrosoluble pour améliorer la clairance rénale des métaux, ou bien la clairance biliaire.
- Le complexe métal: chélateur doit être résistant à la dégradation hydrolytique à des valeurs de pH physiologiques, c'est-à-dire 7,4 extracellulaire et environ 6,8 intracellulaire, et résistant à la dégradation métabolique afin de promouvoir la décoration du métal plutôt que sa redistribution.
- Pour favoriser l'élimination du métal, le complexe métal-chélateur ne doit pas être réabsorbé par les reins ni par la circulation entérohépatique.
- toxicité minimale à la fois du chélateur et du chélate de métal formé in vivo. - Bonne biodisponibilité orale pour permettre une administration facile hors clinique, acceptation plus large de l'utilisation pour une meilleure conformité. Cette voie d’administration plus sûre offre des applications potentielles, y compris dans le traitement des troubles neurodégénératifs.

La présente analyse de la chélation dans les surexpositions métalliques est ordonnée alphabétiquement de l'aluminium au zinc, en s'appuyant sur des études expérimentales animales et des études épidémiologiques et cliniques pour chaque métal, le cas échéant. Le chapitre traite à la fois des métaux non essentiels et essentiels. Par conséquent, il est pertinent d'indiquer que le terme «métal toxique» doit être utilisé avec précaution et peut induire en erreur, car tout métal est toxique à la mauvaise dose, comme indiqué au chapitre Chimie générale de la toxicité des métaux et des bases de la complexation des métaux. .

4.2 ALUMINIUM
L'aluminium (Al, élément n ° 13 du groupe 13 du tableau périodique des éléments, poids en atomes de 26.981536, masse volumique de 2,70 g / cm) est considéré comme un métal léger. En raison de sa forte affinité pour l'oxygène, l'aluminium élémentaire n'est presque jamais trouvé. Au lieu de cela, Al est présent dans les oxydes ou les silicates. Al est le métal le plus abondant dans la croûte terrestre (environ 8,3% en masse), présent dans plus de 270 minéraux différents (Shakhashiri, 2008). Le métal Al pur est produit selon des procédés très énergivores, principalement à partir de minerais de bauxite contenant différents composés oxo et hydroxy de Al. En conséquence, le recyclage de l’Al devient de plus en plus important car il nécessite moins de 10% du coût énergétique de la production primaire. L'aluminium métallique est hautement résistant à la corrosion grâce à une fine couche d'oxyde rapidement formée au contact de l'air. Al est utilisé dans différents alliages dans une large gamme de produits allant des avions aux véhicules en passant par l'industrie de la production jusqu'aux ustensiles de cuisine. Les composés d'Al ont des utilisations médicales à la fois comme adjuvants dans les vaccins (par exemple, [ KAl ( SO4) 2 · 12H2O], alun), comme antiacides en vente libre et comme liants du phosphate (Krewski et al., 2007). additifs alimentaires et dans les cosmétiques. Les sels d’aluminium sont utilisés en grande quantité comme floculants pour le traitement de l’eau de boisson.
La principale source d'exposition d'Al aux humains non exposés professionnellement est la nourriture, avec des apports compris entre 3 et 9 mg / jour pour les adultes dans les pays occidentaux (Yokel, 2012, Willhite et al., 2014). L'exposition professionnelle aux composés d'aluminium se produit pendant la production et le traitement, par exemple lors du soudage (Sjögren, Elinder, Lidums, & Chang, 1988). Des études sur l'absorption pulmonaire de l'aluminium dans divers milieux professionnels et expérimentaux indiquent
Absorption de 2% (examiné par Sjögren, Iregren, Montelius et Yokel, 2014). Des études épidémiologiques ont démontré que les expositions professionnelles et iatrogènes induisent diverses toxicités aux poumons, au cerveau et aux os, mais il n’est pas prouvé que les expositions alimentaires entraînent des effets indésirables en Europe et aux États-Unis (Sjögren et al., 2014).
Dans les systèmes biologiques, l’Al n’existe que sous la forme de l’ion Al3 + présent sous différentes formes chimiques qui influent grandement sur la toxicocinétique et la toxicodynamique de l’Al. Al préfère le numéro de coordination 6 formant des complexes octaédriques. Dans l'eau, Al se présente normalement sous forme d'ions Al3 + hydrophiles solvatés avec un taux d'échange de ligand très faible. Ceci conduit à une faible réactivité et à un passage minimum de la membrane. En conséquence, l'absorption intestinale d'Al est limitée, ce qui confère une très faible toxicité à la plupart des composés d' Al . Cela permet d'utiliser Al dans les antiacides susmentionnés et dans les ustensiles de cuisine. L'absorption de l'aluminium à partir d'eau administrée par voie orale étudiée à l'aide de l'isotope 26Al, mesurée par spectroscopie d'absorption atomique, a été estimée à environ 0,3% chez l'homme et les animaux de laboratoire (Revue de Yokel et McNamara, 2001).
Calculée en comparant l'absorption mesurée et l'excrétion urinaire, 0,1 à 0,3% de l'Al alimentaire est absorbé (Ganrot, 1986; Priest et al., 1998; Nieboer, Gibson, Oxman et Kramer, 1995). Al absorbé est distribué systématiquement par le sang. Al dans le plasma est principalement lié à la transferrine (environ 90%) et au citrate (Yokel & McNamara, 2001). Les données provenant de différents groupes d'êtres humains non exposés à des problèmes d'occupation montrent des taux élevés d'Al dans les os, les reins, le foie et les muscles, ainsi que de faibles niveaux dans le cerveau. En raison des différences de taille, l'os est le plus gros et le cerveau le plus petit compartiment Al parmi ces organes (Priest, 2004; Yokel et McNamara, 2001; WHO / IPCS, 1997). Des taux élevés d'Al dans le cerveau ont été mesurés chez des patients sous encéphalopathie de dialyse (Alfrey & Froment, 1990). Que les niveaux d'Al dans le cerveau soient augmentés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) reste discutable (Krewski et al., 2007), les données sur l'association entre l'exposition au cuivre et le risque de MA semblent plus solides (Brewer, 2012). Al pénètre dans le cerveau par la barrière hémato-encéphalique, probablement par endocytose du complexe Al-transferrine (Roskams & Connor, 1990) ou par afflux de citrate d'aluminium induit par un système de transport de cystine / glutamate (Nagasawa et al., 2005; Yokel, 2006). ). Yokel (2006) a discuté de l'efflux d'Al provenant du cerveau et véhiculé par le cerveau via la liaison au citrate.

La principale voie d’excrétion de l’aluminium est rénale, représentant plus de 95% de l’élimination de l’aluminium, tandis que l’excrétion biliaire représente moins de 2%. En conséquence, une fonction rénale réduite affecte fortement la cinétique de l'aluminium, entraînant potentiellement une toxicité des os, du sang et du cerveau.
La cinétique à long terme de Al est déterminée par le remodelage osseux. Les ions Al3 + internalisés se lient principalement à la surface de l'os. Cependant, les ions Al3 + intracellulaires se lient à la forte teneur en phosphate de l'ADN dans le noyau, ce qui est important pour la sensibilité du cerveau à la toxicité en Al. En raison du faible taux d'échange de ligand observé précédemment, l'excrétion d'Al est lente, entraînant une longue demi-vie: après l'administration d'une seule dose iv du complexe 26Al-transferrine (l'espèce dominante dans le sang) à des rats, Yokel, Rhineheimer, Sharma, Elmore et McNamarqa (2001) ont observé que le transfert de Al vers le cerveau était cohérent avec les données antérieures indiquant un transfert de cerveau très lent. La demi-vie cérébrale de cette dose unique d'Al était d'environ 150 jours. Chez les travailleurs exposés professionnellement à des poudres d’aluminium, la demi-vie d’Al dans l’urine était de 5 à 6 semaines au cours des vacances sans exposition à l’Al. Toutefois, chez les travailleurs retraités, la demi-vie urinaire d’Al augmentait avec la période de retraite, atteignant 8 ans, indiquant une excrétion de plusieurs compartiments, certains avec une très longue demi-vie (Ljunggren, Lidums, & Sjögren, 1991). En raison de
la très lente dégradation des sels de cet isotope peut être administrée à l'homme, entraînant des doses radioactives internes très faibles, permettant ainsi des études cinétiques approfondies chez l'homme. Les demi-vies de 26Al dans le sang, l'os trabéculaire et l'os cortical chez l'homme après une injection intraveineuse d'Al sous forme de sel de citrate étaient respectivement d'environ 1 h, 1,4 ans et 29 ans, ce qui indique une très longue rétention corporelle d'Al (Priest, 2004). ).
Dans le passé, l'exposition systémique à l'Al de patients hémodialysés atteints d'insuffisance rénale chronique et de patients sous nutrition parentérale totale entraînait de nombreux cas de maladies neurodégénératives, hématopoïétiques ou osseuses graves (Alfrey, Mishell et Burks, 1972; Alfrey, LeGendre et Kaehny, 1976). ). Des investigations ultérieures ont abouti à une modification importante des techniques médicales, à savoir l’utilisation d’eau traitée par osmose inverse, l’arrêt des liants phosphatés contenant de l’Al et l’évitement des produits sanguins traités au citrate et des antiacides à base d’Al pour les patients insuffisants rénaux (Arenas et al., 1997). 2008). En outre, la production de solutions de nutrition parentérale totale et de préparations pour nourrissons prématurés a été considérablement modifiée pour éviter la contamination par Al. Initiées il y a environ trois décennies, ces mesures ont considérablement réduit la fréquence des nouveaux cas de toxicité iatrogénique à l'aluminium. Cependant, malgré la réduction de l'exposition à l'aluminium iatrogène décrite ci-dessus, les patients en phase terminale d'insuffisance rénale peuvent toujours développer une anémie microcytaire, une ostéomalacie ou une maladie osseuse adynamique en raison d'une réduction importante de l'excrétion rénale d'Al.
Dans quelques cas, les procédures pour éviter l'exposition à l'Al pendant la dialyse rénale ont échoué en raison d'un traitement inapproprié de l'eau brute. Dans un cas décrit par Barata et al. (1996), l'utilisation extrêmement élevée de sulfate d'aluminium dans le traitement de l'eau brute, entraînant de très fortes concentrations d'Al dans l'eau municipale, a entraîné le blocage des filtres à cartouche et des membranes d'osmose inverse dans un centre d'hémodialyse. Cela a entraîné une intoxication aiguë aiguë à Al chez 71 patients dialysés, 11 sont décédés en l'espace de 2 semaines, 14 patients gravement malades ont été transférés en soins intensifs et 41 patients présentant une intoxication aiguë ne présentant pas de symptômes encéphalopathiques graves ont été chélatés avec du MPO, 5 mg / kg pc changer la source d'eau et installer de nouveaux dispositifs de nettoyage Al dans l'unité de dialyse.
L'apport quotidien d'Al en tant qu'antacides peut être de plusieurs grammes, apparemment sans effet toxique; 0,1% ou moins d'hydroxyde d'aluminium est absorbé dans le tractus gastro-intestinal (Krewski et al., 2007). Le citrate chélate l'ion Al3 + dans un complexe rapidement et efficacement absorbé dans le duodénum et le jéjunum en raison du transport paracellulaire induit par le piégeage du citrate de Ca ++, ouvrant ainsi des jonctions serrées cellulaires (Froment, Molitoris, Buddington, Miller et Alfrey, 1989). Plusieurs autres études ont montré que le citrate augmentait l'absorption d'Al (examiné par Krewski et al., 2007). L'absorption concomitante d'une solution orale de citrate et de gel d'hydroxyde d'aluminium en tant que liant de phosphate chez un groupe de femmes insuffisantes rénales a entraîné un développement rapide de l'encéphalopathie et éventuellement la mort (Kirschbaum & Schoolwerth, 1989). Une exposition généralisée, potentiellement toxique, à l'aluminium peut résulter de la consommation d'antiacides avec du jus ou d'autres boissons contenant du citrate chez des individus autrement en bonne santé.
La chélation de l'aluminium est effectuée pour réduire les niveaux d'organes en Al (en particulier dans les os) et réduire la toxicité de l'Al. Ceci peut être bénéfique pour les patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal ou de troubles neurodégénératifs, ainsi que les patients souffrant d'une toxicité neurocomportementale due à une exposition professionnelle prolongée à l'Al. Chez les patients hémodialysés chroniques, le traitement par chélation est indiqué à une concentration sérique en Al supérieure à 80 µg / L (Canteros-Piccotto, Fernandez-Martin, Cannata-Ortiz et Cannata-Andia, 1996). La chélation optimale dans ces différents groupes de patients peut nécessiter des schémas de traitement différents en ce qui concerne le choix du chélateur et les voies d'administration.
Auparavant, le seul chélateur disponible pour traiter les patients surchargés en Al était la déféroxamine (DFO) initialement développée pour la incorporation du fer dans une surcharge en fer transfusionnelle chez les patients atteints de thalassémie et de drépanocytose (voir plus loin).
Le chélateur hydrophile DFO est mal absorbé dans le tractus gastro-intestinal et doit être administré par voie parentérale, soit par voie sous-cutanée (sc), par voie intramusculaire (im) ou par voie intraveineuse (iv). Le DFO est principalement distribué dans l'espace extracellulaire et améliore l'excrétion dans l'urine d'Al à partir de sites extracellulaires vasculaires et bien perfusés. Bien que le MPO ne puisse pas accéder aux dépôts cérébraux d’Al, il peut diminuer les niveaux d’Al et du cerveau et des os chez les animaux de laboratoire (Dang, Rasmussen et Levine, 1994; Huang et al., 1995; Gomez et al., 1998a; Yokel et al., 2001 ). Dans l'étude de Gomez et al. (1998a), le MPO était supérieur à quatre 3-hydroxypyrid-one (voir plus loin) pour ce qui est d'accroître l'excrétion urinaire de Al et de réduire les niveaux d'Al dans les os, les reins et le cerveau. Dans cette étude, le chélateur de fer oral L1 (1,2-diméthyl-3-hydroxy-4-pyridone, défériprone, dénomination commerciale Ferriprox), maintenant cliniquement établi, était incapable de réduire les niveaux d'alum dans le cerveau et les os et ne provoquait qu'une augmentation marginale de l'excrétion urinaire d'Al . Une étude de la cinétique cérébrale d'une dose unique de 26Al iv chez le rat réalisée par Yokel et al. (2001) ont démontré que la chélation répétée par le MPO diminuait considérablement la demi-vie de l'aluminium dans le cerveau. Le DFO chélate Al extracellulaire en inversant ainsi le flux de Al provenant du sang et des fluides extracellulaires vers le cerveau et l'os passant des os et du cerveau vers le fluide extracellulaire et le sang, puis en passant à l'excrétion dans l'urine. En changeant la toxicocinétique d'Al de cette façon le MPO chélation un résultat net diminue les charges d'organes d'Al. Après une chélation répétée prolongée, le taux d’aluminium dans le cerveau peut également diminuer, comme le démontrent Yokel et al. (2001).
Chez les patients dialysés surchargés en Al, on peut tirer parti des taux sériques élevés d'Al en raison de la chélation, ce qui permet d'éliminer Al pendant la dialyse: le schéma de chélation standard consiste en une perfusion iv de DFO au cours de la dernière période de dialyse. Le niveau sérique d'alumine élevé qui en résultera restera élevé jusqu'à la prochaine séance d'hémodialyse, ce qui éliminera par conséquent une fraction significative de l'isomère sérique. Une autre procédure de chélation implique une chélation extracorporelle avec du DFO immobilisé dans un dispositif relié à l'appareil de dialyse (Anthone et al., 1995).
Le MPO n'est pas un agent chélateur idéal en raison de la fréquence élevée des effets secondaires, de la nécessité d'une administration parentérale restreignant l'auto-administration en dehors des cliniques et du prix élevé. Cependant, malgré l'avènement de chélateurs alternatifs pour la chélation de l'aluminium, le MPO joue toujours un rôle important dans le traitement de l'intoxication à l'aluminium (Kan et al., 2010). Des chélateurs alternatifs à l'aluminium ont été développés au cours des dernières décennies, principalement parallèlement au développement de nouveaux chélateurs du fer. Deux séries de dérivés d'hydroxypyridinones ont été développées, les 3-hydroxypyridin-2-ones et les 3,4-hydroxypyridinones. Ces composés sont administrables par voie orale, un peu moins toxiques et beaucoup moins chers que le MPO (Yokel, 2002). Ils sont bidentés et forment des complexes fermés 3: 1 qui protègent l'Al, empêchant ou réduisant ainsi la toxicité due à la génération de stress de type Fenton, par réaction avec H2O2, susceptible de se produire lors de la formation de complexes d'Al moins que coordonnés.
Un grand nombre de preuves issues d'études in vitro et expérimentales sur des animaux démontre le potentiel des dérivés de l'hydroxypyridinone des deux séries pour réduire la toxicité de l'aluminium et favoriser la incorporation de l'aluminium. Yokel (2002) a passé en revue ces études. Certains de ces composés ont augmenté l'excrétion d'Al chez l'animal (Gomez et al., 1998a, 1998b; Yokel, Meurer, Skinner et Fredenburg, 1996b). Cependant, la toxicité a empêché l'utilisation clinique de plusieurs de ces composés. Le composé le plus prometteur parmi les hydroxypyridinones pour la chélation du fer après une vaste expérimentation animale, la 1,2-diméthyl-3-hydroxy-4-pyridone (défériprone, L1) a été initialement mis à l'essai clinique pour la décoration en fer et est autorisé aux États-Unis et en Europe pour le traitement. surcharge en fer dans la thalassémie majeure. Cependant, il a également été démontré que L1 augmentait efficacement l’excrétion d’Al après administration orale à des patients en surcharge de dialyse dialysés rénaux (Kontoghiorghes, Barr et Baillod, 1994; Kontoghiorges, 1995).
Comme la L1, Deferasirox a été développé en tant que chélateur administrable par voie orale pour le traitement de la surcharge en fer transfusionnelle dans les thalassémies et autres anémies. Il est également autorisé aux États-Unis et en Europe pour le traitement de la surcharge en fer transfusionnelle.

Etant donné que Al3 + a une haute affinité pour les groupes phosphate des acides nucléiques, l’aluminium intracellulaire est lié à un degré élevé dans le noyau. Plusieurs groupes de recherche ont expérimenté la chélation combinée avec deux (ou plus) agents chélateurs, l'un ayant accès au noyau en raison de caractéristiques lipophiles et l'autre restant dans l'espace extracellulaire en raison de caractéristiques hydrophiles. Si les constantes de stabilité des complexes Al participants sont KAl: ADN < KAl: Chel ( lèvre) <KAl: Chel (hydr), les processus de complexation combinés doivent mobiliser de l’Al nucléaire en Al extracellulaire, qui doit ensuite être décoré. Ce principe a été suggéré pour la première fois par Chisholm (1968) pour une incorporation de plomb associant BAL (dimercaprol) et EDTA.

4.2.1 Études animales représentatives sélectionnées
Giordano et al. (1989) ont administré à des rats une dose totale de 128 mg d'Al par rat par injections intempestives de lactate d'aluminium pendant 109 jours et ont mesuré les taux d'Al dans l'organe avant de commencer la incorporation d'Al par l'administration du MPO, soit 270 mg sur 6 semaines ou 675 mg sur 15 semaines. La chélation par le MPO a réduit les niveaux d'os dans l'os avec un effet mineur dans d'autres organes
Gomez et al. (1994) ont comparé les effets de divers agents chélateurs sur la mobilisation de Al chez des rats urémiques chargés de Al. DFO, L1, acide citrique et acide succinique ont été administrés par voie sous-cutanée à des doses égales à 1/8 de la DL50 pendant 5 jours après des doses ip quotidiennes de 45 mg / kg de nitrate d’aluminium nonahydraté pendant 3 semaines. La Ll était également administrée par voie orale à 200 mg / kg. Le DFO améliora l'excrétion urinaire d'Al alors que l'acide citrique et l'acide succinique avaient très peu d'effet. La L1 augmentait effectivement l’excrétion urinaire d’Al, mais la mortalité chez les animaux recevant Al et la L1 était très élevée. Aucun des agents chélatants n'a modifié de manière significative les niveaux d'Al dans les os, les reins et le cerveau, et la L1 par voie orale ou sous-cutanée et l'acide citrique n'ont réduit les niveaux d'Al dans le foie. Etant donné que Al ou L1 seul n'a pas causé de mortalité, celle-ci peut être causée par le complexe Al – L1.
Xi, Ping, W, Shue et Benjie (1997) ont étudié les effets sur l'excrétion urinaire d'Al et les tissus Al ainsi que sur les concentrations sériques chez les lapins après administration orale de 750 µmol / kg par jour de L1 pendant 7 jours à compter de deux jours après l'injection sous-cutanée de 600 µmol. Al / kg par jour pendant 2 semaines. La Ll a mobilisé de l'aluminium des tissus au sang et a augmenté l'excrétion d'aluminium dans l'urine, et a réduit les niveaux d'os dans les os et les reins, mais pas les niveaux d'Al dans le cerveau, par rapport aux niveaux observés chez les contrôles contenant uniquement de l'Al.
Gomez et al. (1998a) ont étudié les effets de plusieurs agents chélateurs sur l'excrétion urinaire et la distribution tissulaire de l'Al chez le rat recevant une seule dose ip Al, 0,24 mmol / kg. Dix minutes après l'injection d'Al, les chélateurs ont été administrés par voie orale par gavage à 1,79 mmol / kg. Les groupes de contrôle positifs et négatifs ont reçu une injection sous-cutanée de MPO, 1,79 mmol / kg ou d’eau distillée. Ces conditions expérimentales sont éloignées de la situation chez les patients souffrant de surcharge chronique en Al, mais offrent néanmoins des données toxicocinétiques pertinentes: La mesure des taux d'urine et de cerveau, d'os, de foie, de reins et de rate a démontré que plusieurs des chélateurs testés amélioraient la excrétion mais aussi augmentation des dépôts d’aluminium dans les os. Plusieurs composés ont réduit les dépôts cérébraux d’Al, le plus efficacement possible, le 1-benzyl- (acide 4-carboxylique) -3-hydroxy-2-méthyl-4-oxopyridine (Molenda et al., 1994) et le 1- (p-méthoxybenzyl). La 2-méthyl-3-hydroxypyrid-4-one (Jones et al., 1996), qui ont toutes deux pratiquement empêché le dépôt de Al dans le cerveau.
Dans une étude utilisant un scénario d'exposition plus pertinent (Gomez et al., 1998b), différents groupes de rats chargés de 16 mmol / kg Al par jour pendant 2 mois ont reçu 0,89 mmol / kg par jour d'un agent de chélation pendant 5 jours consécutifs. Quatre 3-hydroxypyrid-4-one, y compris L1 et 1- (p-méthoxybenzyl) -2-méthyl-3-hydroxypyrid-4-one, ont été administrées par voie orale par gavage et le MPO par injection sous-cutanée. Tous les chélateurs augmentaient l’excrétion urinaire d’aluminium, mais le DFO était au moins deux fois plus efficace que L1, augmentant l’excrétion urinaire d’aluminium en moyenne 4 fois plus. DFO, 1- (p-méthoxybenzyl) -2-méthyl-3 -hydroxypyrid-4-one et la 1- (p-méthylbézyl) -2-éthyl-3-hydroxypyrid-4-one ont réduit le dépôt de Al dans le cerveau. Le MPO était le chélateur le plus efficace.
Esparza, Gómez, Domingo, del Castillo et Hernández (2000) ont étudié les effets du DFO et de la L1, seuls ou combinés, sur l'excrétion de Al chez des rats urémiques après une charge en Al avec 45 mg / kg par jour de Al ( NO3) 3 · 9H2O ip 5 semaines. Des rats jeunes et adultes ont reçu 0,90 mmol / kg par jour de DFO par voie orale, 90 mmol / kg par jour de L1 par voie orale ou 0,45 mmol / kg par jour de DFO plus 0,45 mmol / kg par jour de L1. Le MPO et la L1 ont augmenté l'excrétion urinaire d'Al pendant 5 jours consécutifs. Ils ont été moins efficaces que le chélateur administré seul. Cependant, DFO plus L1 a réduit le niveau d'Al dans le foie de jeunes rats, ce qui n'était pas le cas chez les rats adultes. Les résultats de l’étude actuelle montrent qu’une thérapie combinée avec de la déféroxamine et de la défériprone (à demi-doses de chaque médicament) peut également être efficace pour mobiliser l’Al du corps de rats urémiques chargés d’Al.
Blanusa et al. (2000) des rats chélatés avec L1 par voie orale ou DFO ip ou les deux en combinaison, administrés à 100 ou 200 mg / kg pc 30 min après une injection ip de 6 mg / kg Al sous forme de AlCl3? 6H2O. Comme noté pour Gomez et al. (1998a), ce modèle expérimental est loin de la situation chez les patients en surcharge chronique en Al. Au niveau de chélateur élevé, L1 a multiplié par 4 l'excrétion urinaire d'Al urinaire par rapport au témoin non chélaté (p <0,05), le MPO a augmenté l'excrétion d'un facteur 6 (p <0,05), tandis que la combinaison augmentait l'excrétion de un facteur de 7, légèrement supérieur au MPO seul.
Kruck, Cui, Percy et Lukiw (2004) ont étudié le potentiel des chélateurs de l'aluminium, notamment l'ascorbate (AS), le MPO et Feralex-G (FG) seuls ou en combinaison, pour éliminer Al des noyaux de cellules cérébrales humaines intactes. Al nucléaire lié était hautement réfractaire à la mobilisation, cependant, la chélation combinée avec AS et FG mobilisé efficacement Al de la matrice nucléaire. Les données indiquent que les chélateurs avec des groupes cis-hydroxycétone tels que FG ont le potentiel de mobiliser Al à partir de systèmes biologiques complexes. Les auteurs proposent que AS chélate Al et livre à FG, appelant ce mécanisme proposé, la chélation par navette moléculaire.
Liu et al. (2005) ont étudié les effets de L1 sur la mobilisation de l'aluminium chez le lapin après des injections de 600 µmol Al / kg 5 jours par semaine pendant 3 semaines. Une semaine après la dernière injection d'Al, 750 µmol / kg par jour ont été administrés par voie intragastrique pendant 2 semaines.

Comparativement aux lapins recevant le même dosage en Al sans chélation, L1 a efficacement mobilisé de l'Al à partir des tissus sans affecter les taux tissulaires de cuivre, de zinc et de manganèse.
Chaves et al. (2009) ont étudié le potentiel de la chélation combinée avec les 3-hydroxy-4-pyridinones tétradentates (3,4-HP) et le N-glycosyl mono ( 3,4-HP) bidenté pour la chélation d'Al. La chélation combinée avec le tétradentate et le ligand bidenté le plus prometteur a entraîné la formation de complexes ternaires avec une stabilité thermodynamique élevée à pH physiologique. Un modèle in vivo de 67Ga pour la cinétique de l’aluminium a montré que l’administration combinée d’un chélatant mono et bis (3,4-HP) éliminait rapidement le métal des organes et de tout le corps.
Saljooghi (2012) a étudié les effets mobilisateurs de L1 et de déférasirox sur l'aluminium, seuls ou en combinaison, en utilisant un dispositif expérimental similaire à celui utilisé par Gomez et al. (1998a) (Al 6 mg / kg ip, chélateurs 100 ou 200 mg / kg par voie orale 30 min après l’aluminium). Les fortes doses de L1 et de déférasirox et l'association des deux chélateurs ont augmenté l'excrétion d'Al urinaire pendant 24 h par des facteurs de 4, 7 et de moins de 8, ne démontrant que l'effet marginal de la chélation combinée.

4.2.2 Études cliniques représentatives sélectionnées
Ackrill, Ralston, Day et Hodge (1980) ont initié l'utilisation d'un MPO en tant que chélateur d'Al dans le traitement de l'encéphalopathie de dialyse. Ce traitement a entraîné une amélioration remarquable du statut du patient. Plusieurs autres études ont confirmé l'efficacité. Des doses assez importantes et variables ont été utilisées dans différentes études cliniques.
Malluche, Smith, Abreo et Faugere (1984) ont administré du MPO à des patients en insuffisance rénale souffrant de douleurs musculaires ou osseuses affectant l'activité physique. Le MPO a reçu par voie intraveineuse 14,25 mg / kg de poids corporel au cours des deux premières heures de dialyse 3 fois par semaine chez les patients soumis à une dialyse de maintien de longue durée. Les taux sériques d'Al ont augmenté initialement après le traitement. Deux à quatre semaines après la chélation, les symptômes des patients se sont améliorés avec une réduction de la douleur et une activité physique accrue.
McCauley et Sorkin (1989) ont signalé une détérioration dramatique des symptômes neurologiques chez deux patients hémodialysés présentant une encéphalopathie à l'aluminium après le début de la chélation avec des doses importantes de DFO, 1 g et 2 g par traitement. Un patient a développé des idées délirantes paranoïaques, des hallucinations visuelles, des convulsions et une altération de la parole après chaque séance de dialyse avec chélation par le MPO. Le deuxième patient a été confondu avec une mémoire réduite à court terme et une détérioration de la parole. Les symptômes neurologiques ont régressé chez les deux patients après une diminution ou une interruption de la chélation du MPO. Ce rapport démontre les dangers de l’utilisation de fortes doses de MPO.
Canavese et al. (1989) ont administré du MPO au cours de la première heure d'hémofiltration (supérieure à la dialyse conventionnelle pour la chélation du MPO), de 20 à 100 mg / kg par semaine pendant plusieurs années, chez 3 patients urémiques surchargés. Bien que la mobilisation de l'aluminium soit très faible, ne dépassant pas 100 mg / an, et que le rapport (DFO utilisé / Al éliminé) ne soit que d'environ 25 mg Al / 150 g de DFO après deux ans, les symptômes neurologiques se sont améliorés. L'effet de la chélation par le MPO a apparemment diminué après environ deux ans.

McCarthy, Milliner et Johnson (1990) ont effectué un test de diagnostic par perfusion de DFO (dose de 36,9 ± 11,2 mg / kg) chez 50 patients dialysés subissant une biopsie osseuse à des fins de diagnostic. Les taux sériques-Al (s-Al) ont augmenté en moyenne de 373 ± 250,4 ng / mL après la perfusion chez 30 patients dont les os ont présenté une coloration positive à l'aluminium, alors que l'augmentation a été de 231 ± 179,2 ng / mL (p <0,05) dans patients négatifs. Les patients dialysés présentant une toxicité à l'aluminium ont été chélatés avec du DFO une fois par semaine pendant 11,0 ± 4,3 mois. Après un traitement par chélation pendant 5 à 7 mois, les taux de s-Al avaient diminué de 401 ± 262 ng / mL à 245 ± 217 ng / mL (p <0,01). Les fractures ont diminué de 1,7 à 0,1 / patient par an.
Vogelsang (1994) a étudié l'effet de la chélation de DFO sur deux mois sur la clairance de l'aluminium chez dix patients présentant une augmentation de l'aluminium sérique. Le MPO a induit une mobilisation liée à la dose de l'aluminium tissulaire et les concentrations d'aluminium dans le plasma ont nettement augmenté. Des «faibles doses» de 10 mg / kg pc de DFO par semaine ont été recommandées dans certains cas.
Kontoghiorghes et al. (1994) ont administré la Ll par voie orale à des patients en dialyse rénale pour mobiliser l'aluminium au cours de la dialyse. Les concentrations plasmatiques en Al ont presque doublé au cours de la première heure après l'administration de 40 à 60 mg / kg L1, puis ont diminué progressivement. La Ll présentait un potentiel en tant que chélateur d'Al chez les patients surchargés en Al.
Avec l'approbation de la Food and Drug Administration américaine, Anthone et al. (1995) ont mis au point une cartouche contenant du MPO immobilisé pour la chélation extracorporelle de l'aluminium sanguin, c'est-à-dire sans que le chélateur ne pénètre dans le corps. Ce «Aluminium DFO-HP» a été placé dans le circuit extracorporel en série avec le dialyseur afin d’étudier son efficacité et sa sécurité pour éliminer l’aluminium lors de séances de dialyse chez des patients insuffisants rénaux en phase terminale présentant une surcharge en aluminium. Des modifications hématologiques ou cliniques en laboratoire autres que celles associées à la dialyse, ou des effets secondaires et des réactions toxiques, ne sont pas survenus pendant l'utilisation du dispositif. La clairance moyenne de l'aluminium avec le dispositif DFO-HP était de 25,3 ml / min, la clairance de l'aluminium avec un dialyseur à flux élevé polysulfone F-60 était de 8,4 ml / min. Un traitement de 2 heures avec le DFO-HP a éliminé de 94 à 628 µg d'Al, ce qui correspond à 1/3 à 2 fois l'aluminium dans la circulation avant le traitement. Ainsi, de l'aluminium a été libéré des tissus dans la circulation pendant le traitement. Jusqu'au début des années 1990, la chélation par le MPO au cours de la dialyse utilisait des doses de 30 à 80 mg / kg, entraînant souvent des effets secondaires graves (Verpooten et al., 1992).
Malgré l’arrivée des nouveaux chélateurs L1 et déférasirox pour le traitement de la surcharge en fer et éventuellement en aluminium, le MPO a toujours un rôle important à jouer dans le traitement de la surcharge en Al dans (heureusement beaucoup plus rarement) les cas de surcharge en Al chez les patients insuffisants rénaux (Kan et al. ., 2010). Barata et al. (1996), à la suite des recommandations de la Conférence consensuelle sur le diagnostic et le traitement de la surcharge en aluminium chez les patients insuffisants rénaux en phase terminale, Paris, 1992 (Aucun auteur ne figure dans la liste, 1993), a utilisé le traitement proposé à faible dose par le MPO pour la première fois en 41 ans Les patients intoxiqués à l'aluminium après des taux élevés d'Al dans des filtres à cartouche obstrués par de l'eau municipale et des membranes d'osmose inverse dans un centre d'hémodialyse, comme décrit précédemment. Neuf patients dont le sérum Al post-DFO était supérieur à 300 µg / L et deux patients dont le taux était inférieur à ce niveau ont été testés pour le test de surcharge en Al de D'Haese et al. (1995): administration unique de 5 mg / kg de MPO au cours de la dernière heure d'une séance de dialyse), présentait une toxicité neurologique / ophtalmologique liée au MPO. Ces symptômes ont disparu après l'introduction d'un schéma de chélation du MPO avec l'administration de 5 mg / kg de MPO 5 heures avant le début d'une séance d'hémodialyse. Chez 14 patients chélatés avec ce schéma posologique faible pour le MPO pendant de longues périodes, les concentrations sériques en Al et l'augmentation de la concentration sérique en Al post-DFO ont chuté de manière significative au cours des 6 premiers mois. Des résultats similaires ont été observés chez 27 patients recevant une chélation classique par le MPO. Ces résultats démontrent qu'une chélation de 5 mg / kg de DFO est aussi efficace qu'une chélation classique à haute dose.
Kan et al. (2010) ont utilisé des doses de DFO encore plus faibles. Les patients hémodialysés avec surcharge en aluminium diagnostiqués par prédialyse sérum Al> 20 µg / L et augmentation de l'is sérique> 50 µg / L après l'administration de 5 mg / kg de DFOA ont reçu soit la nouvelle norme de chélation par le MPO de 5 mg / kg par semaine (21 patients) une dose encore plus faible de 2,5 mg / kg par semaine (21 patients). Un traitement réussi a été défini comme une augmentation de l’aluminium sérique <50 µg / L par le test du MPO. Les taux de réponse étaient similaires: dose standard: 12/21 versus faible: 13/21. Le DFO à faible dose peut offrir des effets thérapeutiques similaires à ceux du traitement par DFO à dose standard.

4.2.3 Conclusions
Différentes formes d'exposition chronique à l'aluminium causent toujours une toxicité grave chez l'homme, et le DFO est le chélateur actuellement utilisé dans la surcharge en aluminium. La Ll et le déférasirox ont été utilisés avec de bons résultats dans des expériences sur des animaux. En raison de la toxicité des chélateurs d’aluminium les plus efficaces, il n’existe actuellement aucun traitement de chélation idéal. En conséquence, des études visant à améliorer les possibilités d’alchélation sont nécessaires à l’avenir.

4.3 ANTIMOINE
Antimoine (Sb en latin: Stibium, élément n ° 51, métalloïde du groupe 15 du tableau périodique des éléments avec arsenic et bismuth, poids atomique 121,76, densité 6,697 g / cm3). Géologiquement, Sb se présente sous forme de sulfures et d’oxydes,
plus rarement que le métal libre. Sb est exploité principalement à partir de minerai de sulfure mélangé avec du stibnite (Sb2S3) et d'autres métaux. Les minerais à faible teneur sont brûlés pour produire le gaz Sb2O3 qui polymérase et se solidifie lors du refroidissement. Le métal libre Sb est ensuite formé par chauffage avec du charbon formant du CO2. Alternativement, Sb2S3 est transformé en Sb ( 0) par réaction avec Fe (0) formant FeS (Anderson, 2012). Sb se présente principalement sous forme de Sb ( III et Sb (VI) formant des composés inorganiques et organiques, ainsi que d'autres étapes d'oxydation. Le Sb et ses composés sont utilisés dans divers alliages, pigments, ignifugeants, pesticides et médicaments. Depuis l'antiquité, l'antimoine Des composés ont été utilisés à des fins cosmétiques et à des fins médicales.Le sulfure d' antimoine ( III), Sb2S3, a été utilisé comme cosmétique pour les yeux (koh) dans l'Égypte prédynastique dès environ 3100 av. J.-C. (Shortland, 2006). Il existe également du sulfure d' antimoine ( III). dans une forme rouge utilisée comme rouge sur les lèvres dans l’Égypte ancienne et à Rome (McCallum, 1977). Le kohl est toujours un cosmétique traditionnel largement utilisé porté autour des yeux en Afrique, en Asie et au Moyen-Orient, où les spécimens de Kohl peuvent contenir une variété de métaux. y compris des quantités substantielles de plomb (Alhazzaa & Krahn, 1995).

Les composés d'antimoine ont été utilisés comme émétiques et diaphorétiques, également au Moyen Âge: le vin stocké dans des béchers d'antimoine métallique était utilisé pour induire la transpiration et les vomissements, censé aider à guérir diverses maladies (McCallum, 1977, 2001). Très probablement, l'acide tartrique dans le vin a réagi avec Sb pour former un sel hautement toxique de composition proche du médicament classique «tartar emetic», tartrate de potassium et d'antimoine.
Ce composé, suivi ensuite par d'autres composés de Sb, a été introduit comme médicament pour traiter les maladies tropicales telles que la trypanosomiase, la leischmaniose et la schistosomiase au cours des premières décennies du XXe siècle (Low, 1916; Christopherson, 1918). En raison de sa toxicité gastro-intestinale étendue, le tartrate de potassium et d'antimoine a dû être administré par perfusion intraveineuse. En 1954, Friedheim, DaSilva et Martins (1954) ont introduit le complexe beaucoup moins toxique d’ antimoine ( II) -DMSA en tant que médicament antischistosomiase. Les médicaments à base de Sb ont été complètement éliminés par l'anthelminthique Praziquantel (Biltricide) dans les années 1970 (Hagan, 2009, Bentham Science, 1996).
Aux États-Unis, le tartare émétique a été utilisé comme médicament breveté contre l’intoxication à l’alcool. Elle a d'abord été jugée inefficace lors d'un procès intenté par la FDA nouvellement créée contre un fabricant et des vendeurs en 1941 (Etats-Unis vs 111/4 DOZEN PACKAGES, ETC., 40 F. Supp. 208 Tribunal de district, WD New York 1941) . http: //law.justia. com / cases / federal / district-courts / FSupp / 40/208/2340292 /. De nombreux décès attribués à l'alcool ont probablement été causés par l'utilisation de tartre émétique.
L'absorption gastro-intestinale du tartrate et du trichlorure de sels d'antimoine trivalents a été estimée entre 2 et 15% dans diverses expériences sur des animaux (Felicetti, Thomas et McClellan, 1974; Gerber, Maes et Eykens, 1982). Les sels d'antimoine solubles absorbés dans le tractus gastro-intestinal subissent une circulation entérohépatique importante [Bailly, Lauwerys, Buchet, Mahieu et Konings (1991)], et la principale voie d'excrétion est l'urine. Les effets des composés de l'antimoine chez l'homme varient considérablement, en fonction du composé. La plupart des composés à base d'antimoine présentent une toxicité relativement faible, le tartre émétique est une exception notoire. L'exposition pulmonaire à divers composés de Sb ( III) peu solubles est considérée comme nocive et probablement cancérogène par des mécanismes indirects (surcharge pulmonaire, inflammation et éventuellement formation de tumeurs) Tylenda, Sullivan et Fowler (2014)]. L'exposition de la peau aux poussières d'antimoine peut causer une dermatite, et le chlorure d'antimoine est corrosif pour la peau. Tylenda et al. (1999) ont récemment publié une étude exhaustive du devenir et des effets des composés de l'antimoine sur l'environnement et au travail. (2014).
4.3.1 Expériences sur des animaux

Braun, Lusky et Calvery (1946) ont étudié le BAL comme antidote dans les intoxications aiguës chez les lapins avec du tartrate d'antimoine, le médicament contre la schistosomiase Fuadin (sodium antimoine-bis-catéchol-2,4disulfonate) et le néostam (glucoside d'azote du p-aminophénylstibonate de sodium) administrés en doses croissantes pour estimer la DL50. La BAL a été administrée sous forme de 4 doses totales de 75 mg / kg sur une période de 48 heures, commençant 1 heure après l'administration d'antimoine. Pour tous les composés, la chélation par BAL a presque doublé la DL50.
Eagle, Germuth, Magnuson et Fleischman (1947) ont étudié les effets de la chélation de la BAL chez le lapin après des injections iv uniques de LD95 des composés de Sb Fuadin, du tartre émétique, de l'Antiomaline (thiomalate de lithium et de l'antimoine) et de l'acide pméthylphénylstibonique. Le BAL exerçait une certaine protection contre les doses mortelles des 4 antimoniaux. Quatre injections de BAL à 10-15 mg / kg de BAL, 4 fois à 4 heures d'intervalle, ont permis de sauver environ la moitié des animaux.
Le DMSA a d'abord été reconnu comme un antidote puissant pour de nombreux métaux, y compris l'antimoine, en Chine, où des formulations orales et intraveineuses de DMSA ont été utilisées dans des études expérimentales et cliniques avant 1960, bien avant l'introduction du DMSA aux États-Unis. Ding et Liang (1991) ont passé en revue des études expérimentales sur la chélation des animaux avec divers composés de l'antimoine. De manière constante, le DMSA avait une efficacité supérieure à celle du BAL pour réduire la mortalité. Dans plusieurs études, le BAL n'a eu aucun effet antidote.
Dans une étude chez des souris portant sur 16 antidotes chélateurs différents en cas d'intoxication par le potassium du tartrate d'antimoine (ip administré à> 2 ≥ DL50), seuls quelques-uns présentaient des effets antidotes; Le DMSA et le DMPS ont été les plus efficaces, tandis que BAL et CaNa2EDTA n'ont eu aucun effet antidote (Basinger et Jones, 1981a).
Ruprecht (2008) a résumé les effets du DMPS sur la toxicité aiguë de divers composés du Sb, notamment la stibine et les médicaments antischistomiasis dans la leichmaniose expérimentale. En substance, le DMPS réduit les signes toxiques, notamment les modifications histopathologiques, les niveaux de Sb dans les organes et augmente l'excrétion de Sb. Dans une étude (Chin, 1958), la DL50 du tartrate de potassium après administration sous-cutanée était multipliée par 8.

4.3.2 Cas cliniques
Les intoxications humaines sont rares. Deux patients ayant reçu par erreur une forte dose iv de tartre émétique au lieu de saccharose ont été chélatés au DMSA et ont survécu (Zhang & Ye, 1962).
Blanc et al. (1980) ont décrit un cas possible d'empoisonnement à l'antimoine pentavalent. Une dame française âgée de 70 ans souffrant de leischmaniose cutanée méditerranéenne attirée pendant des vacances en Espagne a été traitée avec des injections im de glucamtine (antimonite de méglumine) allant jusqu'à 4 ampoules de 425 mg de Sb par jour, soit un total de 50 à 52 ampoules sur 2 semaines. , légèrement plus que la dose recommandée de 20 mg / kg par jour pendant 2 semaines. Elle ne toléra pas bien le traitement et développa des lipothymies aux points d'injection, l'asthénie, la dyspnée, la jaunisse et la fièvre. Elle fut hospitalisée 3 jours après la dernière injection. Elle a été transférée dans un appareil respiratoire de l'unité de soins intensifs souffrant de dyspnée aiguë, mais est décédée cinq jours après son admission en raison d'un collapsus circulatoire irréversible grave. Le traitement de chélation n'a pas été administré. En Europe, le DMPS iv est une option pour le traitement des intoxications systémiques par les métaux, y compris l’antimoine. Malgré la mise au point d'autres médicaments antischistosomiasis, les médicaments à base de pentavalent Sb demeurent le traitement de choix pour les formes cutanées de leishmaniose (http://www.cdc.gov/parasites/ leishmaniose / treatment.html, 2014).
Dans une intoxication orale aiguë grave, une fillette de trois ans a bu près de 50 ml d'un liquide au goût sucré contre les fourmis contenant 2,3 g de tartre émétique, soit plusieurs fois la dose mortelle pour les enfants. Elle a présenté des vomissements abondants accompagnés d'une diarrhée massive, qui est rapidement devenue apatique et cyanotique, de sorte que des fluides intraveineux ont été administrés. Les taux de Sb dans le sang et dans l’urine étaient élevés et une chélation du DMPS a été initiée, 65 mg iv, suivie de 100 mg DMPS par voie orale 3 fois par jour pendant 10 jours, suivis de 3 fois 50 mg par jour pendant 10 jours supplémentaires. En raison de la liaison importante de Sb ( III) aux érythrocytes, un échange sanguin complet a été réalisé 39 h après l'intoxication, 3 L ont été administrés en 3,5 h. Cette intervention tardive était due au groupe sanguin de l'enfant, A1B rhe pos. Ses conditions gastro-intestinales se sont normalisées en 2 semaines environ. Elle a obtenu son congé sans symptômes indésirables internes ou neurologiques. (Iffland et Bösche, 1987).
Quatre hommes intoxiqués par de faibles doses orales de tartre émétique ont présenté une diarrhée aqueuse, des vomissements, des nausées et de graves crampes abdominales. Lors de la cuisson d’un gâteau, après qu’une vieille recette de crème tartare ait été remplacée par erreur avec de l’émétique tartre, environ 6 g ont été utilisés. Le lavage gastrique et le charbon actif, la réhydratation, l'oxygène au masque facial ont été rapidement instaurés et les 4 patients ont été chélatés au BAL, 200 mg im, dès l'identification de l'agent empoisonnant. Le furosémide a été administré en raison du faible débit urinaire. La chélation par BAL s'est poursuivie pendant 10 jours avec des doses décroissantes de 600 mg / jour à 200 mg / jour. Trois patients sont sortis en bonne santé au jour 12 et avaient des résultats cliniques normaux et aucune indication défavorable au suivi d'un mois. Un patient âgé ayant des antécédents de cardiopathie chronique a présenté une insuffisance respiratoire et cardiaque, une ventilation mécanique et de la dopamine par voie iv. En dépit d'une transfusion massive, le patient est décédé des suites d'une défaillance multiorganique au troisième jour (Lauwers, Roelants, Rosseel, Heyndrickx et Baute, 1990).
Konstantopoulos, Ewald et Pratt (2012) ont décrit un cas d'empoisonnement aigu au tartrate d'antimoine. Un homme d'Amérique centrale âgé de 34 ans s'est présenté à l'urgence du Massachusetts General Hospital avec de la diarrhée, des vomissements et des douleurs abdominales. Il avait bu dans la nuit. Quand il arriva chez lui, sa femme lui donna un verre de limonade dans lequel elle avait dissous une poudre qui, à son avis, l’empêcherait de boire de l’alcool. Le patient a reçu une surveillance étroite et un traitement symptomatique, une perfusion intraveineuse et l'administration de polystyrène sulfonate de sodium. Au service des urgences, son épouse a été soigneusement interrogée et informée que, à moins qu'elle ne dise ce qu'elle lui avait donné, il risquait de mourir. Elle a produit un emballage intitulé «tartaro emetico». Des contacts avec le centre antipoison régional ont révélé que le contenu pouvait être du tartrate d'antimoine et de potassium et que la dose qu'il avait consommée était en réalité potentiellement mortelle. Il a reçu du charbon actif et chélaté au BAL, à raison de 3 mg / kg, toutes les 4 à 6 heures. Il a très bien toléré le BAL et à la place, la chélation au DMSA a été débutée 23 h après l'admission. L'article ne rapporte aucune séquelle tardive indésirable. Les médicaments enregistrés pour le traitement aversif de l'alcool aux États-Unis et en Europe sont Antabuse (disulfirame), naltrexone et Campral (acamprosate). Dans certains pays, le tartre d'émétique est toujours vendu à cette fin, avec pour résultat des intoxications potentiellement graves.

4.3.3 Conclusion
Lors d'expériences sur des animaux, le DMPS a augmenté les taux de survie après une intoxication aiguë par divers composés de l'antimoine et constituait un antidote considérablement plus efficace que le BAL, qui n'avait qu'un effet antidotal modéré. L'expérience clinique limitée indique que le DMSA et le DMPS sont des médicaments de choix à préférer au BAL.

4.4 ARSENIC
L'arsenic (As, numéro atomique 33 dans le groupe 15 de la classification périodique, poids atomique 74.9216) est un métalloïde largement répandu dans la croûte terrestre, présent dans de nombreux minéraux, souvent avec d'autres métaux dans les minerais sulfurés.
L'arsénopyrite est le minéral le plus commun contenant de l'arsenic. L'arsenic est principalement produit sous forme de trioxyde de diarsenic. Lors de la fusion de minerais de plomb, de cuivre et d'or, le gaz contenu en As est extrait et récupéré sous forme de poussière par précipitation électrostatique. La torréfaction produit du trioxyde de diarsenic, qui est utilisé comme produit de départ pour la production de la majorité des composés de l'arsenic disponibles dans le commerce. L'arsenic est utilisé dans les alliages, principalement avec le plomb ou le cuivre, dans les semi-conducteurs, dans les pigments, dans le verre et les émaux. Les utilisations répandues de pesticides à base d’As - insecticides (p. Ex. Arséniate de plomb, arséniate de calcium et arsénite de sodium), herbicides (p. Ex. Arséniate de monosodium et acide cacodylique), produits de préservation du bois (p. Ex. Arséniate de cuivre et de chrome) et dessiccants pour coton (p. Ex. acide arsenic), ont causé et causent encore de nombreuses intoxications aiguës, principalement dans les pays en développement.
On sait que l'utilisation de composés inorganiques de l'arsenic comme médicaments a commencé il y a au moins 4000 ans (Frost, 1967), et que les médicaments à base de As inorganiques étaient largement utilisés jusqu'à il y a quelques décennies et qu'ils peuvent encore l'être dans quelques pays des pays en développement. La solution de Fowler contenant 1% d'arsénite de potassium (KAsO2) a été utilisée pour la première fois en Angleterre en 1786. À partir de 1845, elle a été utilisée pour le traitement de la leucémie (Jolliffe, 1993), puis pour l'asthme chronique et le psoriasis. La prescription de la solution de Fowler pour plusieurs maladies, notamment la pellagre, la syphilis, le paludisme et la dyskinésie chorée se poursuivit aux États-Unis jusqu'à la fin des années 1950.
Les composés organiques de l'arsenic , par exemple l'arsénobenzène, ont été utilisés pour traiter les infections à pellagre et à protozoaires et à spirochètes. L'arsphénamine (salvarsan) est devenue le médicament utilisé pour traiter la syphilis à partir de 1911 jusqu'à ce que des dérivés moins toxiques, le néosalvarsan et le mapharsen, soient développés (Jolliffe, 1993). La plupart des médicaments organiques à base d'arsenic sont maintenant presque totalement éliminés dans les pays occidentaux.

La principale raison de l’arrêt des médicaments à base d’As est leur toxicité, car les composés d’As ont des effets secondaires tels que la cirrhose du foie, l’hypertention portale et le cancer de la peau, des poumons et de la vessie. L'intérêt médical pour les composés As a repris depuis qu'un médicament à base de trioxyde d'arsenic utilisé pour traiter la leucémie aiguë promyélocytaire a été approuvé en 2001 par la FDA des États-Unis (Chen et al., 2011). Cependant, déjà en 1931, Forkner et Scott introduisirent la solution de Fowler associée à une irradiation pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique - traitement de choix jusqu'à la mise en service de busulphan en 1953 (Sears, 1988).
Le BAL et le DPA étaient à l'origine utilisés comme antidotes dans les intoxications humaines par divers composés d'arsenic inorganiques ou organiques. Des études sur des animaux expérimentaux menés sur des souris, des rats et des lapins et menées par plusieurs groupes de recherche ont cependant clairement démontré que le DMSA et le DMPS sont des antidotes bien plus efficaces, le DPA étant pratiquement sans effet antidote et le BAL n'ayant qu'un effet marginal, étant plus de 10 fois moins efficace. efficace que DMPS et DMSA (voir plus loin).
Un problème environnemental majeur lié à l'arsenic est la pollution de l'eau des ménages à partir de sols contenant de l'As. Certaines régions de pays en développement, notamment le Bangladesh, la Chine, l'Inde, le Mexique et le Vietnam, présentent des niveaux de As très élevés dans l'eau de boisson. Au Bengale occidental et au Bangladesh, plus de 50 millions d’habitants dépendent de la consommation d’eau contaminée à l’arsenic, qui peut entraîner des problèmes de santé liés à l’arsenicose, notamment des lésions cutanées graves («maladie du pied noir»), une neuropathie, ou un cancer de la peau, de la vessie, des reins ou du poumon ( http: // www. who.int/water_sanitation_health/diseases/arsenicosis/en/, IARC, 2012). Des dizaines de millions de personnes pourraient être à risque en vivant dans des zones où la teneur en As de l'eau n'a pas été mesurée. (Wyatt, Fimbres, Romo, Méndez et Grijalva, 1998a; Wyatt, Lopez Quiroga, Olivas Acosta et Olivia Méndez, 1998b; Berg et al., 2001; Tondel et al., 1999). Le traitement actuel de l'arsenicose consiste à prévenir la détérioration et à tenter d'atténuer les symptômes en procurant de l'eau potable, tâche gigantesque, associée à des soins de soutien conservateurs. La chélation en tant qu'option pour traiter la toxicité chronique de l'arsenic en réduisant les stocks d'arsenic dans le corps, soulageant ainsi les symptômes cliniques et réduisant le risque de cancer, n'a été étudiée que très peu chez les patients atteints d'arsenicose chronique ou chez d'autres patients exposés de façon chronique. (Guha Mazumder et al., 1998, 2001).
L'arsenic est probablement l'élément responsable de la plupart des intoxications humaines aiguës et chroniques, principalement par le biais de pesticides et d'eau potable contaminée. Vous trouverez ci-dessous des expériences représentatives sur l'animal brièvement passées en revue, suivies d'une série chronologique d'études cliniques et de rapports de cas d'intoxications au As. Dans plusieurs cas, les patients ont survécu malgré la prise de plusieurs fois la dose mortelle d'arsenic, parfois plus de dix fois.

4.4.1 Expériences sur des animaux sélectionnés
Une très grande base de données sur les effets des chélateurs sur la toxicité de différents composés. Une sélection représentative est brièvement passée en revue ultérieurement.
Graziano et al. (1978a) ont traité des rats empoisonnés à l'arsenic inorganique (As2O3) avec du DMSA ou du BAL, 30 mg / kg par jour pendant 4 jours. La teneur en arsenic du cerveau, du foie, des reins et de la rate et l'élimination de l'arsenic ne différaient pas entre les rats traités au DMSA et au BAL. Les deux médicaments ont réduit la teneur en arsenic dans les tissus à environ 40% de celle des témoins non chélatés. La DL50 du DMSA était supérieure à 3 g / kg chez le rat et la souris, environ 30 fois celle du BAL.
Aposhian, Tadlock et Moon (1981) ont étudié les effets du DMSA et du DMPS administrés par voie ip sur la toxicité aiguë de l'As inorganique. La DL50 de NaAsO2 était de 0,129 mmol / kg chez des souris exposées uniquement à l'As. L'administration ip de 0,80 mmol / kg de DMPS ou de DMSA immédiatement après et 90 minutes après NaAsO2 a augmenté la DL50 de NaAsO2 d'environ 4,2 et 4,4 fois, respectivement. L'administration de D-pénicillamine ou de N-acétyl-DL-pénicillamine n'a pas réduit la toxicité aiguë de NaAsO2 dans les mêmes conditions. La DL50 ip du DMPS ou du DMSA s’est établie à 5,22 ou 13,58 mmol / kg. La DE50 était de 0,066 mmol / kg pour le DMPS et de 0,065 mmol / kg pour le DMSA pour les souris chélatantes 10 min après 0,15 mmol / kg de NaAsO2 correspondant à LD100. L'indice thérapeutique du DMSA à cette dose était de 209, soit 2,6 fois supérieur à celui du DMPS, qui est plus toxique que le DMSA. L'acide monomercaptosuccinique, la mercaptopropionylglycine, le diéthyldithiocarbamate (DDC), la DL-N-acétylhomocystéine thiolactone et une série de composés polymercapto n'ont pas augmenté la DL50 de NaAsO2.
Aposhian et al. (1984) ont comparé les analogues de BAL hydrosolubles DMSA, DMPS et l'acide N- (2,3-dimercaptopropyl) -phtalamidique (DMPA) à la BAL en tant qu'antidote de la toxicité aiguë de l'As inorganique. Les index thérapeutiques à la LD99 de l'arsénite de sodium se sont avérés être 42: 14: 4: 1. En conséquence, l'efficacité relative est DMSA> DMPS> DMPA> BAL. Puisque le DMPS, le DMPA ou le DMSA mobilisent de l'arsenic dans les tissus et que le BAL augmente la teneur en arsenic du cerveau, ces résultats indiquent que le BAL ne devrait pas être utilisé comme antidote chélateur de l'intoxication systémique à l'arsenic, sauf dans les cas d'intoxication systémique par le lewisite (voir plus loin).
Inns, Rice, Bright et Marrs (1990) ont évalué l'efficacité à l'antidote des agents chélateurs de dimercapto, BAL, DMPS et DMSA, en cas d'intoxication systémique à l'arsenic organique par administration iv de 0,05 mL / kg de dichloro- (2-chlorovinyl ) arsine (lewisite) aux lapins. Les chélateurs ont été administrés à des doses équimolaires (40 µmol / kg) sur la base de doses réalistes pour l'agent le plus toxique, le BAL. Ils étaient tous des antidotes efficaces contre les effets létaux systémiques du lewisite avec une efficacité thérapeutique similaire. La mortalité était due à des lésions pulmonaires après l'administration iv de lewisite chez des lapins chélatés et non chélatés.
Le BAL (2,3-dimercaptoéthanol) a été mis au point à l'origine comme antidote aux gaz de guerre («anti-Lewisite britannique») pour le lysite (Peters, Stocken et Thompson, 1945). Cependant, dans des expériences sur des animaux, le DMSA et le DMPS étaient des antidotes plus efficaces. BAL pour le traitement de la toxicité systémique du lysite après administration percutanée (Inns & Rice, 1993). Une toxicité élevée (faible DL50), la nécessité d’une administration parentérale douloureuse et des effets indésirables graves constituent un inconvénient de la BAL en tant qu’agent chélatant. En outre, le BAL a tendance à redistribuer au cerveau les composés métalliques, notamment les arsenicaux (Andersen, 1999). Bien que l’administration orale de DMSA ou de DMPS puisse se mobiliser à partir d’organes de souris après l’injection d’AsO3 sans entraîner d’augmentation des dépôts cérébraux, l’administration orale de BAL a entraîné une augmentation importante du dépôt cérébral de As (Schäfer, Kreppel, Reichl, Fichtl, & Forth, 1991): Bien que le DMSA et le DMPS conviennent à l'administration orale et parentérale, le BAL est normalement administré par injection intraveineuse uniquement. Cependant, Schäfer et al. (1991) ont comparé ces 3 médicaments après administration orale pour mobiliser l'As à partir d'organes de souris. 30 min après l'injection sous-cutanée de 8,4 mg / kg de As2O3, 0,7 mmol / kg des chélateurs ont été administrés par sonde gastrique dans une solution saline, le BAL également dans de l'huile d'arachide. Tous les chélateurs, y compris le BAL dans une solution saline, réduisaient la charge corporelle d'As presque également, mais le BAL dans l'huile d'arachide n'était que faiblement efficace. Le DMSA et le DMPS n'ont pas augmenté le niveau d'As dans le cerveau, mais les deux préparations de BAL ont considérablement augmenté le dépôt d'As par le cerveau.
Kreppel et al. (1993) ont comparé l'efficacité thérapeutique de 6 analogues du DMSA (diesters de lipophilie variable et certains présentant des groupes SH protégés - prodrogues) avec celle du DMSA chez des souris sous injection d'arsenic inorganique (65 µmol / kg As2O3 – LD80). Les chélateurs (0,7 mmol / kg) ont été administrés par voie ip ou par sonde gastrique 30 min après l'As. Les analogues du DMSA ont eu certains effets antidotes, mais le DMSA était supérieur. Tous les analogues du DMSA ont abaissé le contenu en As de divers organes, à l'exception du cerveau.
Flora, Seth, Prakash et Mathur (1995) ont étudié l'efficacité du DMSA et du DMPS dans l'intoxication chronique à l'arsenic chez le rat. Les deux chélateurs ont efficacement favorisé l'excrétion d'arsenic urinaire et ont neutralisé l'As induisant l'inhibition de l'activité sanguine de l'acide 6-aminolévulinique déshydratase et du faible taux de glutathion hépatique (GSH). Les deux chélateurs ont significativement réduit les niveaux d'As dans le sang, le foie et les reins. Les lésions histopathologiques induites étaient effectivement réduites par les deux chélateurs, davantage par le DMSA que par le DMPS. Le DMSA et le DMPS sont des antidotes efficaces contre la toxicité chronique de l'arsenic chez les animaux de laboratoire.
Flora et Kumar (1996) ont étudié la capacité de mobilisation de l'As des analogues de la BAL, le DMSA et le DMPS, chez des rats chargés d'arséniure de gallium (GaAs). L'exposition à l'arséniure de gallium inhibe de manière significative l'activité de l'acide aminolévulinique acide déshydratase (ALAD) dans le sang, augmente l'excrétion de l'ALA urinaire et le taux de protoporphyrine dans le sang, réduit les niveaux de GSH dans le sang et de l'activité phosphatase alcaline rénale. En outre, l’exposition au GaAs a une incidence sur le poids relatif du thymus et de la rate, laularité de la rate, la réponse des cellules productrices d’anticorps (AFC) aux globules rouges du mouton et le type retardé d’hypersensibilité (DTH), ce qui indique que l’exposition chronique au GaAs a des effets néfastes sur les systèmes hématopoïétique, rénal et immunitaire, tandis que la sérotransminase l'activité et les taux de GSH hépatiques n'ont pas été affectés. Le DMPS s'est avéré plus efficace que le DMSA pour inverser les variables immunologiques affectées et réduire les concentrations d'arsenic dans la rate, le foie, les reins et le sang. À l'exception d'un effet significatif du DMSA sur le rétablissement de l'activité de l'ALAD dans le sang, le DMPS était plus efficace que le DMSA pour restaurer les variables biochimiques.
Flora, Pant, Tripathi, Kannan et Jaiswal (1997) ont étudié quatre dérivés du diester du DMSA comme antidotes dans l’intoxication subchronique à l’arsenic chez le rat. Diméthyle

Le DMSA (DMDMSA), le diéthyle DMSA (DEDMSA), le diisopropyl DMSA (DiPDMSA) et le diisoamyl DMSA (DiADMSA) ont été administrés à des rats préalablement exposés à 100 ppm d'arsenic pendant 8 semaines. Les diesters ont diminué les niveaux d'arsenic dans le sang et les tissus mous, mais n'ont été que modérément efficaces pour inverser les indicateurs biochimiques de toxicité de l'arsenic. Bien que les diesters soient des chélateurs d’arsenic efficaces, ils étaient inférieurs au DMSA pour inverser la toxicité subchronique de l’arsenic.
Muckter et al. (1997) ont étudié l'effet mobilisateur de BAL, de DMPS et de DMSA sur différents modèles in vitro / ex vivo de cellules et de tissus. Les résultats indiquent que le DMPS et le DMSA hydrophiles sont moins efficaces que le BAL mobilisé, ce qui s'est échappé de l'espace extracellulaire à travers des barrières épithéliales étroites. . Les auteurs concluent que DMPS et DMSA peuvent remplacer le BAL dans des situations où le temps d'intervention n'est pas critique. La question de savoir laquelle est préférable pour le traitement optimal de l'intoxication à l'arsenic reste ouverte à la discussion. Les principaux inconvénients de la LBA sont (1) son faible indice thérapeutique, (2) sa tendance à redistribuer l'arsenic au cerveau et aux testicules, (3) la nécessité d'une injection intramusculaire (douloureuse) et (4) sa mauvaise odeur.
Flora et al. (2002a) ont étudié les effets du DMSA et du monoisoamyl DMSA (MiADMSA) sur les lésions hépatiques induites par l'arséniure de gallium (GaAs). Les rats ont été exposés à 10 mg / kg de GaAs, par voie orale, une fois par jour, 5 jours par semaine pendant 24 semaines, suivis d'une dose orale unique quotidienne de 0,3 mmol / kg de DMSA ou de MiADMSA pendant deux cycles de traitement de 5 jours. Après sacrifice, une série d'analyses biochimiques a été réalisée et les lésions histopathologiques hépatiques ont été évaluées par microscopie optique. Le traitement par MiADMSA plus efficacement que le traitement par DMSA a mobilisé de l'arsenic et a induit la récupération de plusieurs indicateurs biochimiques.
Flora, Kannan, Pant et Jaiswal (2002b) ont étudié les effets du DMSA ou de son analogue, MiADMSA, administré seul ou associé à de l'acide oxalique chez des rats exposés à 10 mg / kg de GaAs par voie orale, 5 jours par semaine pendant 8 semaines. Les rats ont ensuite reçu 0,5 mmol / kg de DMSA ou de MiADMSA, de l'acide oxalique ou leurs combinaisons une fois par jour pendant 5 jours consécutifs. GaAs a réduit l'activité sanguine de l'acide aminolévulinique déshydratase (ALAD) et des taux sanguins de GSH, ainsi que l'excrétion urinaire de l'acide delta-aminolévulinique (ALA) et du taux de malondialdéhyde érythrocytaire (MDA). Les taux de glutathion hépatique (GSH) ont diminué, tandis que les taux de GSSG et de MDA ont augmenté, indiquant une implication du stress oxydatif dans les lésions hématologiques et hépatiques induites par le GaAs. L'administration de DMSA et de MiADMSA a inversé les modifications de la plupart des variables biochimiques. L'administration combinée de DMSA et d'acide oxalique s'est révélée plus efficace pour éliminer à la fois le gallium et l'arsenic des organes corporels. L'administration de MiADMSA a induit des pertes en métaux essentiels, le cuivre et le zinc. L'acide oxalique serait un chélateur efficace du gallium.
Flora et al. (2004) ont étudié les relations dose-effet sur l'atténuation des effets du DMSA, des esters monoisoamyliques et monométhyliques du DMSA administrés par voie intraveineuse à 0,1, 0,3 ou 0,5 mmol / kg une fois par jour pendant 5 jours sur des indicateurs biochimiques, immunologiques, oxydatifs et de dommage rats exposés à 10 mg / kg de GaAs, par voie orale une fois par jour pendant 12 semaines. Les mobilisations de gallium et d'arsenic ont également été examinées. MiADMSA a inversé le plus efficacement possible l'activité inhibée de l'ALAD dans le sang et le niveau de protoporphyrine de zinc. Les trois agents chélateurs ont réduit l'excrétion urinaire d'ALA par rapport aux témoins exposés au GaAs. MiADMSA a particulièrement corrigé les activités inhibées de la transaminase hépatique, en particulier à 0,3 mmol / kg. Tous les chélateurs ont restauré de manière significative les variables immunologiques modifiées tandis que les paramètres de stress oxydatif répondaient moins au traitement par chélation. MiADMSA était cependant relativement plus efficace que les deux autres chélateurs. Le traitement de chélation a eu un effet modéré mais significatif sur la réduction des dommages de l'ADN induit par GaAs dans le foie et les reins. MiADMSA s'est avéré le plus efficace pour réduire les concentrations d'arsenic dans le sang et les autres tissus mous, tandis que le traitement par chélation ne modifiait pas les niveaux de gallium. L'administration de MiADMSA a entraîné une perte importante de cuivre.
Bhatt et Flora (2009) ont étudié les effets de l'acide lipoïque, de la quercétine et du captopril sur l'inhibition induite par l'arséniure de gallium de l'activité de l'ALAD dans le sang, des taux réduits de GSH dans le foie, les reins et le cerveau, ainsi que de l'élévation du glutathion oxydé (GSSG). L'administration de GaAs avec de l'acide lipoïque s'est avérée la plus efficace pour inverser les modifications induites par le GaAs, tandis que le captopril réduisait efficacement la substance réactive à l'acide thiobarbiturique et la quercétine réduisait les niveaux d'espèces réactives de l'oxygène dans le foie et les reins. Les résultats indiquent des effets bénéfiques de l'administration d'acide lipoïque au cours de GaAs par rapport au captopril ou à la quercétine. L'utilisation clinique potentielle dans l'intoxication au GaAs doit attendre des études supplémentaires.
Flora, Bhatt, Dwivedi, Pachauri et Kushwah (2011) ont étudié les effets de monoesters de DMSA administrés individuellement ou combinés à des concentrations de As dans les organes d'animaux après une exposition orale à 0,0014 mol / kg de GaAs pendant 8 semaines. Le MiADMSA, le monocyclohexyl DMSA (MchDMSA) ou le monométhyle DMSA (MmDMSA) ont été administrés par voie orale soit individuellement à 0,3 mmol / kg, soit associés à 0,15 mmol / kg chacun pendant cinq jours consécutifs. L'exposition au GaAs inhibait l'ALAD dans le sang et augmentait les niveaux d'espèces réactives de l'oxygène et la peroxydation des lipides dans le sang, le foie et les reins et perturbait le métabolisme du glutathion, diminuait l'activité catalase hépatique et rénale et augmentait légèrement l'activité de la superoxyde dismutase hépatique et rénale et des transaminases sériques. L'administration de MiADMSA en association avec MchDMSA a eu un meilleur effet thérapeutique, y compris une réduction de la teneur en arsenic, par rapport aux autres combinaisons ou traitements individuels.
MiADMSA est devenu un agent de chélation lipophile de l'arsenic. Flora, Bhadauria, Pachauri et Yadav (2012) ont exploré la dose et la voie d'administration optimales pour une élimination maximale de l'arsenic avec des effets secondaires minimes et la pharmacocinétique du composé pour soutenir la chélation de l'arsenic. Les rats exposés à 25 ppm d'arsenic sous forme d'arsénite de sodium dans de l'eau de boisson pendant 6 mois ont reçu 50 ou 100 mg / kg de MiADMSA par voie orale ou par voie ip pendant 5 jours. Les niveaux d'arsenic dans les organes mous, l'histopathologie du foie et des reins, les paramètres de stress oxydant et les tests de la fonction hépatique ont été étudiés. Hépatotoxicité et stress oxydatif induits par l'exposition à l'arsenic; 50 mg / kg de MiADMSA ont réduit la charge en arsenic dans le corps et le stress oxydatif après administration orale et ip, administration orale plus efficace que l'administration ip. L’analyse pharmacocinétique a indiqué que l’administration orale permettait une disponibilité plus longue de MiAMMSA, ce qui indique que MiADMSA était plus efficace après une administration orale qu’après une administration ip.

4.4.2 Études cliniques
Lentz et al. (1981) ont décrit un homme qui avait ingéré 2 g d'As2O3 lors d'une tentative de suicide. Après l'admission, un lavage gastrique et l'administration de charbon ont été initiés. Son état s'est rapidement détérioré et un traitement par chélation au DMSA a été instauré environ 21 h après l'ingestion de As2O3. 4? 300 mg de DMSA ont été administrés par voie orale par jour pendant 3 jours. L’élimination cumulative de As pendant les 3 jours de chélation était de 27,03 mg et le taux de As urinaire (u-As) avait considérablement diminué après la cessation de la chélation au DMSA. Le patient avait des signes cliniques de polyneuropathie, mais a survécu.
Un homme de 21 ans a été admis à l'hôpital en état de choc après une prise orale de 2 g de trioxyde de diarsenic. Un traitement intensif comprenant une hémodialyse et une chélation au BAL n'a pas pu empêcher la mort en moins de 37 h. Les données cliniques indiquaient la toxicité multisystémique de l'arsenic (Levin-Scherz, Patrick, Weber et Garabedian, 1987).
En Argentine, l’addition d’arsénite de sodium à la viande par des vandales a provoqué un empoisonnement massif, affectant 718 personnes. Des échantillons d'urine ont été obtenus chez 307 personnes. L’augmentation de la symptomatologie reflétait les niveaux d’arsenic dans l’urine avec une augmentation de la diarrhée, des vomissements et des symptômes systémiques lorsque l’arsenic dans l’urine était> 0,75 g / L. Etant donné que les stocks de BAL étaient très faibles, les patients avec u-As jusqu’à 0,75 g / L n’étaient pas chélatés, 49 patients avec u-As 0,76-5 mg / L ont reçu 2 mg / kg de BAL im pendant 10 jours, 12 patients avec u -As> 5 mg / L reçu 3? 2 mg BAL pendant 2 jours, 2 ? 2 mg pendant 2 jours et 2 mg les 6 jours suivants. Aucun patient, chélaté ou non chélaté, n'a signalé de symptômes liés à la toxicité de l'arsenic 1 mois et 2 ans après l'intoxication (Roses et al., 1991).
Un homme de 28 ans est décédé après avoir ingéré 75 g de trioxyde de diarsenic. Il a présenté des vomissements abondants et une diarrhée aqueuse. La radiographie a révélé des radioopacités dans l'estomac. Son intestin a été purgé avec de grandes quantités de solution saline et du charbon de bois a été administré. Les capsules de DMSA ont été administrées par voie orale, mais ont été vomies. Par conséquent, BAL a été administrée. Le patient est décédé 16 h après l'ingestion (Jolliffe, Budd et Gwilt, 1991).
Un homme âgé de 30 ans a ingéré environ 10 g d’arséniate de sodium. Cette tentative de suicide a entraîné une anurie, un collapsus cardiovasculaire et des lésions hépatiques. Après son hospitalisation, il a immédiatement été soumis à un lavage gastrique et à du charbon activé oral. Des mesures de soutien et une hémodialyse ont été instituées. Le lendemain, il a été chélaté avec 250 mg de BAL im im et l’hémodialyse a été répétée. La chélation de la BAL n’augmente pas l’excrétion de l’hémodialytique As. Après 15 jours, le patient a été libéré. (Mathieu et al., 1992).
Une femme enceinte de 39 ans, âgée de 28 semaines, et un homme âgé de 30 ans ont été intoxiqués en mangeant du chocolat au trioxyde d'arsenic. Ils ont tous deux développé une défaillance multiviscérale environ 8 à 10 jours après l'intoxication par un syndrome de détresse respiratoire menaçant le pronostic vital d'un adulte. Le traitement chez les deux patients consistait en une intubation et une ventilation mécanique avec une pression expiratoire positive. L'empoisonnement a entraîné la mort foetale intra-utérine (Bolliger, van Zijl et Louw, 1992).
Après une contamination des aliments avec As2O3, 117 personnes ont présenté des douleurs abdominales, des vomissements, des nausées et de la diarrhée. Ils ont été traités pendant 6 semaines avec du DMSA oral ou parentéral en raison de symptômes gastro-intestinaux typiques d'une intoxication aiguë au As. Tous les patients ont guéri, en dépit de symptômes de toxicité hépatique ou cardiaque ou de névrite, observés chez plusieurs patients (Dong, Wang et Ma, 1993).
Deux hommes (19 et 21 ans) ont présenté une gastro-entérite, dont un avec une insuffisance rénale aiguë. Ils avaient ingéré environ 1 et 4 g, respectivement, d’As2O3, estimant qu’il s’agissait d’une substance abusive. Ils ont été chélatés avec du DMPS iv, à raison de 5 mg / kg toutes les 4 heures. Tous deux ont guéri sans symptômes rénaux ni neurologiques (Moore et al., 1994).
Un toxicomane de sexe masculin âgé de 20 ans a bu environ 500 mL d'une solution à 16% de méthanosénate de monosodium pour se suicider. Il a été hospitalisé en état de choc après de nombreux vomissements avec atteinte hépatique et rénale précoce et transféré en soins intensifs. Il a été chélaté avec 30 mg / kg par jour de DMSA, pendant 4 périodes de 5 jours sur 30 jours. Au cours de cette période, le s-As est passé de plus de 2,8 mg / L à 6 µg / L et le u-As de près de 80 mg / L à 20 µg / L. Alors que la fonction rénale était normalisée, une élévation des transaminases s indiquait une atteinte hépatique, probablement due à une hépatite chronique diagnostiquée par la suite. Le traitement au DMSA ne présentait aucun effet secondaire (Shum, Whitehead, Vaughn, Shum et Hale, 1995).
Une fille de 22 mois a ingéré environ 0,65 g d’arséniate de sodium. Elle a immédiatement développé une diarrhée et des vomissements. Après s'être présentée à l'urgence, elle a subi un lavage gastrique suivi d'une seule administration sous BAL, à raison de 3 mg / kg, avant son transfert dans une unité d'urgence. Après 12 heures d'administration orale de D-pénicillamine (DPA), 9 doses de 17 mg / kg toutes les 6 heures. Après son congé au jour 6, elle est revenue avec des taux élevés d'U-As et une éruption érythémateuse diffuse. Le patient est sorti avec du DMSA, 10 mg / kg (Cullen, Wolf et St. Clair, 1995).
Une femme de 33 ans a rapidement développé une gastro-entérite et des brûlures de la muqueuse buccale après avoir ingéré environ 1,8 g d'As2O3 dans une pâte dentaire, soit davantage qu'une dose mortelle. Elle a été traitée par hémodialyse et chélatée avec du DMPS et s'est rétablie sans complications ni effets secondaires de la chélation (Kruszewska, Wiese, Ko ? Aci ? Ski et Mielczarska, 1996).
Trois travailleurs ont développé une légère intoxication au As après avoir été exposés à Vinyzene, 10,10'-oxydephénarsine, dans une usine de produits chimiques. Au bout de quelques jours, la chélation du BAL a été évacuée sans symptômes. L'analyse urinaire n'a pas montré d'augmentation de l'excrétion d'arsenic (Johansen, Abildtrup, Ebbehøj, Kristensen et Eshøj, 1996).
La chélation par le DMPS de sujets ayant ingéré de l'As dans l'eau de boisson depuis longtemps et de façon prolongée était associée à une augmentation rapide de l'excrétion de l'As urinaire, plusieurs fois au-dessus du niveau de préchélation (Aposhian et al., 1997). Chez 13 sujets consommant As dans l’eau de boisson (528 µg / L) jusqu’au jour précédant l’administration d’une dose orale unique de 300 mg de DMPS, l’urine totale As a augmenté, passant de 605 ± 81 µg / g de créatinine (Cr) à un pic de 2325 ± 258 µg / g de Cr au cours des deux premières heures postchelées. Chez 11 sujets de contrôle consommant de l'eau de façon chronique contenant de l'arsenic à une concentration de 21 µg / L, le DMPS a entraîné une concentration initiale d'urine de 91 ± 17 µg / g Cr, augmentant de manière transitoire jusqu'à 305 ± 79 µg / g Cr. Les données concordent avec la chélation accélérant la incorporation d'As chez l'homme exposé de manière chronique. Toutefois, les expériences sur les animaux suggèrent que, comparée à la seule cessation de l'exposition, la chélation du DMPS peut affecter principalement le taux d'excrétion de As, plutôt que l'excrétion nette à long terme (Maiorino & Aposhian, 1985).
Un homme de 23 ans a ingéré environ 1 g de As2O3. Les symptômes gastro-intestinaux n'ont commencé qu'après 7 h. Au cours des 5 heures suivantes, il a bu 5 L d'eau. Les principaux symptômes ayant disparu après son admission à l'hôpital 20 h plus tard, le seul traitement instauré était la chélation au BAL (Kamijo, Soma, Asari et Ohwada, 1998).
Une étude évaluant l'efficacité de la chélation du DMSA chez des patients atteints d'arsenicose chronique n'a pas montré de scores cliniques d'arsenicose plus bas que ceux observés dans le groupe témoin placebo (Guha Mazumder et al., 1998).
Chélation de 5 patients atteints d'arsenicose chronique du Bengale occidental avec 250 mg de DPA? 3 par jour pendant 15 jours n'ont pas atténué les symptômes par rapport aux patients du groupe témoin (Guha Mazumder et al., 1998). En revanche, Bansal, Haldar, Dhang et Chopra (1991) ont signalé une amélioration clinique significative chez un patient atteint de neuropathie aiguë à l'arsenic avec atteinte nerveuse bilatérale asymétrique après chélation de DPA, 750 mg / jour. La DPA s'est révélée inefficace dans les cas d'intoxication aiguë par l'As chez les souris (Kreppel, Reichl, Forth et Fichtl, 1989).
Dans une étude à simple insu utilisant le DMPS comme agent chélatant, une réduction significative des scores cliniques a été observée parmi les cas chélatés par rapport aux témoins. Vingt et un patients consécutifs ont été administrés sans eau et randomisés en groupes recevant soit des gélules de 100 mg de DMPS, 4 / jour pendant 1 semaine, à répéter à la 3ème, 5ème et 7ème semaine (11 patients) ou des gélules placebo (10 patients). Les scores cliniques des symptômes chroniques d'arsenicose ont été réduits dans le groupe placebo, mais beaucoup plus dans le groupe traité par DMPS. L'excrétion de l'u-as a augmenté dans le groupe DMPS mais pas dans le groupe placebo (Guha Mazumder et al., 2001). En conséquence, le DMPS (mais pas le DMSA ou le DPA) est un chélateur potentiellement efficace dans l'arsenicose chronique.
Un empoisonnement à l'arsenic a été diagnostiqué chez une femme de 33 ans ayant des antécédents de maladie multisystémique. Elle a d'abord été chélatée au DMSA. Après avoir développé une neuropathie nécessitant une dépendance respiratoire, une chélation intraveineuse avec du DMPS a été débutée, ce qui a entraîné une nette amélioration neuropathique permettant une extubation. Au bout d'un an, la neuropathie restante était une faiblesse légère des membres inférieurs et une perte sensorielle (Wax et Thornton, 2000).
Une femme âgée de 41 ans ingérée environ 5 g d' une poudre d'arsenic trivalent à se suicider. La radiographie abdominale révéla de multiples opacités gastriques persistantes malgré des lavages gastriques répétés avec une solution saline, une thérapie de soutien et une chélation BAL, et une gastroscopie révéla des agglomérats inamovibles. Une irrigation alcaline gastrique continue a été réalisée. Après 3 jours, la radiographie abdominale était normale mais la gastroscopie montrait toujours des agglomérats. Après 3 autres jours d'irrigation alcaline, la gastroscopie a montré une disparition totale des agglomérats. Au total, 46,2 mg d’arsenic inorganique, soit moins de 1% de la dose ingérée, ont été extraits de l’estomac. La patiente est sortie après 20 jours sans séquelle (Michaux et al., 2000).
Chou, Tsai, Tsai, Lee et Lin (2002) ont étudié 17 patients au Centre de contrôle des poisons de l'hôpital universitaire de Kaohsiung entre 1996 et 2001 (âgés de 23 à 64 ans, 5 femmes et 12 hommes) souffrant d'arsenic organique aigu. intoxication pour tentative de suicide. Les principaux symptômes étaient des douleurs abdominales et des vomissements. Les résultats cliniques étaient similaires chez les patients traités avec ceux traités sans agents chélateurs.
Un garçon de 22 mois a développé un trouble hémodynamique aigu avec symptômes gastro-intestinaux, faible débit urinaire, hypertention et tachycardie après l'ingestion d'appâts pour fourmis contenant de l'As2O3 (environ deux fois la dose létale estimée). Il a reçu du bicarbonate de sodium par gouttes intraveineuse et intraveineuse, 5 mg / kg toutes les 6 h pendant 3 jours, puis trois fois par jour avec du DMSA, puis deux fois par jour jusqu'à ce que l'urine urinaire soit inférieure à 50 µg / L. Il a reçu son congé sans symptômes (Stephanopoulos, Willman, Shevlin, Pinter et Gummin, 2002).
Un homme de 26 ans, qui a consommé beaucoup de drogue pendant environ deux semaines, a été hospitalisé pour une hépatite toxique grave et une pancréatite. Il a développé une insuffisance rénale aiguë, des troubles cardiovasculaires et une détresse respiratoire en plus de troubles neurologiques. Il avait pris une dose orale de As2O3, probablement environ 10 g. Outre une thérapie de soutien générale, le patient a été traité avec des techniques d'élimination extrarénale et une chélation avec BAL et DMSA pendant 2 jours, puis avec uniquement du DMSA. Le DMSA a été administré par voie intraveineuse et intrapéritonéale, à raison de 20 mg / kg par jour pendant cinq jours, puis de 10 mg / kg par jour pendant 6 jours). Malgré la chélation continue, l'hémofiltration veinoveineuse, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale, l'élimination combinée de l'As n'était que d'environ 60 mg pendant 11 jours de traitement, une quantité négligeable par rapport à la dose probable. Le patient est décédé après 26 jours des suites d'une défaillance d'organes multiples, d'une hémorragie sous-arachnoïdienne et d'une infection systémique par Aspergillus fumigatus (Hantson, Haufroid, Buchet et Mahieu, 2003).
Pélissier-Alicot, Salério, Marquet, Panteix et Léonetti (2003) ont signalé un cas inhabituel d'intoxication aiguë par l'As par voie intraveineuse. Un homme de 38 ans a injecté une solution d’arsénite de sodium pour se suicider. Il a été admis dans une unité d’urgence avec une diarrhée aqueuse, une hypotension et un électrocardiogramme anormal. La chélation par BAL a été commencée immédiatement mais a été interrompue 48 heures plus tard en raison d'une insuffisance rénale aiguë. Le patient a survécu. La symptomatologie de cet empoisonnement aigu par voie intraveineuse était semblable à celle d'un empoisonnement oral par As.
Isbister, Dawson et Whyte (2004) ont signalé deux cas d'intoxication aiguë avec une formulation non maîtrisable de trioxyde de diarsenic. Les deux patients présentaient une toxicité gastro-intestinale et recevaient une irrigation intestinale complète. La chélation au DMSA a débuté dans les 24 heures et s'est poursuivie pendant au moins 2 semaines. Aucun des patients n’a eu de résultat défavorable malgré des taux élevés d’arsenic dans le sang et dans l’urine.
Vantroyen et al. (2004) a décrit le cas d' un surdosage de trioxyde d' arsenic massive qui a été traité par lavage d' estomac continu avec du bicarbonate de sodium, la diurèse forcée, et chélation avec BAL et DMSA. Une femme de 27 ans avait ingéré 9 g de As2O3. Elle a présenté des vomissements, des crampes gastro-intestinales, de la diarrhée, des anomalies de l'ECG et une fonction hépatique anormale. L'absorption étant réduite par irrigation gastrique avec NaHC03 hautement concentré et nettoyage intestinal avec NaHC03 et polyéthylèneglycol. Une diurèse forcée, une chélation du BAL et du DMSA ainsi qu'un traitement par méthylation forcée ont été mis en place pour réduire la toxicité de l'As et augmenter leur excrétion. Le patient a survécu avec seulement une polyneuropathie un an plus tard en dépit de la dose massive d'As, souvent mortelle.
Deux frères et sœurs, un garçon de 4 mois et une fille de 2 ans, ont ingéré une solution de pesticide contenant de l'arsenic inorganique, stockée dans une bouteille d'eau de source. Le garçon de 4 mois est décédé malgré des tentatives d'élimination de l'arsenic par oxygénation à la membrane extracorporelle, transfusion d'échange et hémodialyse. BAL a reçu im, 5 mg / kg toutes les 4 h. La fillette de 2 ans a survécu avec un traitement conventionnel comprenant 5 mg / kg d'im BAL, toutes les 4 h. Le quatrième jour, elle a poursuivi la chélation par DMSA oral (Lai, Boyer, Kleinman, Rodig et Ewald, 2005).
Magdalan, Smolarek, Porebska, Zawadzki et Dy? (2007) ont décrit deux intoxications suicidaires au trioxyde de diarsenic. Un alcoolique âgé de 38 ans a ingéré 2,2 à 2,7 g de trioxyde de diarsenic dans 4 à 5 g de pâte dentaire. Il a développé une gastrite avec vomissements et douleurs abdominales. Diarrhée, insuffisance rénale ou collapsus cardiovasculaire n'ont pas été observés. Des symptômes du système nerveux central ont été observés (parésie gauche mineure). Insuffisance hépatique transitoire rétablie après quelques jours. Le patient est sorti 2 jours. Un homme de 57 ans a ingéré quelques grammes d’arsenic pur. Il a développé des vomissements, une diarrhée sévère et des douleurs abdominales. Un dysfonctionnement du myocarde, une vasodilatation et un collapsus cardiovasculaire dus à une déplétion du volume intravasculaire ont été observés, entraînant la mort du patient au jour 1 de son hospitalisation. Les deux patients ont été traités avec un lavage gastrique, une hémodialyse et des mesures de soutien, et une chélation BAL.
Stenehjem et al., 2007, ont décrit un empoisonnement grave à l'arsenic chez une femme de 39 ans, présentant des nausées, des vomissements, une diarrhée et une faiblesse générale. Son état s'est gravement aggravé et une défaillance multiviscérale s'est développée. La mesure de l'arsenic dans le sérum et l'urine (290 µg / kg et 2 mg / L, respectivement) a révélé un empoisonnement grave à l'arsenic. Chélation avec DMSA, 600 mg? Pendant 45 jours, a entraîné une augmentation de l’élimination de l’as urinaire et une diminution modérée des concentrations de As dans le sang. Les signes cliniques d'intoxication à l'arsenic ont lentement disparu et, cinq ans plus tard, le patient souffrait encore d'une neuropathie périphérique. Les auteurs ont estimé que le traitement au DMSA n'avait probablement aucun effet significatif sur la charge corporelle totale de As chez leur patient. Yarris et al. (2008) décrit l'évolution clinique chez 6 enfants d'âge préscolaire, 8 mois à 4 ans vieux, qui avait involontairement ingéré diverses quantités d' un trioxyde rsenic (0,46%) contenant des barres de gel d'appât fourmi. Les enfants ont tous vomi peu après l'exposition. Tous les enfants ont été chélatés avec du DMSA. La valeur de la pré-chélation a varié de 1,858 à 13,981 mg / L et est revenue à un niveau normal 14 à 35 jours après la chélation. En outre, aucune toxicité apparentée n'a été observée.
Une enquête transversale réalisée par Joshi et Bhandari (2008) auprès de 7683 personnes de tous âges vivant dans une région touchée par l'arsenic dans la zone frontalière indo-népalaise a été menée entre avril 2006 et mars 2007. Eau contenant moins de 0,05 As mg / L a été consommé par 3467 et 4216 personnes. La prévalence de tous les symptômes liés à l'arsenicose (pigmentation, kératose, hépatomégalie, faiblesse, nausée, maladie pulmonaire et neuropathie) était significativement plus élevée dans le groupe exposé à l'eau As> 0,05 mg / L par rapport au groupe exposé à l'eau As < 0,05 mg / L. La chélation au DMSA n'était pas supérieure au traitement par placebo, alors que la chélation au DMPS réduisait significativement les scores cliniques d'arsenicose.
Un homme de 18 ans a ingéré une dose importante de trioxyde de diarsenic dans un termiticide à des fins suicidaires. Il a bénéficié d'un soutien intensif en cas de défaillance multisystémique d'un organe et a été chélaté avec du DMSA remplacé par BAL les jours 2 à 5. Il a récupéré lentement. Neuf semaines après l'ingestion, une neuropathie périphérique bénigne s'améliorant lentement persistait (Kim & Abel, 2009).
Un dentiste de sexe masculin âgé de 77 ans ayant des antécédents de dépression majeure s'est présenté à l'hôpital avec des nausées et des vomissements 5 h après avoir tenté de se suicider en ingérant 4 g de trioxyde de diarsenic. La radiographie abdominale montrait un matériau opaque dans l'estomac et l'intestin grêle. Un lavage nasogastrique et du charbon actif ont été utilisés pour éliminer l'arsenic. Il a été stabilisé avec un liquide pour perfusion intraveineuse et chélaté avec im BAL, 3 mg / kg toutes les 3 h pendant 2 jours, toutes les 6 h le troisième jour et toutes les 12 h les jours suivants. Au jour 3, l'endoscopie a indiqué une gastrite et des ulcères superficiels. Au jour 7, une anémie significative sans hémolyse a été diagnostiquée. Le patient s'est rétabli progressivement pendant 5 mois et n'a subi aucun effet toxique chronique (Yilmaz et al., 2009).

4.4.3 Discussion et conclusion
Les rapports de cas examinés précédemment décrivent plusieurs survivances, apparemment sans séquelles, malgré l’ingestion de doses importantes de composés organiques ou inorganiques de l’arsenic, plusieurs fois les doses létales, parfois plus de 10? LD100. En raison du retard et de la faible intensité du traitement de chélation dans certains cas, la survie est probablement due à un traitement de soutien. En outre, dans plusieurs cas, le composé d'arsenic ingéré avait une faible solubilité, de sorte qu'un soutien intensif et un nettoyage gastro-intestinal ont été efficaces pour améliorer les résultats cliniques.
La faible toxicité et les index thérapeutiques élevés du DMPS et du DMSA et la possibilité d'une administration orale et intraveineuse en raison d'une hydrosolubilité élevée en font des candidats pour remplacer la LBA dans le traitement de l'intoxication aiguë et chronique par l'arsenic inorganique. Ils peuvent être moins efficaces en cas d’intoxication aiguë avec des composés organoarsénaux lipophiles en raison de la disponibilité intracellulaire réduite. Malgré des preuves évidentes de l'efficacité supérieure du DMSA et du DMPS, le BAL et le DPA sont toujours utilisés dans le traitement clinique de l'intoxication aiguë au As.

Sur la base de l'examen précédent, le traitement recommandé en cas d'intoxication orale aiguë par l'As est une chélation orale et / ou parentérale avec du DMPS, instaurée aussi rapidement que possible sur le plan clinique. Si DMPS n'est pas disponible, DMSA devrait être utilisé en second choix. Dans les cas d’empoisonnement grave par des arsenicaux organiques, le BAL peut encore jouer un rôle d’antidote. La chélation doit être initiée chez les patients symptomatiques intoxiqués par As et chez les patients présentant des taux d'arsenic dans l'urine supérieurs à 200 µg / L. En cas d'insuffisance rénale, une hémodialyse associée à une chélation par le DMPS doit être initiée. Le traitement de l'exposition au gaz d'arsine diffère en ce que les agents chélatants semblent être inefficaces. Des transfusions sanguines d'échange peuvent être nécessaires dans les cas d'intoxication à l'arsine pour surmonter la réponse hémolytique, et une hémodialyse peut être nécessaire en cas d'insuffisance rénale induite par l'arsine.

4.5 BERYLLIUM
Le béryllium (Be, numéro atomique 4, dans le groupe 2 du tableau périodique des éléments, poids atomique 9.0122, densité 1.848 g / cm3) fait partie des éléments métalliques les plus légers. Be metal a une dureté très élevée avec un point de fusion de 1278 ° C. En raison de la formation rapide d'un film d'oxyde de béryllium sur les surfaces lors de l'exposition de Be à l'air, il présente une résistance élevée à la corrosion. Be confère une résistance à la fatigue due aux vibrations et aux chocs dans les alliages avec d'autres métaux. Être forme facilement des composés avec des liaisons covalentes. Le béryllium est principalement produit à partir de minerais silicatés, de béryl (Al2Be3Si6O18) et de bertrandite ( Be4 ( OH) 2Si2). Les composés du béryllium sont des matériaux importants dans les industries électronique, automobile, aérospatiale, nucléaire et de la défense, malgré leur coût relativement élevé. En dépit des ressources géologiques limitées de Be, ses utilisations sont en augmentation. Trois formes de béryllium sont importantes: le béryllium pur, l’alliage de cuivre et de béryllium et les céramiques à l’oxyde de béryllium. Le béryllium est produit à partir de béryl par fusion, frittage et broyage, produisant du sulfate soluble dans l'eau. La bertrite est broyée avec de l'eau en une bouillie et chauffée avec de l'acide sulfurique. Les sulfates formés sont transformés en plusieurs étapes en hydroxyde de béryllium utilisé pour produire du béryllium métal, un alliage de cuivre – béryllium et des céramiques à base d'oxyde de béryllium (Kolanz, 2001). L'alliage mère cuivre-béryllium est obtenu par réduction au four à arc de l'oxyde de béryllium par le carbone à une température de 1800 à 2000 ° C en présence de cuivre en fusion pour former un alliage mère contenant 4,0 à 4,25% de béryllium en poids. D'autres alliages de béryllium sont produits en fondant cet alliage mère avec du cuivre ou d'autres métaux, notamment Ni, Fe et Al (Jakubke & Jeschkeit, 1994).
En raison des fortes toxicités de divers composés du béryllium, le contrôle des expositions professionnelles est un problème de santé important. En conséquence, les normes environnementales ont été fixées à des niveaux d’exposition de plus en plus faibles et les concentrations moyennes pondérées dans le temps (TWA) se situent autour de 0,01 à 1 µg / m3. Les composés Be sont faiblement absorbés après une exposition orale, tandis que l'inhalation peut entraîner un stockage à long terme dans les tissus pulmonaires, y compris les ganglions lymphatiques pulmonaires, et éventuellement dans le squelette, un dépôt important de Be lors d'une exposition chronique (Jakubowskij & Palczynski, 2014).

Les sels de Be sont de fortes immunotoxines induisant divers changements pathologiques basés sur une hypersensibilité allergique retardée. Une inhalation aiguë peut causer une pneumoconiose aiguë, tandis qu'une inhalation chronique peut causer une bérylliose [maladie du béryllium chronique (CBD), granulomatose pulmonaire chronique], qui peut être mal diagnostiquée comme une sarcoïdose (Newman & Kreiss, 1992). Ainsi, l'incidence accrue de sarcoïdose signalée chez les pompiers, par exemple après la catastrophe du World Trade Center en 2001, pourrait être en partie liée à la poussière contenant du Be. (Izbicki et al., 2007).
La bérylliose est un trouble à médiation cellulaire induit par Be agissant comme un haptène qui interagit avec les cellules présentant l'antigène pulmonaire. Les expositions cutanées aux sels solubles de Be ont provoqué des dermatites érythémateuses, œdémateuses et papulo-vésiculaires, tandis que les sels de béryllium insolubles peuvent provoquer des modifications nécrotiques granulomateuses et des ulcérations dues à la pénétration cutanée. Une incidence accrue de cancer du poumon a été observée chez les travailleurs exposés au béryllium. Le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC, 2012) a classé le béryllium parmi les substances du groupe 1 (preuves suffisantes de la cancérogénicité chez l'homme).
Des études cliniques menées auprès de patients atteints de bérylliose indiquent que le traitement systémique au glucocorticostéroïde (GCS) améliore la fonction pulmonaire et atténue les symptômes. Les patients qui ne répondent pas au SCG ou qui développent des effets secondaires graves peuvent être traités avec d'autres immunosuppresseurs, par exemple l'azathioprine, la cyclosporine ou le méthotrexate (Mroz, Balkisson et Newman, 2001, Salvator et al., 2013). Les autres options de traitement comprennent l'immunisation contre les agents pathogènes respiratoires, les bronchodilatateurs et l'oxygène (Maier et Newman, 1998).

4.5.1 Études expérimentales de chélation
Les connaissances sur les effets bénéfiques potentiels du traitement par chélation de l'intoxication au béryllium sont rares. Basinger, Johnson, Burka et Jones (1982) ont étudié 11 agents chélateurs hydrosolubles comme antidotes contre l'intoxication aiguë par le sulfate de béryllium chez la souris. Le plus efficace d'entre eux était le 4,5-dihydroxy-1,3benzènedisulfonate de sodium (Tiron).
Mathur, Flora, Mathur et Gupta (1993) ont étudié 3 acides polyaminopolycarboxyliques comme antidotes pour l'intoxication expérimentale au béryllium chez le rat mâle. L'acide N- (2-hydroxyéthyl) éthylènediamine triacétique (HEDTA) s'est avéré plus efficace que le CaNa2EDTA pour réduire les lésions histopathologiques du foie et de la rate, l'inhibition de l'activité de la phosphatase alcaline hépatique par le béryllium et les niveaux de béryllium dans le sang, les reins et la rate. L'acide diéthylène triamine pentaacétique de calcium trisodique (CaNa3DTPA) a provoqué une toxicité hépatique et systémique sévère. Cette étude indique que HEDTA est un agent chélateur potentiel pour l'intoxication au béryllium.
Dans une étude suivante sur les effets du DMSA et du DMPS sur les indicateurs biochimiques des effets toxiques et sur la charge corporelle en béryllium chez le rat, Mathur, Flora, Mathur, Kannan et Gupta (1994) ont montré que le DMPS était un chélateur plus efficace des intoxications aiguës par le Be. DMSA. Des chélateurs, à raison de 50 mg / kg une fois par jour pendant 3 jours, ont été injectés par voie intraveineuse immédiatement après une injection intraveineuse de 2,5 mg / kg Be sous forme de nitrate. Le DMSA et le DMPS ont tous deux atténué la plupart des modifications induites par le Be dans les phosphatases alcalines et acides, le glutathion, la peroxydation des lipides hépatiques et le métabolisme de la porphyrine. Lésions histopathologiques dans le foie et les reins et les tissus Be et ont été significativement réduits par le DMPS, moins par le DMSA.
Une étude expérimentale menée par Flora, Mathur et Mathur (1995c) a montré que, chez le rat mâle, une administration répétée de Be ( NO3) 2 (0,5 mg / kg, par voie orale, quotidiennement 5 jours par semaine pendant 21 jours), la chélation de DMPS et de DMSA mg / kg, deux fois par jour pendant 5 jours), diminution de la concentration d'organe Be et augmentation de l'excrétion fécale de Be. Le DMPS s'est avéré plus efficace que le DMSA pour améliorer la mobilisation du Be et réduire les indications biochimiques et histologiques des lésions tissulaires induites par le Be. Les auteurs concluent que la chélation du DMPS est probablement bénéfique dans l’empoisonnement au béryllium.
Sharma, Johri et Shukla (2000) ont étudié Tiron (disodium 4,5-dihydroxy-1,3-benzènedisulfonate) et CaNa2EDTA comme antidotes chélateurs chez le rat ayant reçu une injection de 50 mg / kg de nitrate de béryllium. L'EDTA et le Tiron ont été injectés ip, respectivement 111 mg / kg et 471 mg / kg, pendant 3 jours consécutifs. Tiron s'est avéré plus efficace que l'EDTA à la fois pour corriger les indicateurs biochimiques de la toxicité du Be et pour réduire les niveaux de béryllium dans le foie, les reins et les poumons.
Johri, Shukla et Sharma (2002) et Johri, Shrivastava, Sharma et Shukla (2004) ont étudié les effets atténuants de 0,3 mmol / kg de GSH ip ou de DMPS 0,3 mmol / kg po associés à 0,5 mg / kg de sélénite de sodium sc ou 0,3 mmol. / kg de DPA avec 0,5 mg / kg de sélénite de sodium, sur la toxicité de Be chez le rat recevant une dose unique de 50 mg / kg de nitrate de béryllium. Le traitement a été effectué pendant 3 jours consécutifs et tous les traitements ont réduit les indicateurs biochimiques d'empoisonnement et les concentrations de Be dans les organes par rapport au groupe témoin traité par Be, le plus efficacement par DPA + Se, suivis par DMPS + Se et GSH.
Nirala, Bhadauria, Mathur et Mathur (2007) ont étudié le tiron comme antidote à l'intoxication subchronique au béryllium chez le rat, après injection de 1 mg / kg de nitrate de béryllium par jour pendant 28 jours, suivie d'une chélation de 5 jours consécutifs. L'exposition au béryllium a augmenté les niveaux de Be dans le foie, les reins et le sérum et a modifié les taux sériques de bilirubine, de créatinine et d'urée, ainsi que les activités d'un grand nombre d'indicateurs biochimiques d'intoxication aiguë, ainsi que de graves lésions histopathologiques du foie et des reins. Tiron (300 mg / kg, ip) seul ou associé au tocophérol (25 mg / kg, po) ou à la pipérine (10 mg / kg, po) atténué la toxicité du Be considérée comme une altération inversée des indicateurs vers les niveaux de contrôle. Le tiron associé au tocophérol était plus efficace que le tiron seul. Cependant, l'association du tiron à la pipéridine offrait le meilleur potentiel thérapeutique.
Nirala et al. (2008) dans le même modèle expérimental ont étudié l'effet de la propolis (produit de la ruche de miel; 200 mg / kg, po) associée au tiron (300 mg / kg, ip) après l'exposition de rats au nitrate de béryllium (1 mg / kg, ip ) quotidiennement pendant 28 jours. Tiron combiné avec la propolis plus efficacement que l'un ou l'autre composé seul atténué La toxicité de Be est considérée comme une altération inversée des indicateurs vers les niveaux de contrôle de leur traitement individuel.

4.5.2 Expérience clinique
Une seule petite étude a été identifiée: Cash, Shapiro, Levy et Hopkins (1959) ont étudié les sels d'EDTA en tant qu'agents chélateurs chez 2 patients souffrant de pneumoconiose au béryllium induite par le travail avec insuffisance pulmonaire. Dans une étude clinique de courte durée, l'administration de Na3HEDTA par perfusion iv (2,8 g au total à un patient et 3 g à l'autre patient en 3 jours) a considérablement augmenté l'élimination quotidienne du Be par voie urinaire (5 à 7 fois dans le cas précédent, beaucoup plus). dans le cas 2). Le cas 2 a été chélaté avec 3 g de Ca2EDTA au jour 4, augmentant également considérablement l'élimination de Be. Il n'y a pas de commentaires sur les effets cliniques de cette chélation, qui ne seraient pas attendus, mais potentiellement, la chélation pourrait soulager les symptômes de la maladie de Be pulmonaire et dermique aiguë.

4.5.3 Conclusion
Les preuves expérimentales disponibles sur les animaux indiquent que, parmi les chélateurs généralement disponibles pour une utilisation chez l'homme, le DMPS, le DMSA, l'EDTA et le DPA sont des antidotes potentiels. Puisqu'aucune comparaison directe entre ces chélateurs n'a été effectuée chez les animaux, une conclusion sur le choix optimal doit attendre des informations supplémentaires générées expérimentalement. Les premières études (Schubert et Lindenbaum, 1954) indiquaient que l'acide aurintricarboxylique chélateur, par l'intermédiaire de ses groupes donneurs d'oxygène, avait une forte affinité pour le béryllium, un métal «dur» ressemblant au calcium. En accord avec ces observations, CaNa2EDTA pourrait s'avérer être le premier choix dans le traitement clinique des cas aigus, alors que les corticostéroïdes devraient être ajoutés dans les cas chroniques.

4.6 BISMUTH
Le bismuth (Bi, numéro atomique 83, dans le groupe 15 de la classification périodique des éléments avec l'antimoine et l'arsenic, poids atomique 208.98, densité, 9,7 g / cm3) est un métal cristallin de couleur blanche légèrement rose. Géologiquement, le bismuth se présente sous la forme de bismuthinite (Bi2S3) et de bismite (BiO3), ainsi que de minerais de dioxyde d'étain et de sulfures de plomb et de cuivre. Le bismuth métallique est produit en relation avec le raffinage du cuivre et du plomb. Le bismuth est présent dans les composés inorganiques et organiques aux états d'oxydation +3 et +5. Le bismuth est principalement utilisé dans les alliages à bas point de fusion, les additifs métallurgiques et l'industrie électronique. D'autres utilisations sont dans divers produits chimiques industriels, catalyseurs, cosmétiques et produits pharmaceutiques; Les sels de bismuth sont utilisés médicalement depuis des siècles et les utilisations thérapeutiques antérieures d'une large gamme de composés du bismuth constituaient une source d'exposition importante. Les composés du bismuth seuls ou associés à des composés organiques de l'arsenic étaient auparavant utilisés pour traiter la syphilis, ces traitements étant désormais remplacés par la pénicilline et d'autres antibiotiques (Slikkerveer & de Wolff, 1989). Les utilisations cosmétiques de divers composés de bismuth sont encore courantes.

De fortes doses (parfois plusieurs grammes de sels de bismuth par jour) ont déjà été utilisées pour traiter diverses maladies gastro-intestinales au moyen de médicaments en vente libre. Cela a entraîné de graves épidémies de néphropathies et en particulier d'encéphalopathies au milieu des années 1970 en France, touchant environ 1 000 personnes et ayant entraîné l'issue fatale dans 70 cas (Martin-Bouyer, 1976; Slikkerveer & de Wolff, 1989). Dresow et al. (1991) ont calculé que l'absorption gastro-intestinale de 205 Bi chez le rat était de 0,26–0,33% pour les citrates de bismuth oraux (citrate de bismuth basique, sous-citrate de bismuth colloïdal) et de 0,04–0,11% pour le nitrate de bismuth basique oral, le aluminate de bismuth à base orale, à base de 205Bi. rétention de tout le corps et excrétion urinaire accumulée. Le bismuth retenu s'est principalement accumulé dans les reins, suivi par les os, les globules rouges et les poumons. La rétention corporelle totale, les excréments fécaux et urinaires de 205Bi suivaient un modèle à trois compartiments avec des demi-heures de flflives de 10, 36 et 295 h. Cette faible absorption ne conduirait pas à une toxicité rénale et neurologique importante.
Le traitement standard actuel des patients présentant des ulcères peptiques dus à une infection à Helicobacter pylori est un traitement combiné d'une semaine avec les antibiotiques clarithromycine et amoxicilline combinés à un inhibiteur de la pompe à protons, par exemple l'oméprazole (Malfertheiner et al., 2012). Des variantes de cette thérapie sont utilisées chez les patients allergiques à l’un des médicaments ou hébergeant des bactéries résistantes aux antibiotiques. Ces patients sont traités avec des médicaments alternatifs comprenant souvent un composé de bismuth, tel que le sous-citrate de bismuth colloïdal et de bismuth colloïdal, CBS (DeNol, tripotassium dicitratobismuthate) (Kung et al., 1997; Laine et al., 2003; Graham, Opekun, 2003; El-Zimaity et Carlson, 2005; Kuo et al., 2012). L'absorption intestinale du CBS et du salicylate de bismuth basique est d'environ 0,35 et 0,08% chez le rat, respectivement (Dresow et al., 1991). En outre, les patients recevant CBS avaient un p-Bi plus élevé que ceux recevant du salicylate de bismuth de base (Raedsch, Walter-Sack, Weber et Blessing, 1990). Ce traitement devrait donc être strictement local. Toutefois, des expositions orales élevées ont provoqué des lésions rénales et hépatiques (nécrose épithéliale des tubules rénaux proximaux conduisant potentiellement à une dégénérescence des tubules et à une insuffisance rénale, ainsi qu'à des nécroses grasses et hépatiques), ainsi qu'un dysfonctionnement neurologique encéphalopathie mortelle. Même si les utilisations de médicaments à base de bismuth ont été considérablement réduites après des intoxications fréquentes précédentes, des cas de toxicité systémique induite par le CBS (insuffisance rénale, encéphalopathie) sont toujours observés en raison d'une utilisation continue pendant de longues périodes ou d'un surdosage accidentel ou délibéré.

4.6.1 Études sur la chélation des animaux
Basinger, Jones et Mc. Croskey (1983) a testé l'efficacité antidotale de neuf agents chélateurs dans les cas d'intoxication aiguë au bismuth. Après une administration parentérale unique d'une dose létale de Bi ( NO3) 3H2O à des souris, le DMSA et le DMPS sont efficacement protégés contre la mortalité et le DMSA réduit les dépôts de bismuth dans le foie et les reins. Les chélateurs efficaces doivent donc combiner des groupes thiol vicinaux avec des groupes hydroxyles adjacents. La DPA a eu un effet antidote.
Allain, Krari, Chaleil, Lagier et Jouglard (1991) ont étudié les concentrations de Bi dans les tissus de rats recevant 400 mg / kg par jour d'une suspension de nitrate de bismuth, Basic Recaptur (Prolabo) par intubation pendant un mois. Différents groupes expérimentaux ont reçu 10 mmol / L d'un des chélateurs CaNa2EDTA, l'acide nitrilotriacétique (Na3NTA), le tripolyphosphate (TPP), la cystéine ou le DDC. La cystéine et le DDC augmentaient le plus efficacement les niveaux de Bi dans les tissus mais avec une large dispersion des niveaux. L'EDTA a augmenté les niveaux de Bi dans les reins, le cerveau et les os et le NTA a augmenté les niveaux dans les reins. Même les rats avec les niveaux de Bi les plus élevés ne présentaient aucun signe de problème de comportement ni aucun signe évident de toxicité. L'étude n'a pas réussi à reproduire chez le rat la bi-toxicité observée chez des patients dans les années cinquante en France.
Slikkerveer, Jong, Helmich et De Wolff, 1992 ont comparé la capacité de plusieurs chélateurs à mobiliser Bi chez des rats chargés d'une dose sublétale de CBS (50 µmol / kg ip par jour pendant 14 jours). Les groupes ont été chélatés par des doses ip de 250 µmol / kg par jour pendant 3 jours consécutifs de BAL, DMPS, DMSA, DFO, CaNa2EDTA ou DPA. Les composés de dithiol (DMPS, DMSA et BAL) réduisaient efficacement les niveaux de Bi dans la plupart des organes (en particulier les reins et le foie) et le DMPS et la BAL augmentaient l'élimination de Bi urinaire. Le seul chélateur qui abaisse les taux de bismuth dans le cerveau était le BAL, tandis que l’EDTA augmentait les taux de bismuth dans le cerveau. La DPA et le MPO ont été sans effets. Le DMSA et le DMPS peuvent être cliniquement utiles, tandis que le BAL ne devrait être utilisé que dans les cas d'intoxication très graves en raison de sa propre toxicité.
Tubafard et Fatemi (2008) ont étudié les effets du DFO et de la Ll sur la toxicité du bismuth après administration orale de bismuth sous forme de nitrate de bismuth à des rats à des doses de 20 µg / L d'eau potable ou de 40 mg / kg de nourriture pendant 55 jours. La L1 et le MPO (110 mg / kg pc) ont été administrés par voie orale (L1) ou par voie intrapéritonéale (DFO) pendant 1 semaine sous forme de chélation unique ou combinée. La chélation combinée du MPO et de la L1 a considérablement augmenté l’excrétion de bismuth. DFO plus efficacement que L1 réduit les niveaux de tissus Bi. L'efficacité du MPO + N1 est supérieure à celle du MPO ou de N1 en ce qui concerne l'élimination du bismuth des organes.

4.6.2 Études cliniques de chélation
Seuls quelques cas de traitement par chélation d’êtres humains exposés au bismuth ont été rapportés. BAL, DPA, DMPS et DMSA ont été utilisés.
Molina, Calandre et Bermejo (1989) ont rapporté deux cas d'encéphalopathie induite par Bi chélatée avec BAL. Un homme âgé de 68 ans avec un 20 ans durable utilisation occasionnelle de gallate de bismuth pour les douleurs abdominales développées tremblements et de la confusion. Il a été hospitalisé en raison d'une détérioration rapide et, après évaluation clinique, chélaté avec im BAL, 600 mg / kg toutes les 8 heures pendant 3 jours, puis 150 mg / 12 h jusqu'au jour 13. Le patient s'est rapidement rétabli. Seulement un léger tremblement est resté après 1 mois. Une femme de 32 ans a été admise pour convulsions, troubles de la parole et épisodes de perte de mémoire après avoir ingéré 2 à 3 g de sous-gallate de bismuth par jour pendant 4 semaines, souffrant de constipation. Après évaluation médicale, la chélation du BAL a commencé, à raison de 300 mg / kg par jour de 4 heures, de 6 jours par 2 heures, de 8 heures par jour de 3 à 4 ans et par 12 heures par jour de 5 à 10 ans. Les symptômes neurologiques ont disparu pendant la période de chélation. La patiente était asymptomatique 2 semaines après le début de la chélation.
Playford et al. (1990) ont décrit un patient de 68 ans souffrant d'insuffisance rénale chronique qui, par erreur, avait pris deux fois la dose recommandée de DeNol liquide pour traiter les saignements gastro-intestinaux, soit 864 mg de bismuth par jour pendant 2 mois. Il a développé une encéphalopathie avec hallucinations, ataxie et EEG anormal. Le traitement par DeNol a été suspendu et le patient a été chélaté avec du DMPS par voie orale pendant 10 jours, ce qui a entraîné une clairance du Bi environ 10 fois supérieure à celle obtenue avant et après la chélation. Le patient a complètement retrouvé sa fonction mentale.
Stevens, Moore, House, Volans et Rainford (1995) ont signalé un cas suicidaire d'intoxication aiguë au Bi. Un homme de 21 ans avait pris 50 à 60 comprimés de DeNol, ce qui correspond à environ 7 g de bismuth. Il a été hospitalisé 48 heures après dans un état anurique. Après administration initiale de charbon actif oral et de polyéthylène glycol et d'imprégnation au BAL, il a été dialysé quotidiennement pendant 6 jours, en même temps que des perfusions iv répétées de DMPS (250 mg / kg toutes les 4 heures pendant 2 jours, 250 mg / kg toutes les 6 heures pendant 2 jours). suivie de 2 à 250 mg / kg par jour pendant les 14 jours suivants. Le BAL n'a pas réussi à mobiliser le bismuth en dialysat malgré une concentration sanguine de 590 µg / L de Bi, mais le DMPS iv associé à la dialyse a mobilisé de grandes quantités de Bi dans le dialysat et a réduit le sang. Bi à moins de 50 µg / L.
Slikkerveer et al. (1998) ont comparé la mobilisation de Bi par DMPS et DMSA chez 24 volontaires humains traités par CBS pour une gastrite à Helicobacter pyloriassociated. Douze patients ont reçu une dose orale unique de 30 mg / kg de DMSA ou de DMPS dans un protocole randomisé à simple insu. Les niveaux de Bi dans le sang ont considérablement augmenté pendant les 4 premières heures suivant la prise de DMSA, mais des augmentations minimes ont été observées pour le DMPS. Les deux chélateurs ont multiplié par 50 l'excrétion urinaire de bismuth. Les deux traitements ont été bien tolérés.
Hruz, Mayr, Löw, Drewe et Huber (2002) ont décrit un empoisonnement suicidaire aigu au CBS. Après avoir ingéré 5,4 g de sous-citrate de bismuth colloïdal lors d’une tentative de suicide, une femme de 22 ans a présenté le syndrome de Fanconi et une insuffisance rénale aiguë évoluant en anurie au jour 3. En conséquence, une chélation de DMPS iv associée à une hémodialyse a été débutée 60 h après l’intoxication. Pendant 6 jours, le bismuth sérique a diminué de 640 µg / L à 15 µ / L. La fonction rénale s'est améliorée et l'hémodialyse a été interrompue le 14e jour. Ses lésions rénales semblaient complètement réversibles.
Cengiz, Uslu, Gök et Anarat (2005) ont signalé un autre cas suicidaire dans lequel une fillette de 16 ans s'était présentée avec nausée, vomissements et paresthésie du visage dix jours après la prise de 60 comprimés de DeNol correspondant à 18 g de sous-taux de bismuth colloïdal. Les tests cliniques ont révélé une surcharge liquidienne minime, mais aucun signe d'encéphalopathie et un taux sérique de bismuth de 495 µg / L. Le patient a reçu un traitement liquidien et a été chélaté avec de la DPA. En raison d'une insuffisance rénale aiguë, une hémodialyse a été instituée. La fonction rénale est revenue progressivement à la normale en 9 semaines.
Ovaska et al. (2008) ont décrit un patient souffrant de complications neurologiques après avoir recouvert une plaie avec de la pâte de paraffine d'iodoforme de bismuth (BIPP). Après qu'un homme de 67 ans ait eu une tumeur pelvienne, il a réséqué chirurgicalement une infection postopératoire grave nécessitant un nettoyage intensif et un empaquetage BIPP a été réalisé en cas de rupture de la plaie chirurgicale. Cinq jours après avoir développé des signes cliniques de toxicité au bismuth (confusion, tremblements, malaises gastro-intestinaux et nausées). Son état s'est détérioré au cours des 5 jours suivants, les concentrations de Bi dans le sang et dans l'urine étaient respectivement de 340 µg / L et 2800 µg / L. La garniture BIPP a été retirée et une chélation par DMPS iv a été initiée (5 mg / kg à 4 par jour pendant 5 jours, 5 mg / kg à 3 par jour pendant 5 jours, 5 mg / kg à 2 par jour pendant 17 jours), suivie d'une DMPS (200 mg à 3 / jour pendant 10 jours, 200 mg à 2 pendant 14 jours). Cela a entraîné une amélioration rapide de ses symptômes. Il n'y a pas eu d'effets indésirables pendant la chélation.
Reynolds, Abalos, Hopp et Williams (2012) ont décrit un cas de dysfonctionnement neurologique en progression chez une femme de 56 ans qui avait pris des doses toxiques de salicylate de bismuth pour traiter la diarrhée. Ce médicament a été mis en attente et son état s'est rapidement amélioré en 2 jours, puis au cours d'un séjour dans une clinique de rééducation sans traitement de chélation. Un suivi plusieurs mois plus tard a montré un état mental normal.
Dans un cas décrit par Erden et al. (2013) une intoxication aiguë au Bi chez une femme de 21 ans après l'ingestion suicidaire de 20 comprimés de CBS correspondant à 2,4 g de Bi métal a entraîné des lésions rénales chroniques nécessitant une hémodialyse un an après l'incidence. Dans ce cas, la chélation n'a pas été instituée.

4.6.3 Conclusion
Prises dans leur ensemble, les données disponibles limitées indiquent que le DMPS est un antidote efficace dans les cas d'intoxication aiguë, même les plus graves, par le Bi, le DMSA étant un médicament alternatif. D'autres études sur le MPO et la L1 en tant que chélateurs dans l'intoxication chronique au Bi sont nécessaires.

4.7 CADMIUM
Le cadmium (Cd, numéro atomique 48, dans le groupe 12 du tableau périodique des éléments, poids atomique 112.414, densité 8.65 g / mL3) est un métal blanc légèrement bleuâtre avec un bas point de fusion préférant l'état d'oxydation 2. L'isotope émetteur 109Cd (t? 462,6 j) convient très bien aux études de cinétique du Cd (Andersen, 1989b). Le cadmium est un sous-produit de la production de métaux à partir de minerais sulfurés, principalement de zinc. Il a été utilisé dans les pigments, les stabilisants plastiques, la galvanoplastie anticorrosion sur l'acier, les alliages, les batteries nickel-cadmium et l'industrie nucléaire (IPCS, 1992). Ces utilisations diminuent en raison de la toxicité environnementale et humaine et le cadmium est inscrit dans la directive de l'Union européenne sur la limitation des substances dangereuses 2002/95 / CE (Eu-lex.europa.eu, 2003). En particulier, son utilisation dans les batteries est remplacée par des batteries lithium-ion et nickel-hydrure de métal. Le cadmium est de plus en plus utilisé dans les panneaux solaires en tant que tellurure de cadmium.
Les intoxications aiguës par le cadmium humain sont très rares et sont principalement dues à l'ingestion suicidaire de composés du cadmium, à la contamination accidentelle d'aliments par le cadmium ou à l'inhalation accidentelle de vapeurs d'oxyde de cadmium lors du soudage ou du coupage à la flamme de métal revêtu de cadmium. Beton, Andrews, Davies, Howells et Smith (1966) ont décrit un empoisonnement accidentel de cinq travailleurs par de la fumée d'oxyde de cadmium lors du démantèlement d'un bâti de poutres dans un espace confiné en coupant des boulons sans se rendre compte que ces derniers étaient plaqués cadmium. 4 ont survécu à une pneumonie chimique pulmonaire sévère et un est décédé d'une métaplasie alvéolaire du poumon et d'une nécrose corticale bilatérale des reins. Ses poumons contenaient 2,5 mg d'oxyde de cadmium par gramme de tissu humide.
Les fréquences d'exposition industrielle et environnementale chronique au faible niveau de cadmium ont été réduites, mais existent toujours dans certaines zones, entraînant des toxicités pour les reins et les os (Nordberg, Nogawa et Nordberg, 2014). En conséquence, il existe un besoin clinique de traitement par chélation des dépôts de cadmium âgés dans le foie et les reins. La littérature sur les expériences sur animaux visant à optimiser le traitement de l'intoxication aiguë par le cadmium et à développer des stratégies de chélation pour prévenir ou atténuer la toxicité chronique du cadmium en mobilisant des dépôts de cadmium vieillis est considérable.
La chélation efficace à long terme du cadmium déposé est remise en cause par la toxicocinétique spéciale du cadmium. Après l’entrée systémique, le cadmium est rapidement localisé au niveau intracellulaire, principalement dans le foie, et lié à la métallothionéine (MT). Le complexe Cd-MT du foie est ensuite lentement transféré via le sang pour être déposé par voie rénale dans les cellules tubulaires proximales. Cela peut conduire à une nécrose des cellules tubulaires entraînant une perte urinaire de protéines filtrables, de calcium et d'autres petites molécules (syndrome de Fanconi) initiant ainsi la toxicité chronique du cadmium, le développement de l'ostéomalacie (Nordberg et al., 2014). Cette toxicocinétique particulière conduit à une baisse rapide de l'efficacité des chélateurs hydrophiles pour le traitement de l'intoxication aiguë au cadmium démontrée par Eybl, Sykora et Mertl (1965) et confirmée plusieurs années plus tard par Bakka et Aaseth (1979) et Cantilena et Klaassen (1982).

4.7.1 Expériences de chélation animale
Un grand nombre d'agents chélateurs de plusieurs groupes de composés chimiques ont été étudiés comme antidotes dans des expériences d'empoisonnement aigu au cadmium chez l'animal. Dans la plupart des cas, le cadmium et le chélateur étaient administrés par voie parentérale par diverses voies d'injection, ce qui réduisait leur pertinence par rapport aux intoxications aiguës chez l'homme. Déjà en 1955, Dalhamn et Friberg (1955) ont démontré que le BAL renforçait la toxicité du cadmium chez le lapin, augmentant la protéinurie induite par le cadmium, la perte de poids et l'anémie. En général, les acides polyaminopolycarboxyliques et les composés dithiol hydrophiles réduisaient efficacement la mortalité et augmentaient l'excrétion de cadmium dans les études d'injection, si le chélateur était administré rapidement après le cadmium (Bakka et Aaseth, 1979; Ding et Liang, 1991; Cantilena et Klaassen, 1981; Eybl et al. , 1991). ., 1984; Jones, Weaver et Weller, 1978; Basinger et al., 1981a). Ces études démontrent que le DMSA, mais surtout le DTPA, sont des antidotes efficaces dans les conditions expérimentales d'injection de métal et de chélateur; BAL est contre-indiqué dans l’empoisonnement au cadmium (Dalhamn & Friberg, 1955).
Andersen et al. (Andersen, 1989a, 1989b; Andersen, Nielsen et Svendsen, 1988c) ont mis au point un modèle expérimental pertinent pour l'intoxication aiguë par les métaux par voie orale chez l'homme et ont démontré que l'administration orale d'agents chélateurs après administration orale d'une dose hautement toxique de cadmium réduisait l'absorption intestinale du cadmium, lésions tissulaires et mortalité (Andersen, 1989a; Andersen, Nielsen et Svendsen, 1988b). L'administration parentérale d'agents chélateurs a réduit la toxicité du cadmium administré par voie orale (Andersen, 1989a). L'administration orale de DMSA a permis de réduire efficacement l'absorption intestinale et la toxicité de doses orales hautement toxiques de cadmium, alors que l'administration ip de DMSA n'était que marginalement protégée contre la toxicité du Cd. Le DMPS était également un antidote oral efficace. L'administration orale de DTPA disodique a considérablement réduit l'absorption intestinale du cadmium administré par voie orale et la mortalité, et l'injection ip de CaDTPA a efficacement réduit la toxicité du cadmium administré par voie orale. En outre, l'acide triéthylènetétraminehexaacétique (TTHA) protège efficacement contre la toxicité orale du cadmium (Andersen, 1989a). Sur la base de ces expériences sur des animaux, le traitement optimal de l’empoisonnement oral au cadmium humain par des agents chélateurs utilisés en clinique serait l’administration orale de DMSA et l’administration parentérale de CaDTPA.
Le développement d'agents chélateurs capables de mobiliser des dépôts de cadmium vieillis a déjà été examiné par Jones (1991) et Jones et Cherian (1990). Ce travail était basé sur les effets mobilisateurs sur les dépôts corporels âgés de cadmium exercés par les chélateurs lipophiles BAL (Shaik & Lucis, 1972; Cherian, 1980) et DDC (Gale, Atkins et Walker, 1982), vraisemblablement par chélation intracellulaire et MT. cadmium lié. Cependant, Andersen, Nielsen et Svendsen (1988a) et Andersen et Nielsen (1989) ont démontré qu'après administration orale et parentérale, le DDC augmentait la toxicité aiguë du cadmium administré par voie orale, augmentait l'absorption intestinale et augmentait les dépôts de cadmium dans le cerveau. Le disulfure de tétraéthylthiurame dimère DDC (TTD, disulfiram, Antabuse) a des effets similaires sur la toxicité orale du cadmium (Andersen et Grandjean, 1989). En conclusion, ni le DDC ni le BAL ne jouent de rôle antidote dans le traitement de l'intoxication orale aiguë par le cadmium.
Sur la base de ces études initiales sur la mobilisation du cadmium, Jones et Singh et leurs collègues ont développé des composés capables de mobiliser efficacement les dépôts de cadmium vieillis du foie et des reins au cours d’une administration parentérale prolongée sans augmenter la toxicité du cadmium ni les dépôts de cadmium dans le cerveau. Seules quelques-unes des nombreuses études sont citées ci-dessous. Sur la base des structures moléculaires des composés BAL et DDC, des composés ont été synthétisés et testés pour déterminer leur efficacité de mobilisation du cadmium: monoesters alkyliques ou monoalkylamides de l’acide méso-2,3-dimercaptosuccinique (Jones, Singh, Gale, Smith et Atkins, 1992). al., 1994a, Singh et al., 1996) et les carbodithioates amphipathiques tels que, par exemple, le carbodithioate de N- (4-méthoxybenzyl) -glucamine (Jones, Cherian, Singh, Basinger et Jones, 1991a) et le N- (4- Le carbodithioate de méthoxybenzyl) -4-0- (D-galactopyranosyl) -D-glucamine (Jones et al., 1991b) était efficace pour mobiliser, le monoisoamyl-DMSA était efficace après administration orale (Jones et al., 1992). Les N-aryl-4-O- (dgalactopyranosyl) -D-glucamine-N-carbodithioates étaient des mobilisateurs efficaces des dépôts de cadmium âgés, avec les groupes aryle benzyle (Eybl et al., 1998) ou 4-méthylbenzyle (Blaha et al. 1995; Eybl, Kotyzova, Koutensky, Jones et Singh, 1995). L'action supposée intracellulaire des esters de DMSA est vraisemblablement médiée par le transport actif, les inhibiteurs des transporteurs d'ions organiques réduisant la mobilisation de Cd par ces composés (Jones et al., 1994; Tasende, Gale, Smith, Jones et Singh, 1992).
Ces composés n'ont été utilisés que chez des animaux de laboratoire et leur toxicité exclut toute utilisation clinique. Les composés les plus prometteurs pourraient cependant encore être développés en agents chélateurs utiles sur le plan clinique. Les personnes éligibles à la mobilisation de la chélation du cadmium par ces composés en raison de dépôts de cadmium hépatiques et rénaux rénaux auront le plus souvent des lésions rénales marginales (capacité de réabsorption tubulaire proximale réduite entraînant une perte de calcium urinaire accrue). En soi, cette affection n’est pas grave mais peut éventuellement évoluer vers une maladie rénale plus grave et une ostéomalacie. L’utilité potentielle de la mobilisation par chélation des dépôts de cadmium âgés doit être mise en balance avec la réversibilité de légers dommages tubulaires. Pour être éthiquement acceptable, un tel traitement par chélation doit être très sûr et sans effets indésirables.
Saric et al. (2004) ont étudié l'effet mobilisateur du DMSA et du caDTPA par voie orale et de leur association sur le cadmium administré par voie orale chez des rats albinos femelles. L'élimination du Cd de l'organisme (reins et foie) diminuait avec le temps. Le DMSA s'est avéré plus efficace que le CaDTPA pour mobiliser le cadmium et la chélation combinée s'est avérée plus efficace.
Saljooghi et Fatemi (2010) ont étudié l'effet mobilisateur du déférasirox chez le rat sevré sur le cadmium administré dans de l'eau potable ou dans des aliments. Après 45 jours d'exposition au Cd, la chélation au déférasirox pendant 1 semaine a réduit de manière significative les concentrations sanguines de Cd par rapport aux témoins non chélatés et les concentrations de fer dans le sang sont revenues à leur niveau chez les animaux non traités.
Fatemi, Saljooghi, Balooch, Iranmanesh et Golbafan (2011) ont étudié les effets de l'administration orale de déférasirox (140 mg / kg de poids corporel) ou de L1 (300 mg / kg de poids corporel pendant une semaine, ou les deux à la fois) (70 mg / kg de poids corporel) et de L1. (150 mg / kg de poids corporel) chez les rats après 60 jours d'exposition au cadmium dans l'eau de boisson. Les deux agents chélateurs ont réduit les taux de cadmium dans le foie, le cœur, les reins et les intestins par rapport aux taux observés chez les témoins non traités, la chélation combinée s'est avérée plus efficace que la chélation. des composés.
Ivanovaa et al. (2012) ont étudié l'effet de la chélation avec le sel de tétraéthylammonium de l'acide monensique chez des souris intoxiquées au Cd. Par rapport aux témoins, le sel d'acide monensique réduisait de 50% les taux de cadmium dans les reins du foie, du cœur, des poumons, de la rate et des testicules de 50% dans les reins et de 90% dans le cœur. Le cd n'a pas été redistribué au cerveau et les niveaux endogènes de cuivre et de zinc n'ont pas été modifiés de manière négative. Le traitement par chélation a permis d'améliorer de manière significative la déplétion du fer induite par le Cd dans le foie et la rate et de corriger les taux de Fe liés à la transferrine et la capacité de liaison du fer totale au plasma. Les auteurs considèrent le sel de tétraéthylammonium de l'acide monensique comme un antidote efficace contre l'intoxication par le cadmium.

4.7.2 Études cliniques sur la chélation
Très peu de cas d'intoxication humaine au cadmium ont été traités avec des agents chélateurs. Gil et al. (2011) ont mesuré l'excrétion rénale de cadmium et de m 2 -microglobuline, de protéinurie et d'hématurie après administration intraveineuse de 50 mg / kg de glutathion et de 500 mg de Ca-EDTA dans 1 L de solution saline chez un patient âgé de 54 ans présentant une intoxication chronique au cadmium . Les taux de base avec seulement l'administration de solution saline ont été déterminés pendant 3 jours. Au cours des trois jours suivants, Ca-EDTA a été administré, puis Ca-EDTA et GSH ont été administrés pendant 3 jours, puis GSH a été administré pendant 3 jours. Le protocole a été répété après un mois. La perfusion d'EDTA et de GSH a augmenté le taux de cadmium dans le sang (7,44 + 0,73 mg / L, p <0,01) par rapport au niveau basal (4,6 + 0,44 mg / L) et a augmenté l'excrétion rénale du cadmium de manière significative par rapport au traitement de base (23,4 + 15,81 mg / g de créatinine vs 89,23 + 58,52 mg / g de créatinine, p <0,01). Le rapport protéine / créatinine et β2-microglobuline / créatinine dans l'urine (p> 0,05) n'a pas différé entre les traitements. De plus, la microhématurie et la protéinurie ne se sont pas développées sur une période d'observation de 6 mois. Ces résultats suggèrent que l'administration de GSH avec l'EDTA pourrait constituer un traitement potentiel chez les patients présentant une intoxication au cadmium.
Cao, Chen, Bottai, Caldwell et Rogan (2013) ont analysé les concentrations sanguines de plomb et de cadmium chez des enfants issus d'un essai randomisé sur le DMSA pour le saturnisme et ont montré que le DMSA ne faisait pas baisser le cadmium dans le sang chez les enfants exposés en arrière-plan.

4.7.3 Conclusion
Les intoxications aiguës par le cadmium humain sont rares et aucun schéma de chélation clinique n’est établi. Cependant, les expériences sur les animaux démontrent clairement que l'EDTA, le DTPA, le DMSA et le DMPS par voie orale constituent un antidote efficace dans les cas d'empoisonnement au cadmium par voie orale, tandis que le DDC et le BAL sont contre-indiqués. Divers dérivés du BAL, ou DDC, et du DMSA, comprenant plusieurs esters, ont été développés en tant que chélateurs potentiels pour la mobilisation des gisements de cadmium vieillis. Pour être cliniquement acceptables, ces composés doivent présenter une très faible toxicité. D'autres études sur le déférasirox en tant que chélateur dans l'intoxication chronique au cadmium sont nécessaires.

4.8 CHROME
Le chrome (Cr, numéro atomique 24, premier élément du groupe 6, poids atomique 52, masse volumique de 7,2 g / cm3) est un métal lustré gris acier, très dur mais cassant, nommé d'après le mot grec chroma, car beaucoup les composés de chrome ont des couleurs intensives. Le métal chromé était utilisé dans la fabrication d'armes sous la dynastie chinoise Quin il y a plus de 2000 ans. Le chrome métallique est hautement résistant à la corrosion en raison de la formation d'une couche d'oxyde ultra-mince au contact de l'oxygène, ce qui permet de produire de l'acier inoxydable. Les alliages de chrome métal et de ferrochrome, ainsi que les pigments de chrome, sont fabriqués à partir de chromite (oxyde de fer et de chrome, FeCr2O4) avec du Cr sous forme de Cr ( III) trivalent . L'acier inoxydable (alliage d'acier et 13% ou plus de chrome sans carbone), la galvanoplastie au chrome et les pigments dominent le chrome, qui possède également une vaste gamme d'autres applications mineures (Langård & Costa, 2014).
Les composés de chrome existent dans les étapes d'oxydation de 0 à +6 et le Cr forme également des composés organiques, aucun d'entre eux n'a d'importance toxicologique. Les composés du Cr ( VI) et du Cr (III) dominent la chimie du chrome, le Cr (III) étant de 500–1000? moins toxique que le Cr (VI). De plus, le Cr ( VI) est rapidement absorbé dans les poumons et le tractus gastro-intestinal alors que l'absorption de Cr (III) est très faible, de 0,4 à 2,5%, l'excrétion fécale s'élevant à environ 98% (ATSDR, 2012). Les composés de Cr ( VI) sont des oxydants puissants et sont rapidement réduits en Cr (III) dans du matériel biologique (Langård & Costa, 2014). L'excrétion du Cr (III) se fait principalement par l'urine. Chez l'homme, environ 60% du Cr (VI) absorbé par voie gastro-intestinale ) est excrété sous forme de Cr (III) dans les urines au bout de 8 h, tandis qu’environ 10% est excrété dans la bile. De plus petites quantités sont excrétées dans la sueur, les cheveux et les ongles (Kiilunen, Kivisto, Ala-Laurila, Tossavainen et Aitio, 1983; Langård et Costa, 2014).
La toxicité du Cr ( VI) est dominée par l'action corrosive de ses composés induisant des ulcères cutanés (Maloof, 1955) et par une ulcération et une perforation de la cloison nasale chez les ouvriers au chromate (Kleinfeld & Rosso, 1965). De plus, le Cr ( VI) est un cancérogène pulmonaire lors de l'inhalation, principalement chez les travailleurs du chromate. Certains composés de Cr ( VI) sont des cancérogènes très puissants, en partie via les mécanismes exercés par le produit de réduction Cr (III). De plus, les composés de Cr ( VI) sont de puissants allergènes cutanés (Langård & Costa, 2014). Liu et Shi (2001) ont présenté des données suggérant que la toxicité du Cr ( VI) est induite par les mécanismes redox par le Cr (V).
Dans les cas d'intoxication aiguë au Cr ( VI) systémique, il est indiqué de stabiliser le patient, tandis que l'hémodialyse et l'hémoperfusion au charbon ne sont pas indiquées si la fonction rénale est normale (Ellis et al., 1982). Dans l'insuffisance rénale, l'hémodialyse est nécessaire pour gérer l'insuffisance rénale elle-même (Geller, 2001). La chélation par CaEDTA ne semble présenter aucun bénéfice clinique (Geller, 2001). Si la peau et les yeux sont exposés, il faut rincer abondamment à l'eau. L'acide ascorbique topique a été utilisé dans le traitement de la dermatite au chrome. Son efficacité n’a pas été établie lors d’essais cliniques contrôlés (Bradberry et Vale, 1999a). Les ulcères au chromate guérissent souvent spontanément sans traitement spécifique. Des pansements humides à l'acide ascorbique ou une pommade à 10% d'EDTA ont été utilisés pour traiter les croûtes au chromate (Geller, 2001; Lewis, 2004). Dans la plupart des cas d'exposition chronique au chromate à faible dose, aucun traitement spécifique n'est nécessaire.

4.8.1 Études expérimentales sur des animaux
Nowak-Wiaderek (1975) a étudié les effets de divers agents chélateurs sur l'élimination du 51Cr ( III) injecté chez le rat. L'administration intrapéritonéale de CaNa2EDTA n'a pas augmenté l' élimination totale de Cr ( III), tandis que l'administration sous-cutanée d'acide lipoïque a légèrement diminué l'élimination. L'administration orale de diphénylcarbazide, l'administration sous-cutanée de DPA ou l'administration simultanée de BAL réduisaient considérablement le taux d'élimination. En conséquence, ces composés ne sont d'aucune utilité pour l' élimination du Cr ( III) après une exposition au Cr (VI) ou au Cr (III).
Tandon et Gaur (1977) ont étudié l'effet de mobilisation du chrome sur le foie, le cerveau et les testicules de divers agents chélateurs chez des animaux intoxiqués au chrome et de fractions d'organes subcellulaires et d'érythrocytes d'animaux empoisonnés. L'EDTA et le DTPA ont été des mobilisateurs efficaces in vivo, tandis que la 3,4-dihydroxy-L-phénylalanine et l'acide ascorbique ont été efficaces in vitro. Une relation entre la structure ou le poids moléculaire des agents chélateurs utilisés et l'efficacité de mobilisation du chrome n'a pas pu être établie.
Behari et Tandon (1980) ont examiné l'effet de mobilisation du Cr des acides polyaminocarboxyliques provenant de certains organes, de fractions subcellulaires et de cellules sanguines de rats intoxiqués par K2CrO4. L' acide éthylène diamine di ( O-hydroxylphénylacétique) (EDDHA), l'acide triéthylène tétramine hexaacétique (TTHA) et l' acide hexaméthylène 1,6-diamino tétraacétique (TDTA) ont un certain pouvoir mobilisateur et un potentiel de réduction de la toxicité du chromate. Une relation entre la capacité d'élimination du chrome et la structure des agents chélateurs n'a pas pu être établie.
Banner et al. (1986) ont étudié l'effet antidote de la N-acétylcystéine (NAC), de la CaEDTA et / ou du DMSA chez le rat empoisonné par le bichromate de potassium, le tétraacétate de plomb ou l'acide borique. La NAC s'est montrée plus efficace pour augmenter l'excrétion urinaire de chrome et de bore et pour inverser l'oligurie induite par les toxines.
Wang et al. (2010) ont étudié l'effet du NAC sur le taux de développement de la sensibilisation au chrome, la sévérité de la réaction cutanée par des tests d'élicitation intradermique et épicutanée et la formation d'espèces oxygénées réactives (ROS, H2O2 et MDA dans la peau et la capacité d'absorption des radicaux oxygène ( ORAC) dans le plasma) au cours du développement d’une hypersensibilité au chrome dans un modèle de cobaye coadjuvant sensibilisé au chrome. Le taux de sensibilisation et la réaction cutanée lors des tests d'élicitation intradermique et épicutanée ainsi que les taux de H2O2 et de MDA dans la peau ont tous été réduits de manière significative et le taux de ORAC plasmatique a été significativement augmenté d'une dose de 1200 mg / kg de NAC par jour, ce qui indique que le NAC pourrait avoir potentiel dans la prévention de la progression de l'hypersensibilité au chrome.
Molina-Jijón et al. (2012) ont évalué le MPO en tant qu'antidote dans la néphrotoxicité et le stress oxydant induits par le bichromate. Des injections ip uniques de 100, 200 ou 400 mg / kg de DFO 30 min avant une injection unique de 15 mg / kg de K2Cr2O7 réduisent les dommages rénaux induits par le chromate et les indicateurs biochimiques de toxicité du Cr (VI) (protéinurie, azote uréique sanguine, créatinine sérique) et clairance de la créatinine, activité plasmatique de la glutathion peroxydase, excrétion urinaire de la N-acétyl-dglucosaminidase) et du stress oxydatif rénal induit par le Cr (VI), entraînant une diminution des activités de la catalase, de la superoxyde dismutase, de la glutathion peroxydase, de la glutathion réductase et de la glutathion-S-transférase. En outre, 400 mg / kg de DFO ont réduit le taux de Cr rénal. Une autre expérience a démontré que le post-traitement par le MPO n’atténuait pas la néphrotoxicité et le stress oxydatif induits par le Cr ( VI) et qu’il n’était pas en mesure d’accroître l’excrétion urinaire du Cr.
Iranmanesh et al. (2013a) ont étudié l'efficacité potentielle du déférasirox et de la défériprone administrés seuls ou en association pendant une semaine après 60 jours d'administration de 15 ou 30 mg / kg de poids corporel de K2Cr2O7 chez le rat. Le traitement combiné par chélation a permis d’éliminer le chrome de divers tissus, de ramener la concentration de fer à la normale et de réduire les symptômes d’empoisonnement.

4.8.2 Cas cliniques
Schiffle, Weidmann, Weiss et Massry (1982) ont rapporté le cas d'un homme de 19 ans empoisonné par le chrome et présentant des brûlures au troisième degré après un contact accidentel des deux jambes avec de l'acide de chrome. Les taux initiaux de chrome sérique étaient de 2,2 µg / mL, un taux généralement mortel. Le patient présentait des lésions hépatiques, une anurie et une anémie progressive. La dialyse péritonéale agressive pendant 252 h entre le 4ème et le 22ème jour a diminué les taux de chrome sérique. La patiente s'était complètement rétablie après 35 jours. L'efficacité de la dialyse péritonéale vis-à-vis du chrome a été comparée à l'hémodialyse chez 5 patients dialysés présentant une insuffisance rénale aiguë et 6 patients hémodialysés en insuffisance rénale au stade terminal. Après administration iv de 500 µCi de 51CrCl3, la clairance du chrome après dialyse péritonéale était de 0,8 + /? 0,3 mL / min (n = 50) et après hémodialyse 2,5 + /? 0,8 mL / min (n = 24), respectivement. Les auteurs concluent que l'hémodialyse par unité de temps est environ 3 fois plus efficace pour éliminer le chrome que la dialyse péritonéale. Comme la dialyse péritonéale ininterrompue peut être effectuée pendant plusieurs jours, elle est considérée au moins équivalente à l’hémodialyse au stade initial de l’empoisonnement. Il convient de noter que dans ce cas, l'élimination du Cr ne concerne probablement que du Cr ( III).
Ellis et al. (1982) ont signalé un cas mortel d'intoxication au chromate: un garçon âgé de 22 mois est décédé après avoir bu du dichromate de sodium que son père avait amené du travail. Il a été traité avec de l'acide folique et chélaté avec du BAL (qui ne chélaterait pas le Cr hexavalent et il a été démontré qu'il réduisait l' élimination du Cr ( III)), l'hémodialyse et les transfusions d'échange. Pour évaluer ce traitement, quatre chiens ont été hémodialysés après avoir reçu du dichromate de sodium par voie intraveineuse: leur clairance rénale du Cr pendant la dialyse était similaire à leur clairance rénale du chrome non dialysée et l'administration du BAL n'a pas modifié significativement cette clairance.
Wallpole et al. (1985) ont signalé un cas d'intoxication aiguë au chrome chez un garçon de 2 ans ayant accidentellement bu 50 ml ou moins d'une solution à 10% de dichromate de sodium. Le garçon a immédiatement vomi abondamment et est devenu pâle, somnolent et léthargique. Il a ensuite été conduit dans un service des urgences. Lorsque le type d'empoisonnement a été réalisé, une thérapie agressive a été lancée avec lavage gastrique, charbon activé et addition répétée de bicarbonate de sodium gastrique. Des liquides iv généreux ont été administrés et la diurèse a été favorisée. La sonde nasogastrique a été laissée et utilisée pour un traitement complémentaire comprenant de l'acide ascorbique. La dialyse péritonéale a commencé 5 heures après la post-ingestion. La chélation par BAL a été administrée pendant 72 h, à raison de 4 mg / kg toutes les 4 h, mais s'est révélée inefficace pour augmenter l'excrétion de Cr, en accord avec les expériences sur animaux publiées. Le patient est sorti après 6 jours. Un examen radiologique ultérieur n'a révélé aucune anomalie structurelle.
Anderson, Bryden et Waters (1999) ont rapporté que le traitement par chélation au NaEDTA chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires n’augmentait pas l’excrétion urinaire de Cr, indépendamment des antécédents de chélation. Les pertes de Cr urinaire étaient fortement influencées par la supplémentation en Cr.
Kolacinski, Kostrzewski, Kruszewska, Razniewska et Mielczarska (1999) ont signalé un cas de suicide: un homme de 48 ans a été admis 7 h après avoir bu 22,5 g de dichromate de potassium en solution aqueuse. Il a immédiatement reçu une hémodialyse. L'élimination totale du chrome par hémodialyse et par l'urine a été estimée à 36,7 mg, soit seulement 0,16% de la dose. L’administration de CaEDTA a significativement augmenté le taux d’élimination du Cr dans le dialysat, mais n’a pas influé sur les taux de Cr dans l’urine, le sérum ou les érythrocytes. Le patient est sorti après 21 jours et la radiographie oesophagienne 3 mois après l’incidence n’a montré aucune perturbation de la motilité ou de la constriction.
Hantson, Van Caenegem, Decordier, Haufroid et Lison (2005) ont décrit un cas suicidaire d'ingestion d'une dose mortelle de dichromate de potassium, 2–3 g, avec une boisson d'une jeune fille de 17 ans lors d'un cours de chimie à l'école. . Elle a développé une douleur épigastrique et des vomissements. Environ 1 heure après la prise, elle a reçu une décontamination gastro-intestinale au charbon activé. En outre, elle a immédiatement reçu une perfusion iv de 3 g d'acide ascorbique et de 150 mg / kg de N-acétylcystéine. Les paramètres du foie étaient normaux. Ses taux urinaires accrus de β2-microglobuline et de protéine de liaison au rétinol, mais les taux normaux de filtration glomérulaire et de clairance de la créatinine indiquaient des lésions tubulaires proximales légères. Elle a développé une ulcération mineure dans le fundus gastrique mais aucune autre complication. Après 48 heures, elle a été transférée dans un service psychiatrique.
Baresic et al. (2009) ont décrit un homme de 55 ans empoisonné accidentellement par une gorgée d'acide chromique à 20% (ingestion estimée: 2,3 g de Cr). Une insuffisance rénale et hépatique s'est développée au cours de la maladie. L'hémodialyse a été initiée, la chélation ou d'autres méthodes pour augmenter l'élimination du Cr n'ont pas été réalisées. Les fonctions hépatique et rénale s'améliorent lentement. La patiente est sortie 45 jours après l’incidence sans dialyse. Sa fonction rénale est restée stable mais a été déprimée au cours des huit mois de suivi.
Lin et al. (2009) ont signalé un cas de brûlure chimique de 15% de la surface corporelle due à une exposition accidentelle au chromate. Peu de temps après l'exposition, il a été provoqué une intoxication grave au chrome avec défaillance de plusieurs organes en raison de l' absorption transdermique de Cr ( VI). Outre la ventilation mécanique, l'hémofiltration veinoveineuse continue et la plasmaphérèse, le patient a reçu une administration intraveineuse de DMPS, de NAC et d'acide ascorbique. Après 33 jours, le patient a été libéré sans séquelles à long terme.
Illner, Gerth, Pfeiffer, Bruns et Wolf (2009) décrivent un homme de 22 ans qui a ingéré une dose mortelle de dichromate lors d'une tentative de suicide. Il présentait une toxicité hépatique et rénale ainsi que des taux de sérum très élevés. La littérature sur la toxicologie professionnelle indique que l'hémodialyse et l'hémoperfusion ne permettent pas d'éliminer efficacement le chrome; le patient a donc été soumis à cinq séances de plasmaphérèse, ce qui a entraîné une baisse significative des taux de Cr dans le sérum et dans l'urine. Le traitement par chélation n'a pas été utilisé. Le patient a survécu sans dommage aux organes. La plasmaphérèse est suggérée comme option thérapeutique pour réduire les concentrations de chrome.
Pazzaglia et al. (2011) ont décrit un patient ayant subi une arthroplastie totale de la hanche qui avait développé une neuropathie acoustique, périphérique et optique due à une intoxication aux métaux causée par les produits d'usure provenant de la prothèse, probablement due à une toxicité du cobalt (voir plus loin). Le patient était chélaté avec l'EDTA à intervalles réguliers depuis le diagnostic jusqu'au retrait de la prothèse (74 jours) et pendant 33 jours supplémentaires. La chélation par EDTA ne réduit que marginalement les taux de Cr dans le sang.

4.8.3 Conclusion
La plupart des chélateurs cliniques établis ont été utilisés dans des études expérimentales et (assez peu) dans des cas d'intoxication clinique au chromate. En raison du métabolisme rapide du chromate, Cr6 + et Cr3 + doivent être chélatés. BAL et DPA n'ont aucun effet bénéfique et ont même réduit l'élimination de Cr3 +, et l'EDTA a donné des résultats contradictoires. À l'heure actuelle, les connaissances sur les effets antidotaux du DFO, de la Ll et du déférasirox sur le chrome sont limitées.

4.9 COBALT
Le cobalt (Co, numéro atomique 27, dans le groupe 9 du tableau périodique des éléments, masse atomique 58.9, densité 8.9 g / cm3) est un métal gris brillant, dur, ductile et fragile aux propriétés magnétiques. Le cobalt préfère les états d'oxydation (II) ou (III), le premier étant le plus stable. Le cobalt carbonyle Co2 ( CO) 8 est blanc à l'état pur mais se présente souvent sous la forme d'un solide brun orangé. Le cobalt est un élément essentiel et est un constituant de la vitamine B12. Les isotopes émetteurs 57Co, 58Co et 60Co, avec des demi-vies de 272 jours, 71 jours et 5,271 ans sont examinés au chapitre: Incorporation de radionucléides. Le cobalt est souvent présent dans les minerais contenant du fer, du plomb, du nickel, du cuivre et de l'argent. Il est principalement extrait de l'érythrite, du [ Co3 ( AsO4) 2.8H2O], de la cobaltite (CoAs) et de la smaltite (CoAs2). La consommation de cobalt augmente en raison de son utilisation dans les batteries rechargeables Ni-Cd et Li-ion et dans les moteurs d'avion (Lison, 2014). Les composés de cobalt ont été utilisés dans la fabrication de la faïence égyptienne bleue il y a environ 4000 ans (Nicholson, 2009).
Le cobalt est principalement utilisé dans les batteries rechargeables et dans l’acier et plus de 2000 autres alliages. Les superalliages de cobalt, de chrome et d’autres métaux sont utilisés pour les outils de coupe très durs et pour les surfaces de turbines et de véhicules spatiaux. Les métaux durs sont des matériaux composites obtenus par des techniques en poudre à partir de particules de cobalt (jusqu’à 10%) et de carbure de tungstène (environ 90%). Les métaux durs ont une dureté extrême (proche de celle du diamant). Les alliages de cobalt, y compris le Vittalium (CoCrMo), sont utilisés dans les prothèses de la hanche et du genou. Des alliages à 90% de tungstène, à 5% de nickel et à 5% de cobalt sont utilisés dans les munitions comme alternative à l'uranium appauvri. D'autres utilisations sont dans les pigments. Le cobalt carbonyle est utilisé pour la préparation de cobalt ultra-pur et comme catalyseur en chimie organique (Lison, 2014).
La Co-absorption gastro-intestinale dans les études sur les animaux varie de moins de 0,5% de CoO d'oxyde de cobalt de très faible solubilité (Wehner & Craig, 1972) à environ 30% de CoCl2 hautement soluble (Comar & Davis, 1947; Taylor, 1962). Des études chez l'homme indiquent des taux d'absorption gastro-intestinale du cobalt de 5 à 45% chez différents individus. Après administration orale ou parentérale, le cobalt est principalement distribué dans le foie, les reins, la rate, les glandes surrénales et la thyroïde, avec les concentrations les plus importantes dans le foie et les reins (Comar et Davis, 1947; Taylor et Marks, 1978; Domingo, 1989). La concentration de Co (II) libre in vivo est faible car le Co (II) précipite à des concentrations de phosphate physiologiques et se lie à des protéines, comme par exemple l'albumine. Ce mécanisme améliore la solubilisation de Co des nanoparticules provenant de la corrosion et de l'usure des matériaux prothétiques en offrant un puits pour les ions de Co (II) libres dans les fluides biologiques (Lison, 2014).
Les matériaux prothétiques contenant du cobalt libèrent des ions et des nanoparticules de cobalt résultant de la corrosion et de l'usure, du stress et de la fatigue, ce qui donne des niveaux élevés de cobalt dans le sérum et les tissus (Bradberry, Wilkinson et Ferner, 2014; Polyzois, Nikolopoulos, Michos, Patsouris et Theocharis, 2012). Polyzois et al. (2012) ont estimé qu'une prothèse Metal on Metal (MoM) libère entre 1013 et 1015 particules de métal par an. Les taux sanguins de cobalt chez les patients recevant des prothèses MoM augmentent et se stabilisent lentement après environ un an à 5–10? des niveaux plus élevés que les niveaux de pré-chirurgie (Polyzois et al., 2012; Sampson et Hart, 2012). Ces taux élevés sont fréquents chez les patients porteurs de prothèses de hanche MoM. Des effets neurotoxiques, y compris anxiété et maux de tête, neuropathie périphérique avec tremblements de la main, diminution de la capacité de coordination, diminution des capacités cognitives et de la mémoire, acouphènes, atrophie du nerf optique et auditif et convulsions, ont été signalés dans des cas de concentrations très élevées de cobalt dans l'urine, le sang, le plasma ou le sérum. . La révision des prothèses chirurgicales atténue ou élimine souvent ces signes et symptômes (documenté par Catalani, Rizzetti, Padovani et Apostoli, 2012 et Keegan, Learmonth et Case, 2007). Même une cardiomyopathie et / ou une hypothyroïdie ont été observées chez certains patients orthopédiques (Oldenburg, Wegner et Baur, 2009). Une toxicité similaire a été observée chez des patients anémiques après l'administration de fortes doses de chlorure de cobalt (Schirrmacher, 1967; Licht, Oliver et Rachmilewitz, 1972). Les preuves de neurotoxicité dues à une exposition professionnelle au Cobalt sont très limitées (Lison, 2014). Cependant, une allergie au cobalt survient dans un large éventail de branches en plus des industries du cobalt et des métaux durs. Elle se manifeste généralement par une dermatite érythémateuse et / ou papuleuse (Lison, 2014). Des épidémies endémiques de cardiomyopathie avec insuffisance cardiaque, polycythémie et lésions thyroïdiennes ayant entraîné des taux de mortalité élevés ont déjà été observées chez de gros buveurs de bière consommant de la bière dont la mousse était stabilisée avec du chlorure de cobalt au Québec, Canada; Minneapolis, États-Unis; et en Belgique (Morin et Daniel, 1967; Kesteloot, Roelandt, Willems, Claes et Joossens, 1968; Alexander, 1972). Les composés du cobalt sont mutagènes et cancérogènes après certaines expositions (Revue par Lison, 2014).

4.9.1 Chélation, expériences sur animaux
Domingo, Llobet et Corbella (1983) ont étudié l'effet de l'EDTA sur la toxicité aiguë du cobalt chez le rat. L'administration orale ou ip du chélate de CoCl2-EDTA n'a pas entraîné de mortalité, même à la dose LD100 de CoCl2. Cependant, l'EDTA administré par voie intrapéritonéale n'était pas un antidote efficace pour l'administration de CoCl2 par voie orale.
Domingo et Llobet (1984) ont étudié l'effet antidotal de la L-méthionine chez le rat après une dose orale de 2,73 mmol / kg de CoCl2 ou une dose intrapéritonéale de 0,21 mmol / kg. Les deux doses sont supérieures à la DL50 pour le CoCl2 par ces voies d'administration. La L-méthionine a été administrée par voie ip à une dose de 0,63 mmol / kg et par voie orale à 8,19 mmol / kg. La L-méthionine n'a eu aucun effet antidotal appréciable. L'administration orale ou intrapéritonéale du chélate de L-méthionineCo2 + préformé a entraîné une mortalité de 10% ou de 30%. En revanche, les chélates de cystéine-Co2 + et de N-acétylcystéine-Co2 + n’induisent pas de mortalité.
Eybl et al. (1985) ont injecté 22 µmol / kg de DTPA, DMSA ou DMPS à des souris immédiatement après l'administration par voie intraveineuse d'une dose létale de CoCl2 à 2,2 µmol / kg. Toutes les souris recevant du DTPA ou du DMPS ont survécu, tandis que la mortalité a été réduite chez les souris recevant du DMSA. Le DTPA a légèrement réduit les concentrations totales de cobalt dans le corps.
Domingo, Llobet et Tomas (1985) ont administré 2,28 mmol / kg de CoCl2 chélaté à 6,84 mmol / kg de NAC à des rats et ont montré une toxicité réduite par rapport au CoCl2 seul. Une administration orale de 6,84 mmol / kg de NAC immédiatement après une dose orale de 2,28 mmol / kg de CoCl2 ou une administration ip de 0,537 mmol / kg de NAC 5 min après une administration orale de CoCl2 a entraîné une mortalité marginalement réduite.
Llobet, Domingo et Corbella (1985) ont comparé 14 agents chélateurs comme antidotes dans les cas d'intoxication aiguë par le chlorure de cobalt, à raison de 0,70 mmol / kg par voie intraveineuse chez la souris. Les agents chélateurs ont été injectés par voie ip à un rapport molaire de 2: 1 ou 5: 1 au cobalt. Le DMSA, le DTPA, l'EDTA, la L-cystéine, le NAC, le GSH, le DPA et la L-histidine ont eu des effets antidotes significatifs. À la dose de CoCl2 de 1,18 mmol / kg ip, l’ injection de DMSA, DTPA, EDTA, L-cystéine, NAC et GSH a considérablement amélioré le taux de survie. L'EDTA et le DTPA étaient les antidotes les plus efficaces.
Llobet, Domingo et Corbella (1986) ont étudié les effets du BAL, de l'EDTA, du DTPA, de la L-cystéine (CYS), du DMSA, du NAC, du GSH et du DPA administrés à des doses égales au quart de leurs valeurs respectives de DL50 sur la toxicité, la distribution et l'excrétion de diverses doses de CoCl2 (0,60 à 1,80 mmol / kg) injectées par voie intraperitoneale à des souris. La BAL a augmenté la toxicité du CoCl2 en augmentant la mortalité par rapport à celle des témoins recevant uniquement du CoCl2 alors que la DPA était sans effet antidote. L'EDTA s'est avéré le plus efficace dans la prévention de la mortalité, conduisant à un taux de survie de presque 100% à une dose de CoCl2 supérieure à LD100. Ensuite, en termes d'efficacité, DTPA, NAC, CYS, DMSA et GSH. L'EDTA, le DTPA, le CYS, le NAC et le GSH ont été les plus efficaces pour augmenter l'excrétion urinaire de cobalt et réduire les taux tissulaires de cobalt.
Llobet, Domingo et Corbella (1988a) ont étudié les effets d'une administration ip quotidienne d'EDTA, de DTPA, de DMSA, de NAC et de GSH sur la distribution et l'excrétion de cobalt dans des groupes de rats ayant reçu une injection de 0,06 mmol de CoCl2 / kg / jour 3? par semaine pendant quatre semaines. La chélation a commencé 24 h après la dernière injection de Co et a duré 5 jours. Le glutathion, l'EDTA, le NAC et le DMSA ont efficacement augmenté l'élimination fécale du cobalt, tandis que le NAC et le DTPA ont augmenté de manière significative l'excrétion urinaire du cobalt. Les seuls agents chélatants diminuant les concentrations tissulaires de cobalt étaient le NAC (foie et rate) et le GSH (rate). 4.9.2 Chélation, études cliniques
Quelques études cliniques seulement décrivent le traitement par chélation de l'intoxication au cobalt malgré plusieurs empoisonnements au cobalt dus à la libération d'ions de cobalt à partir de produits d'usure provenant de matériaux prothétiques. Bradberry et al. (2014) ont examiné ce sujet et identifié 18 cas de toxicité générale apparus plusieurs mois ou plusieurs années après la pose d'une prothèse contenant du métal. Les symptômes observés dans ces cas avaient déjà été associés à une intoxication au cobalt: cardiotoxicité (11 patients); toxicité thyroïdienne (9 patients); neuropathie périphérique (8 cas); perte auditive neurosensorielle (7); toxicité neuro-oculaire (14 patients), toxicité oculaire présentée comme une déficience visuelle (6). Le déclin cognitif (5 patients) n'a jusqu'à présent pas été associé à une toxicité de Co.
Henretig et Shannon (1988) ont décrit un garçon de 11 ans qui avait développé des vomissements, une faiblesse, une perte de poids et une masse cervicale après avoir ingéré plusieurs aimants. Il était chélaté avec l'EDTA, ce qui augmentait son excrétion urinaire de cobalt 4? et conduit à une amélioration clinique.
Waters, Bryden, Patterson, Veillon et Anderson (2001) ont mesuré l'excrétion de co-excrétion urinaire chez 16 personnes recevant un traitement de chélation à l'EDTA. La perfusion contenait un mélange de vitamines comprenant de l'hydroxycobalamine et entre 1,2 et 3 g d'EDTA. L'élimination de Co dans l'urine postchelation était égale à la quantité de cobalt dans la perfusion, rendant l'interprétation de l'effet de la chélation sur l'excrétion de cobalt impossible.
Pazzaglia et al. (2011) ont décrit un patient atteint d'arthroplastie totale de la hanche qui avait développé une neuropathie acoustique, optique et périphérique en raison de la libération d'ions métalliques provenant de produits d'usure provenant de la prothèse. Le patient était chélaté avec l'EDTA à intervalles réguliers depuis le diagnostic jusqu'au retrait de la prothèse (74 jours) et pendant 33 jours supplémentaires. Chaque séance de chélation entraînait une réduction des concentrations sanguines et plasmatiques de cobalt et une augmentation des concentrations urinaires de cobalt, mais les concentrations sanguines et plasmatiques de cobalt ont rebondi après quelques jours. Le niveau de Co sanguine a été lentement réduit, passant de 400 à 500 µg / L à 100 à 150 µg / L au cours de la première période de chélation, puis à moins de 100 µg / L au cours de la deuxième période de chélation après le retrait de la prothèse.
Pelclova, Sklensky, Janicek et Lach (2012) ont décrit un patient de sexe masculin âgé de 56 ans qui avait fait remplacer un implant de céramique sur céramique par un implant métallique contenant du cobalt, du chrome et du titane. Il a développé une perte de poids, une toxicité neurologique accompagnée de graves symptômes de perte auditive, de cœur et de thyroïde. Il a été chélaté avec du DMPS, ce qui a augmenté son excrétion de cobalt. Outre la surdité, ses symptômes cliniques se sont progressivement résorbés.

4.9.3 Conclusion
L’expérience clinique en cochélation est limitée, mais indique que la chélation par CaEDTA ou DMPS augmente l’excrétion de Co, le DMPS étant le premier médicament de choix. Cependant, les expériences sur les animaux offrent des informations supplémentaires: l'EDTA, le DTPA et le DMSA étaient des antidotes et des mobilisateurs efficaces du Co tandis que le BAL augmentait la mortalité et la rétention tissulaire du Co et était fortement contre-indiqué.

4.10 CUIVRE
Le cuivre (Cu, numéro atomique 29, dans le groupe 11 du tableau périodique des éléments, poids en atomes de 63.54, densité 8,94 g / cm3) est un métal brun-rougeâtre et un bon conducteur de chaleur et d'électricité. Le cuivre se produit aux états d’oxydation 0, +1, +2 et +3. Le Cu ( I) s'oxyde facilement en Cu (II), la forme la plus stable, alors que le Cu (III) est extrêmement instable et n'a que peu de signification biologique (Ellingsen, Møller et Aaseth, 2014).
Le cuivre est utilisé depuis au moins 10 000 ans et sa découverte devrait se situer autour de 9 000 ans avant notre ère au Moyen-Orient. Un pendentif en cuivre trouvé dans le nord de l’Irak remonte à 8700 av. Le cuivre a été utilisé pour la fabrication des premiers artefacts connus à partir de métal fondu, et les scories provenant de la fusion du cuivre trouvée lors des fouilles du premier établissement néolithique du sud de l'Anatolie remontent à 7 000 ans av. J.-C. (http://dragonseedcave.com/copperhistory.htm ) Consulté le 19 / 8-2015.
Le cuivre est principalement extrait des minerais sulfurés, de la chalcocite (Cu2S) et de la chalcopyrite (CuFeS2) mais aussi des minerais oxydés, de la cuprite (Cu2O), de la malachite ( Cu2 ( OH) 2CO3) et de l'azurite [Cu3 (OH) 2 (CO3) 2] ( Barceloux, 1999). Le cuivre est utilisé dans les fils et les câbles électriques, dans l'industrie électronique, dans les conduites d'eau, dans les bâtiments, les cuves et les conteneurs, ainsi que dans les alliages tels que le laiton (cuivre-zinc), le bronze (cuivre-étain) et le cupronickel comme matériau de monnaie (Ellingsen et al., 2014). Les nanofils de cuivre deviennent importants dans les petits cirquits intégrés (Yang, He et Yang, 2014). D'autres utilisations sont dans les produits de préservation du bois, les fongicides, les pigments et les agents antisalissure dans les peintures. Les utilisations mineures comprennent les contraceptifs intra-utérins et les alliages à base de cuivre en dentisterie (Barceloux, 1999).
Le cuivre étant un élément essentiel de la toxicité élevée, les mécanismes homéostatiques régulent son absorption, sa distribution et son excrétion. Le cuivre est important dans de nombreux processus biologiques en tant que cofacteur catalytique dans les enzymes impliquées, par exemple, dans la respiration cellulaire, la formation du tissu conjonctif, la défense anti-oxydante, la maturation des hormones peptidiques, la biosynthèse des neurotransmetteurs, la kératinisation et la pigmentation.
Le cuivre alimentaire est absorbé dans l'intestin grêle, facilité par le transporteur de cuivre apical à haute affinité CTR1, endocytosé à des niveaux élevés de cuivre, offrant un mécanisme potentiel de réduction de l'absorption de cuivre (Petris, Smith, Lee et Thiele, 2003). Dans les entérocytes, le niveau de cuivre libre est extrêmement faible en raison de la complexation d'agents piégeurs tels que la métallothionéine, le glutathion et les métallochérones, ainsi que de petites molécules (Rae, Schmidt, Pufahl, Culotta et O'Halloran, 1999; Huffman et O'Halloran, 2001). ).
L'efflux de cuivre des entérocytes vers la circulation portale est médiatisé par le transporteur ATP7A (protéine Menkes) (Tapiero, Townsend et Tew, 2003; van den Berghe et Klomp, 2009). Le cuivre dans le sang porte est lié à la céruloplasmine qui contient 60 à 95% du cuivre dans le sérum humain, à la transcupréine, à l'albumine et aux composants de faible poids moléculaire (Linder & Hazegh-Azam, 1996; Linder et al., 1998; Hyun & Filippich, 2004). ATP7B intervient dans l'exportation de cuivre hors d'hépatocytes et dans la synthèse d'holocéruloplasmine en fournissant du cuivre à l'apocéruloplasmine des hépatocytes. Les métallothionéines se lient au cuivre en excès dans les hépatocytes (Wijmenga et Klomp, 2004). Des niveaux élevés de cuivre induisent indirectement la synthèse de la métallothionéine en faisant concourir le zinc hors de la métallothionéine, ce qui permet au zinc de se lier et d'activer le facteur de transcription de la métallothionéine MTF-1 (Zhang et al., 2003). Chez les individus en bonne santé, environ 98% du cuivre excrété se trouve dans la bile et 2% dans l'urine (Wijmenga & Klomp, 2004). Les transporteurs intracellulaires de cuivre sont régulés de manière stricte par les transporteurs transmembranaires et les métallochérones pour se protéger contre les réactions d’oxydation et de réduction catalysées par le Cu ( I) et le Cu (II), ce qui pourrait conduire à la production de radicaux hydroxyles (Gaetke et Chow, 2003). La demi-période biologique du Cu administré par voie orale à des sujets humains sains a été estimée à 13–33 jours (Johnson, Milne et Lykken, 1992).
La maladie de Menkes se caractérise par une atteinte neurologique progressive, des troubles du tissu conjonctif et des poils «crépus». La maladie résulte de mutations du gène ATP7A. En raison de la présence du transporteur ATP7A dans de nombreux tissus et de son rôle dans l'exportation de cuivre d'entérocytes dans le sang, la maladie de Menkes est une maladie de carence en cuivre affectant de nombreux organes (Kim et al., 2010). Le transport du cuivre à travers la barrière hémato-encéphalique est affecté, entraînant une carence en cuivre dans le cerveau (Horn, Tonnesen et Tumer, 1992). Les nourrissons atteints de la maladie de Menkes meurent le plus souvent avant l'âge de 3 ans.
La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) est la principale cause d'intoxication chronique au cuivre. Il s'agit d'une maladie autosomique récessive du transport du cuivre causée par des mutations du gène ATP7B entraînant une excrétion défectueuse du cuivre biliaire et une accumulation de cuivre hépatique, entraînant une accumulation de cuivre dans d'autres organes, notamment le cerveau et les reins, provoquant des symptômes neurologiques et / ou hépatiques induits par le cuivre. . Les dépôts de cuivre dans la cornée entraînent la formation de l'anneau de Kayser-Fleischer utilisé comme outil de diagnostic, avec des taux de cuivre urinaires élevés et de faibles taux de céruloplasmine dans le sang (Llanos et Mercer, 2002; Moller, Ott, Lund et Horn, 2005). La DPA était à l'origine utilisée pour le traitement par chélation de la maladie de Wilson, mais le chlorhydrate de triéthylène tétramine (TETA) est le premier médicament recommandé dans le monde occidental depuis des décennies (Walshe, 1956, 1973, 1982). En Chine, le DMSA par voie orale a été utilisé pour traiter des centaines de patients atteints de la maladie de Wilson au cours des 40 dernières années, entraînant une augmentation de l'excrétion de Cu urinaire et une amélioration clinique, même aux stades avancés de cette maladie. Wang et al. (2003). Une chélation continue tout au long de la vie avec un agent chélateur du cuivre est nécessaire pour prévenir la progression de la maladie. Cela nécessite des analyses cliniques et de laboratoire fréquentes afin de détecter les éventuels effets secondaires du traitement. Le traitement par la DPA a plusieurs effets secondaires, notamment la protéinurie, la thrombocytopénie et la leucocytopénie (Roberts & Schilsky, 2003). Apparemment, le TETA est mieux toléré que le DPA (Andersen, 1999; Roberts & Schilsky, 2003; Flora & Pachauri, 2010). L'administration orale de zinc induisant la synthèse de métallothionéine dans les entérocytes est utilisée pour réduire l'absorption intestinale de cuivre, ainsi que pour les régimes pauvres en cuivre (Barceloux, 1999; Roberts & Schilsky, 2003; Brewer, 2009). La dernière option est la transplantation hépatique (Roberts & Schilsky, 2003).

Les signes cliniques de l'intoxication orale aiguë par le cuivre sont les symptômes gastro-intestinaux et, dans les cas graves, l'hémolyse, les symptômes rénaux tels que l'anurie ou l'oligurie et, éventuellement, des lésions multiorganes. Naha, Saravu et Shastry (2012) ont signalé que, chez 35 patients adultes présentant une intoxication aiguë au sulfate de cuivre, 69% des patients avaient reçu un diagnostic d'hémolyse. Chez 48 patients souffrant d'intoxication aiguë au sulfate de cuivre, 13 patients ont développé une anurie ou une oligurie (Chuttani, Gupta, Gulati et Gupta, 1965).
4.10.1 Études sur la chélation des animaux

Koutensk? et al. (1971) ont trouvé que le DDC réduisait la DL50 aiguë de CuCl2 chez la souris d'un facteur presque 4, soit une augmentation considérable de la toxicité du Cu, ainsi qu'une augmentation considérable de la rétention de Cu dans divers organes, notamment dans le cerveau, où les dépôts de Cu Jasim, Danielsson, Tjälve et Dencker (1985) ont étudié les effets du DDC sur le 64CuCl2 administré par voie intraveineuse à des souris mâles et à des souris femelles gravides à divers stades de gestation. L'administration de DDC avant ou après l'injection de 64CuCl2 a considérablement augmenté les niveaux de 64Cu dans la plupart des tissus de souris adultes et a augmenté l'absorption de Cu par le fœtus. Les dépôts dans le cerveau ont été multipliés par 20–35. Les deux études indiquent que le DDC est fortement contre-indiqué dans l'intoxication au Cu.
Dans les cas d'empoisonnement aigu au cuivre par voie parentérale chez la souris, le DPA, le TETA, le DMSA et le DMPS étaient tous des antidotes efficaces, le DMPS étant le plus efficace (Ding et Liang, 1991, Jones, Weaver et Basinger, 1981). En outre, l'hémolyse induite par le cuivre des globules rouges humains a été réduite par ces agents chélateurs, bien que des concentrations élevées de DMPS puissent favoriser l'hémolyse (Aaseth, 1983). L’excrétion urinaire accrue de Cu après administration de TETA ou de DPA à des animaux normaux ou chargés de cupper a été démontrée chez plusieurs espèces. En outre, l'excrétion urinaire de cuivre chez les rats ayant reçu une injection de cuivre a été augmentée par administration orale de DMSA (Yan et al., 1993).
4.10.2 Études cliniques sur la chélation chez l'homme

Peu de cas cliniques de traitement par chélation dans des intoxications aiguës au Cu chez l'homme ont été rapportés: Jantsch, Kulig et Rumack (1985) ont décrit une tentative de suicide chez un homme âgé de 42 ans ingérant environ 250 g de CuSO4 cristallin. À son admission, il vomissait mais était tout à fait alerte. La chélation du BAL intramusculaire a été immédiatement commencée. Les vomissements ont cessé après 10 h. Du charbon actif et du sulfate de magnésium ont été administrés, puis la chélation de DPA a été initiée. Après 3 jours, des lésions hépatiques aiguës étaient indiquées par les taux sanguins d’enzymes hépatiques. Le patient s'est complètement rétabli.
Hantson, Lievens et Mahieu (1996) ont décrit un empoisonnement aigu chez une femme de 86 ans qui avait accidentellement bu une solution de sulfate de cuivre et de zinc contenant 3 g de chaque. Ce tonique "Eau de Dalibour" est utilisé sous forme diluée pour traiter les ulcères de la peau. Elle est arrivée à l'hôpital en vomissant et, peu après, a eu une diarrhée aqueuse. Une endoscopie a montré que sa muqueuse gastrique était érythémateuse et présentait des saignements. La concentration plasmatique maximale était de 19,8 mg / L pour le zinc et de 2,09 mg / L pour le cuivre, ce qui suggère une absorption préférentielle du zinc. Après un lavage gastrique initial et du liquide intraveineux, elle a été chélatée avec im BAL et avec DPA par sonde nasogastrique pendant 48 h, avec apparemment peu d'avantages en plus du traitement de soutien. Le patient est devenu hypotenseur le lendemain. L'inflammation et l'ulcération dans l'arbre bronchique ont été révélées au jour 3 par bronchoscopie à fibre optique. La ventilation mécanique a été instituée en raison de la détérioration de la fonction respiratoire. La fonction rénale s'est détériorée au cours des jours suivants. À partir du jour 11, le patient s'est complètement rétabli.
Takeda, Yukioka et Shimazaki (2000) ont signalé un cas d'ingestion suicidaire d'environ 8 g de sulfate de cuivre par un homme âgé de 18 ans. Il a été amené à l'hôpital une heure après sa léthargie et ses vomissements spontanés. Des taches bleues sur la muqueuse buccale et des vomissures sur ses vêtements ont été remarqués. Les radiographies du thorax et de l'abdomen étaient sans particularité. Il a été intubé et soumis à un lavage gastrique puis a été chélaté avec une BAL de 1,8 g / jour et une DPA de 0,9 g / jour. Le lendemain, une hémolyse et une rhabdomyolyse ont été diagnostiquées et une nécrose tubulaire aiguë a été suspectée. Il était hydraté pour maintenir la production d'urine. Le patient a été traité avec 4 séances d'hémoperfusion directe avec du charbon actif pendant 4 h et 5 séances d'hémodiafiltration pendant 4 h sans appauvrissement en volume à l'aide d'un dialyseur à fibres creuses en polysulfone pendant 6 jours afin d'éliminer le cuivre, l'hémoglobine, la myoglobine et d'autres débris du tissu lésé. Le patient est sorti de l'hôpital après 15 jours et le traitement par DPA a été poursuivi pendant 4 semaines jusqu'à la résolution de l'anémie hémolytique. Aucune complication n'a été constatée au cours d'une période de suivi de 8 semaines.
Bhowmik et al. (2001) ont décrit un homme de 21 ans admis après avoir injecté du sulfate de cuivre dans la veine antécubitale gauche lors d' une tentative de suicide. Il a développé une insuffisance rénale aiguë et une hémolyse intravasculaire, une acidose métabolique et une septicémie. Une hémodialyse intensive accompagnée de transfusions sanguines et d'antibiotiques a été mise en place. Le traitement par chélation n'a pas été instauré. Il est resté anurique pendant 4 semaines, puis la production d'urine a progressivement commencé et il est devenu autonome en dialyse au bout de six semaines. Cependant, sa fonction rénale ne s'est que partiellement rétablie. La biopsie rénale huit semaines après l'intoxication a mis en évidence une néphrite tubulo-interstitielle chronique, non signalée auparavant après une intoxication aiguë au sulfate de cuivre.
Faure, Mathon, Poupelin, Allaouchiche et Chassard (2003) ont décrit un cas d'intoxication aiguë au sulfate de cuivre après une très forte dose chez un patient âgé de 38 ans présentant un déficit mental mineur. Après avoir ingéré un demi-verre de sulfate de cuivre, il s'est présenté avec des nausées et des vomissements, puis a développé une hémolyse intravasculaire au cours du traitement dans l'unité de soins intensifs. Il a reçu de la DPA en tant que chélateur de cuivre et une transfusion de globules rouges en plus des soins intensifs généraux. Il a quitté l'unité de soins intensifs au bout de 9 jours.
Franchitto et al. (2008) ont décrit un cas d'intoxication suicidaire au sulfate de cuivre chez un patient présentant des vomissements, une diarrhée et de la fièvre. Une chélation par voie intraveineuse de CaNa2EDTA, 1 g / 12 h, a été administrée pendant 3 jours, suivie d'une BAL orale, 3 mg / kg x 4 pendant 5 jours. Une hémolyse intravasculaire est survenue le troisième jour suivant l'intoxication. Le patient a développé une hématurie, une oligurie et une tachycardie, sans autres signes de choc hypovolémique. L'endoscopie a révélé un ulcère perforant dans l'antre pylorique avec des signes d'hémorragie récente et un saignement muqueux duodénal. Quatre transfusions de globules rouges ont été administrées pour l'anémie. L'hémodialyse n'était pas nécessaire car la diurèse était bien entretenue. Après neuf jours dans l'unité de soins intensifs, le patient a été transféré dans un service de psychiatrie.
Sinkovic, Strdin et Svensek (2008) ont décrit un empoisonnement aigu chez une femme de 33 ans qui tentait de se suicider en ingérant une quantité inconnue de sulfate de cuivre pentahydraté. Elle présentait des symptômes de déshydratation, de dysfonctionnement rénal, de gastro-entérite hémorragique grave et de méthémoglobinémie avec un taux de cuivre sérique normal. Elle subit un lavage gastrique immédiat, des médicaments antiémétiques, un remplacement liquidien, des médicaments vasoactifs, du furosémide et du DMPS. Le patient a développé une hémolyse intravasculaire, une insuffisance hépatique et rénale aiguë et une insuffisance surrénalienne. Un traitement intensif prolongé avec hémodialyse et hydrocortisone par voie intraveineuse a permis au patient de sortir avec des lésions hépatiques et rénales légères.
Hassan, Shaikh, Ali et Riaz (2010) décrivent un cas d'ingestion accidentelle de sulfate de cuivre entraînant une toxicité aiguë sévère. Les soins de soutien intensifs ont permis de prendre en charge ce patient. La chélation par BAL a été utilisée, l'effet ne peut pas être évalué.

4.10.3 Conclusions
L'empoisonnement au sulfate de cuivre par voie orale doit être traité dès que possible par lavage gastrique, puis instillation de ferrocyanure de potassium ou de charbon activé pour minimiser l'absorption. Un lavage gastrique retardé ou du charbon de bois peuvent être dangereux en raison des dommages potentiels aux muqueuses et à la perforation induits par le sulfate de cuivre. L'hémoglobinurie due à une hémolyse intravasculaire peut induire une insuffisance rénale aiguë nécessitant une hémodialyse (Oldenquist & Salem, 1999). En raison de leurs effets secondaires, les chélateurs classiques EDTA et BAL sont obsolètes en tant que chélateurs des intoxications aiguës au cuivre (Andersen & Aaseth, 2002). D'après les résultats d'expériences sur des animaux, le DDC est fortement contre-indiqué en cas d'empoisonnement au cuivre, de même que le BAL et l'EDTA. Toujours basés sur des expériences sur des animaux, le DPA, le TETA, le DMSA et le DMPS sont tous des antidotes potentiels pour une utilisation dans l’empoisonnement aigu au cuivre chez l’homme. L’expérience clinique est liée au traitement des patients atteints de la maladie de Wilson et indique que le TETA est le premier médicament de choix pour les intoxications au cuivre de faible intensité. L'expérience clinique avec la chélation dans l'intoxication aiguë au cuivre est très petite et ne fournit aucune indication pour le traitement par chélation.

4.11 GALLIUM
Le gallium (Ga, numéro atomique 31, groupe 13 du tableau périodique des éléments, poids en atomes de 69,735, densité spécifique de 5,904 à 29,6 ° C) est un solide métallique mou, argenté et cassant à basse température (point de fusion, 29,78 ° C) avec utilisations mineures très spécifiques, reflétant une production mondiale inférieure à 200 tonnes.
Le gallium élémentaire sous forme libre n’existe pas dans la nature, les états de valence courants sont +2 et +3. Les composés de gallium ( III) sont présents à l'état de traces dans la bauxite et les minerais de zinc. Les composés de gallium L'arséniure de gallium (GaAs) et le nitrure de gallium (GaN) sont utilisés dans l'industrie des semi-conducteurs dans les puces informatiques en silicium, les semi-conducteurs, les cellules solaires, les photodétecteurs, les diodes électroluminescentes et les lasers (Fowler & Sexton, 2014). Les composés de gallium ont plusieurs utilisations diagnostiques et médicales. L'absorption intestinale de sels de gallium est normalement faible, nécessitant une exposition parentérale lors de l'utilisation pharmacologique du métal; Le maltotate de gallium a cependant une biodisponibilité élevée du gallium par voie orale et est rapidement absorbé (Bernstein, Tanner, Godfrey et Noll, 2000), offrant ainsi le développement de médicaments à base de gallium par voie orale. Le gallium dans la circulation se lie à la transferrine. Les principaux dépôts sont le foie, les reins, la rate et les os, ainsi que la moelle osseuse avec des voies d'excrétion urinaire et fécale (Collery, Domingo et Keppler, 1996; Rosner et Carter, 1987; Yamauchi, Takahashi et Yamamura, 1986). Les isotopes du gallium, par exemple le 67Ga, sont utilisés comme outils de diagnostic pour divers traitements oncologiques (Wirth et al., 2002; Ng et al., 2005; Shah Syed, Younis, Usmani et Zafar, 2004; Tuli et al., 2004) et non oncologiques. les maladies (Sosabowsky, Melendez-Alfort et Mather, 2003; Love et Palestro, 2004; Nakazawa et al., 2004). Chitambar (2010) a récemment passé en revue les utilisations médicales des composés du gallium, y compris l'utilisation antitumérogénique du nitrate de gallium dans les tumeurs de la vessie et du lymphatique.

4.11.1 Études de chélation sur des animaux d'expérience
Domingo, Llobet et Corbella (1987) ont comparé l'efficacité (prévention de la mortalité) de 12 agents chélateurs administrés par voie ip à des souris après une seule administration ip de nitrate de gallium. Les agents chélatants efficaces étaient le MPO, l’acide citrique, l’acide succinique, l’acide malique et l’acide oxalique. L'EDTA, le DTPA, le DMSA, le Tiron, le DDC, la L-cystéine et le salicylate de sodium ne présentaient pas d'effet antidote.
Santos et al. (2002) ont étudié trois N-carboxyalkyl 3-hydroxy-
Les 4-pyridinones en tant que chélateurs bidentés pour Fe ( III), Al (III) et Ga (III) offrant une administration potentielle par voie orale. Les effets des composés sur la biocinétique du 67Ga chez des rats chargés de citrate de 67Ga ont été étudiés. Un dérivé N-carboxyéthyle possédait la plus haute affinité pour les 3 métaux et pouvait même rivaliser avec la transferrine. Tous les ligands ont augmenté l'excrétion de Ga.
Graziano et al. (2009) ont mis au point et étudié deux nouveaux chélateurs à base de trishydroxypyridinone, KEMPPr ( 3,4-HP) 3 et KEMPBu (3,4-HP) 3, deux agents séquestrants puissants pour le fer et les ions de métaux du groupe III, dans le but de les appliquer à la chélation. thérapie. Leurs structures sont basées sur l’échafaudage acide KEMP auquel trois fractions chélatrices de 3-hydroxy-4-pyridinone sont attachées via deux espaceurs de tailles différentes. Après caractérisation des propriétés chimiques du composé et de l’affinité et de la lipophilie de liaison des métaux, la capacité de séquestration des métaux in vivo de KEMPPr ( 3,4-HP) 3 a été étudiée chez des animaux surchargés avec 67Ga. Les résultats in vivo ont indiqué que les composés ont une plus grande efficacité de chélation des métaux que le DFO, indiquant que les composés sont des candidats potentiels pour la thérapie par chélation.

4.11.2 Chélation clinique
Baker et Manno (1988) ont décrit un homme noir de 23 ans présentant une drépanocytose homozygote et une surcharge en fer transfusionnelle évaluée en fonction de la réponse au traitement iv du MPO. Le patient a développé une hémorragie intraventriculaire puis, après son hospitalisation, une fièvre persistante d'origine indéterminée. Une analyse au 67Ga a été réalisée dans le cadre de l'évaluation diagnostique de sa fièvre, mais n'a donné aucun résultat en raison de la chélation de Ga par le MPO. Après l'arrêt du MPO, une nouvelle analyse a montré une lésion au-dessus du rein gauche. Pour éviter toute interaction in vivo du DFO avec du citrate de 67Ga, la chélation de DFO doit être interrompue avant l'utilisation du balayage au 67Ga.

4.11.3 Conclusions
Sur la base de connaissances expérimentales et cliniques limitées sur les animaux, parmi les agents chélateurs disponibles en clinique, seul le DFO constitue un choix potentiel en cas d'intoxication aiguë par le gallium humain.

4.12 OR
L'or (Au, numéro atomique 79 dans le groupe 11 du tableau périodique avec cuivre et argent, masse atomique 196.97, densité 19,3 g / cm3) est présent dans la nature sous la forme d'un seul isotope stable, il existe 14 isotopes radioactifs, tous avec des demi-périodes courtes . L'or peut apparaître dans les états d'oxydation +1, +2, +3, +4, +5 et +7, mais seuls +1 (aureux) et +3 (aurique) sont communs. Au ( 0) est chimiquement très stable, inerte à la plupart des produits chimiques et ne s'oxyde pas. L'or est instable dans la plupart des composés et se réduit facilement en Au ( 0). Les ions Au libres n'existent donc presque pas dans les solutions aqueuses. Cependant, les complexes de coordination comme le cyanure d'or [Au (CN) 2] ?, le sulfite d'or [Au (SO3) 2] 3 ?, et thiosulfate d'or [Au (S2O3) 2] 3? sont très stables (Butterman & Amey, 2005). En raison de ses caractéristiques chimiques, l'or est principalement extrait du métal libre, avec une production mondiale estimée à 2560 tonnes par an en 2010. Les principaux pays producteurs d'or sont la Chine, l'Australie, les États-Unis, la Russie, l'Afrique du Sud, le Pérou, l'Indonésie et le Canada. (Aitio, Kiilunen, Santonen et Nordberg, 2014).
La majeure partie de l’or est utilisée dans la production de bijoux, les investissements et les lingots. Les utilisations mineures de l'or métallique sont l'électronique, la dentisterie, les imitations de pièces de monnaie, les médailles et divers objets commémoratifs. De très petites quantités d'or ont d'autres utilisations, par exemple dans diverses utilisations médicales, notamment les médicaments ayurvédiques traditionnels en Inde et au Sri Lanka et dans les thiolates d'or utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (Butterman & Amey, 2005). Les nanoparticules d’or trouvent de plus en plus d’utilisations dans les domaines de l’électronique et des catalyseurs, ainsi que dans le diagnostic et l’analyse biomédicaux, comme par exemple dans la tomographie par ordinateur et les applications médicales de la spectroscopie Raman et de l’imagerie photoacoustique (Thakor, Jokerst, Zavaleta, Massoud et Gambhir, 2011).
Les propriétés environnementales, professionnelles, médicales et toxicologiques de l'or ont été récemment passées en revue par Aitio et al. (2014). Diverses utilisations thérapeutiques des nanoparticules d’or sont en cours de développement, par exemple pour le chauffage photothermique de tumeurs tuant leurs cellules (Pitsillides, Joe, Wei, Anderson et Lin, 2003) et pour la délivrance ciblée de médicaments anticancéreux aux cellules tumorales (Kumar, Zhang , & Liang, 2013) et en tant qu'agents thérapeutiques directs dans le cancer et la polyarthrite rhumatoïde (Bhattacharya & Mukherjee, 2008; Tsai et al., 2007). Les composés de l'or sont utilisés pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde depuis 1928. L'avènement d'autres options de traitement, telles que le méthotrexate et les médicaments biologiques, a réduit cette utilisation (Cohen, 1988; Kean et Kean, 2008). Les composés d'or les plus utilisés sont l'auranofin pouvant être administré par voie orale, l'aurothioglucose, l'aurothiosulfate et les aurothiomalates administrés par voie intramusculaire. L'administration intramusculaire d'aurathiolates était thérapeutiquement plus efficace que l'auranofin oral, mais induisait plus d'effets secondaires indésirables (Felson, Anderson et Meenan, 1990). Malgré une incidence élevée d'effets secondaires toxiques, notamment dermatite, parfois exfoliatifs tels qu'érythrodermie, colite, néphropathie ou lésions hépatiques, pouvant parfois entraîner la mort, le traitement à l'or est toujours important dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. La fréquence élevée des effets indésirables peut être liée au fait que les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pourraient constituer un sous-groupe de population particulièrement sensible (Aaseth, Haugen et Førre, 1998).
L’absorption d’une dose orale unique de 195Au auranofin chez l’homme était de 15 à 33%, avec des concentrations plasmatiques maximales au bout de 1 à 2 h. Après administration d'aurothiomalate, les concentrations maximales sont atteintes au bout de 2 à 6 heures (Blocka et al., 1982; Tozman et Gottlieb, 1987). Chez le rat chargé par voie orale avec 195Au-auranofin pendant 29 jours, les concentrations sanguines d’au et de reins ont été multipliées par 5 et 20 environ par rapport aux concentrations observées après une dose unique, et les accumulations de Au ont également été observées dans la rate et les poumons (Intoccia et al., 1982). Chez l'homme, 92 ± 98 % et environ 82% de l'or présent dans le plasma étaient liés à l'albumine après l'administration d'aurothiosulfate et d'auranofin (Eberl & Altmann, 1970). Après l'administration d'aurothiomalate à l'homme, 70% de l'or ont été excrétés dans l'urine, tandis qu'après l'administration orale de l'auranofin, environ 85% de l'or ont été excrétés dans les matières fécales et 15% dans l'urine (Blocka et al., 1982; Tozman & Gottlieb, 1987). ).

4.12.1 Études expérimentales sur des animaux
Rubin, Sliwinski, Photias, Feldman et Zvaifler (1967) ont utilisé l'activation par neutrons thermiques pour étudier les effets du BAL, du DPA et de l'acide thiomalique sur la cinétique de l'or chez des rats soumis à une injection de thioglucose d'or, d'acide mercaptoéthyliminodiacétique d'or et d'or 1.8-diamino-3,6. -acide dimercooctane-N , N- tétraacétique. La DPA s'est avérée extrêmement efficace, augmentant l'excrétion d'or urinaire et diminuant les taux d'or dans la rate et les poumons, mais augmentant les dépôts d'or dans le foie et les reins.
Aaseth, Jellum et Munthe (1980) ont administré par voie intramusculaire à 35 µmol / kg de 195Au-thiomalate à des souris. L'administration quotidienne de 1 mmol / kg de DMSA a augmenté l'excrétion urinaire de 195Au. L'administration de 1 mmol / kg de pénicillamine ou de DMSA pendant 7 jours a réduit les concentrations d'or dans le sang et les reins de 30 à 50% par rapport aux témoins. L'administration orale de 1 × 10 mmol / kg de pénicillamine a augmenté l'excrétion urinaire de 195Au le premier jour après l'injection de 195Au-thiomalate, les jours suivants, l'excrétion d'or n'était pas affectée par la chélation. L'administration quotidienne de 300 µmol / kg de DPA a entraîné une augmentation insignifiante de l'excrétion d'or urinaire. Par conséquent, la DPA est un chélateur d'or inefficace à faibles doses cliniques. Aussi, Dvorac et Ehrig (1970) et Brown et Smith (1977). démontré que le DPA était inefficace comme antidote à l’or et à sa mobilisation.
Gabard (1980) a étudié le DMPS en tant que chélateur pour éliminer l'or chez les rats après une injection intraveineuse de 2 mg Au / kg sous forme d'Auro-Detoxin. L'administration orale de DMPS a réduit les niveaux d'or et augmenté l'excrétion d'or urinaire chez les rats traités par Auro-Detoxin. Dans une expérience à long terme, le DMPS a considérablement réduit les niveaux d'or dans les reins. Le DMPS est suggéré comme antidote potentiel à la chélation pour remplacer le BAL.
Mason (1983) a étudié les effets du DMSA sur les taux d'or et la liaison aux protéines rénales chez des rats exposés à 10 mg Au / kg sous forme d'aurothiomalate de sodium (AuTM). Le niveau d'or rénal a augmenté pendant 4 jours, puis a lentement diminué. Or accumulé dans des protéines de faible poids moléculaire similaires à la métallothionéine. Une injection ip quotidienne de 50 mg / kg de DMSA pendant 2 semaines à des rats traités avec AuTM a réduit la concentration en or dans les protéines de haut et de bas poids moléculaire de la fraction soluble et dans la fraction non soluble de l'homogénat rénal.
Basinger, Gibbs, Forti, Mitchell et Jones (1985) ont étudié l'efficacité de 8 composés en tant qu'antidotes dans une intoxication aiguë à l'or après une injection ip de 200 mg / kg de Na3 [ Au (S2O3) 2] 2H2O. Le DMSA était l'antidote le plus efficace, tandis que le DPA entraînait la mort plus rapidement des animaux que chez les animaux témoins non chélatés. Administration de 140 mg / kg de Na3 [ Au (S2O3) 2] 2H2O Le DMSA a réduit les taux d’or dans les reins d’un facteur environ 5 et les niveaux d’or dans le foie d’un facteur environ 2.
Kojima, Takahashi, Kiyozumi et Tagawa (1991) ont étudié les effets des agents chélateurs sur les lésions rénales induites par AuTM chez le rat. L'excrétion urinaire de protéines, d'aspartate aminotransférase (AST) et de glucose a augmenté après l'administration iv de AuTM. L’excrétion d’or urinaire était élevée le premier jour après l’injection de AuTM, puis diminuait progressivement. Administration intrapéritonéale de 1,2 mmol / kg de DPA, DMSA, DMPS ou de N- (2-mercapto-2-méthylpropanoyle) -Lcystéine (bucillamine) après une administration iv de 26 µmol / kg, AuTM a réduit l'excrétion urinaire de la protéine, AST et glucose et le niveau de BUN. Le DPA, le DMSA et le DMPS ont amélioré l'excrétion d'or urinaire, tandis que la bucillamine a favorisé l'excrétion d'or fécal. Les agents chélateurs ont réduit les niveaux d'or dans les reins et le foie.
Takahashi, Funakoshi, Shimada et Kojima (1994) ont étudié les effets des agents chélatants EDTA, la l-cystéine (l-Cys), la d-cystéine (d-Cys), le NAC, le dithiocarbamate (BGD) et le (2S) -1 - (3-mercaptopropionyl) -l-proline (captopril), N- (2-mercaptopropionyl) -glycine (tipronine), au niveau des organes, de l'excrétion et de la toxicité rénale de AuTM chez les rats ayant reçu une injection ip des agents chélateurs (1,2 mmol / kg chacun) immédiatement après une injection iv de AuTM (0,026 mmol / kg). Le captopril ou la tiopronine a réduit les augmentations des niveaux urinaires de protéines, d'aspartate aminotransferaes (AST) et de glucose et d'azote uréique du sang (BUN), tandis que le l-NAC et le d-Cys ont réduit les augmentations des niveaux urinaires de protéines, d'AST et de glucose après injection AuTM. La BGD, l'EDTA ou la l-Cys n'ont pas empêché les augmentations induites par AuTM des niveaux urinaires de protéines, d'AST, de glucose et de taux de BUN. La tiopronine a augmenté l'excrétion d'or urinaire. Le captopril a légèrement augmenté l'excrétion d'or urinaire et fécale, augmentant l'excrétion totale d'or. La tiopronine et le captopril ont diminué les concentrations d'or dans les reins et le foie. La l-Cys, la d-Cys, la l-NAC, la BGD et l'EDTA n'ont pas eu d'effet significatif sur l'excrétion ni sur les taux d'or de l'organe 7 jours après l'injection d'AuTM. Dans une étude sur les effets du DMPS, de la bucillamine, du captopril et de la tiopronine à 1,2, 0,4 ou 0,2 mmol / kg sur la distribution et la toxicité rénale de l'or, le DMPS était efficace pour réduire les concentrations d'or au niveau rénal et même après l'injection de AuTM à 0,2 mmol / kg DMPS. La Bucillamine et la tiopronine protégées contre la toxicité rénale de l'or aux doses de 0,4 et 1,2 mmol / kg et le captopril n'ont amélioré la toxicité de l'or qu'à des doses plus élevées (1,2 mmol / kg).
Takahashi, Funakoshi, Shimada et Kojima (1995) ont étudié les effets du DMPS et de la bucillamine sur le thiomalate de sodium et d’or (AuTM) chez des rats atteints d’arthrite adjuvante (induits par un adjuvant utilisant Mycobacterium butyricum). Les rats ont reçu une injection intrapéritonéale de 0,6 mmol / kg d'un agent chélateur immédiatement après une injection intramusculaire de 66 µmmol / kg de AuTM tous les deux jours pendant 21 jours. Le DMPS et la chélation de la bucillamine ont été protégés contre une augmentation de l'excrétion de protéines urinaires, de l'aspartate aminotransférase et des niveaux de glucose et d'urée sanguine en raison de l'exposition à l'AuTM. AuTM a réduit les volumes de l'arrière-pied chez les rats traités et non traités avec adjuvant. Le DMPS ou la bucillamine n’a pas eu d’effet sur ces effets de l’AATM Les deux chélateurs ont réduit les niveaux d'or dans les reins et le foie après une injection d'AuTM sans affecter les taux de cuivre, de zinc, de fer et de calcium dans le foie et les niveaux de zinc, de fer et de calcium dans les reins, indiquant que le DMPS et la bucillamine sont des antidotes chélateurs utiles dans l'intoxication par l'or.

4.12.2 Études cliniques
Bureau, Barrière, Nicolas et Leroux (1962) ont décrit deux cas d'érythrodermie induits par le traitement à l'or de la polyarthrite rhumatoïde. Dans le premier cas, un prurit commençant quelque temps après le début du traitement par l'or chez un homme de 53 ans s'est rapidement transformé en érythrodermie aux mains, au tronc et au visage après l'administration de 0,9 g d'or au total sur une période de 2 mois. Un traitement de chélation par EDTA iv de 10 jours, totalisant 5 g d'EDTA, a mobilisé d'importantes quantités d'or dans l'urine, parallèlement à une guérison rapide des lésions cutanées. Le deuxième cas, une femme âgée de 76 ans, avait une aggravation rapide, grave et douloureuse de sa polyarthrite rhumatoïde. Elle a ensuite reçu 6 injections de 0,2 g d'Aurotioprol («allochrysine») suivies 3 mois plus tard par des injections hebdomadaires de 0,1 g d'Aurotioprol. Après 5 injections au cours du second traitement, elle a rapidement développé un prurit généralisé se détériorant en érythrodermie vésiculobulleuse œdémateuse sur la plus grande partie du corps, nécessitant une hospitalisation. Elle a reçu 2 perfusions iv par jour de 0,5 g d’EDTA par voie orale, puis 1 perfusion par jour pendant 6 jours. Elle a connu une guérison rapide de son erytherme, parallèlement à une mobilisation importante d’or dans l’urine.
Davis et Barraclough (1977) ont surveillé les taux sériques et urinaires en or au cours de la chélation avec l'APD chez 18 patients traités avec des sels d'or pour la polyarthrite rhumatoïde. La DPA n’a pas augmenté l’excrétion d’ur urinaire de manière statistiquement significative. Les taux sériques d’or chez les patients chélatés et non chélatés ont diminué à des taux similaires. L'analyse de la liaison protéique des sels d'or in vitro a révélé une forte affinité entre l'or et l'albumine ainsi que de faibles teneurs en or non lié même à de très hauts niveaux en or, suggérant que seules de petites quantités d'or sont disponibles pour la chélation par le DPA, qui est considéré comme un chélateur d'or peu fiable. in vivo et son utilisation dans l’empoisonnement à l’or reste spéculative.
Thompson, Pegelow, Singsen, Powars et Hanson (1978) ont décrit le développement d'une neutropénie sévère chez cinq enfants recevant des injections d'or pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde juvénile systémique dans les huit semaines suivant le début du traitement chez quatre patients et dans les 24 semaines suivant le début du traitement. . Chez deux enfants, la leucopénie a précédé la neutropénie. Un enfant est décédé de septicémie. Dans les quatre enfants survivants, la neutropénie s'est résolue en 1 à 2 semaines. La chélation du BAL chez un enfant ne semble pas influencer le rétablissement.
Perry et Jacobsen (1984) ont décrit un patient traité avec des doses thérapeutiques d'or pour une polyarthrite rhumatoïde présumée. Les patients ont développé une encéphalopathie, une fasciculation musculaire généralisée et une neuropathie périphérique. La chélation par BAL a entraîné une rémission des symptômes.
Dubowitz, Hughes, Lane et Wade (1991) ont décrit un cas de neuroencéphalopathie induite par l'or chez un homme de 56 ans débutant 5 mois après le début du traitement par AuTM (injection de 50 mg par semaine) pour la polyarthrite rhumatoïde. La patiente a présenté un anorexigène après avoir perdu 20 kg, avec une paresthésie douloureuse des mains et des pieds, une exérèse musculaire et des fasciculations. Il était confus et désorienté et ces conditions se sont rapidement aggravées. Une polyneuropathie induite par l'or et une neuroencéphalie ont été diagnostiquées et le traitement par l'or a été arrêté. Le patient a été chélaté avec BAL, 150 mg? 2 par jour pendant 2 jours, 150 mg par jour pendant 6 jours. Son état s'est amélioré et il a été libéré au bout de 10 jours, alerte et avec appétit.

4.12.3 Conclusions
Les études chez l'animal indiquent que le DMSA et le DMPS sont des antidotes efficaces en cas d'intoxication aiguë par l'or et qu'ils réduisent efficacement la toxicité du sodium bis ( thiosulfato) or (I) après une administration ip. Malheureusement, les études citées ne comparent pas le DMSA et le DMPS avec les deux chélateurs précédemment utilisés dans l'intoxication à l'or par l'homme, le BAL et le DPA. La conclusion basée sur les données disponibles selon laquelle le DMPS et le DMSA sont des antidotes et des agents mobilisateurs plus efficaces que le BAL et le DPA dans l'intoxication à l'or est donc préliminaire. La recherche documentaire n'a révélé aucun exemple de chélation de DMSA ou de DMPS dans l'intoxication à l'or par l'homme. Une expérience limitée de la chélation à l'EDTA n'est pas d'accord entre les données animales et cliniques. Les anciennes études chez l’homme datent de 1935 et au-delà; apparemment, des doses élevées ont été utilisées; aujourd’hui, on utilise d’autres composés de l’or à plus faible dose et la fréquence des intoxications a diminué (lésions rénales ou suppression de la moelle osseuse); 35% des rhumatoïdes traités à l’or sont encore traités. les patients souffrant d'arthrite cessent en raison de ces effets indésirables et d'autres. Aujourd'hui, de nombreux autres médicaments sont utilisés, souvent en thérapie à trois médicaments, où l'effet combiné est plus efficace que chaque médicament seul. Encore un bon traitement de chélation d'empoisonnement d'or est nécessaire, mais cela nécessiterait des études expérimentales et cliniques.

4.13 FER
Le fer (Fe, numéro atomique 26, dans le groupe 8 du tableau périodique des éléments, poids atomique 55.8, densité 7.9 g / cm3) se présente avec des valences majeures +2 et +3 et existe dans un grand nombre de composés inorganiques, par exemple. exemple, composés de magnétite, carbonate, soufre, chlorure et carbonyle. Les composés solubles de Fe (II) s'oxydent et précipitent facilement sous forme de Fe ( OH) 3. En raison de la malléabilité et de la ductilité du fer à l’état chaud et de la dureté à l’état froid, le fer a de nombreuses utilisations technologiques, allant des éléments structurels dans les bâtiments aux véhicules divers et aux machines. Les autres utilisations sont les pigments à base de fer et les produits pharmaceutiques. Les minerais de fer extraits de magnétite, d'hématite et de taconite sont nettoyés et fondus en fer métallique. Les grands producteurs sont les États-Unis, l’Afrique du Sud, la Chine, l’Australie, le Japon, la Russie, le Brésil et l’Inde. La production mondiale de fer en 2010 provenait d'environ 2,6 milliards de tonnes de minerai extrait. Le fer brut est un métal d'alliage important pour, par exemple, l'acier inoxydable et de nombreux autres alliages (Ponka, Tenenbeim et Eaton, 2014). L'acier contient généralement de petites quantités de carbone (<2%).
Médicaments contenant du fer avec du fer seul ou en association avec du
Les mines sont hautement toxiques et ont été et sont toujours les causes des intoxications les plus fréquentes chez les enfants, souvent mortelles (Litovitz et Manoguerra, 1992; Morris, 2000; Singhi et Baranwal, 2003; Tenenbein, 2005). Des surdoses délibérées à des fins suicidaires se produisent également chez les adolescents et les adultes, entraînant une fréquence élevée de mortalité (Watson et al., 2004). Entre 1983 et 1994, 6744 cas d'intoxication aiguë par le fer traités par le MPO ont probablement été sous-estimés (Bowden et Krenzelok, 1997).
D'après Bronstein et al. (2010), près de 16 000 expositions au fer sont signalées chaque année aux États-Unis chez des enfants de moins de six ans. La grande majorité d'entre eux ont entraîné une toxicité nulle ou minime. Les expositions graves concernaient des préparations de fer pur pour adultes contenant des comprimés de sulfate ferreux contenant plus de fer élémentaire par comprimé (60–65 mg) que le contenu des autres préparations de fer. Les vitamines à mâcher pour enfants contenant du fer ne risquent pas d'avoir une toxicité grave. Aucun décès n'a été signalé parmi 195 780 expositions aux vitamines pour enfants à mâcher contenant du fer entre 1983 et 1998 (Bronstein et al., 2010), contre 60 décès parmi 147 079 ingestion de préparations adultes contenant du fer. pendant la même période. Heureusement, la fréquence des décès dus aux comprimés de fer a considérablement diminué au cours des dernières décennies (Morris, 2000; Tenenbein, 2005).
Malgré des méthodes plus efficaces de traitement de soutien et de chélation avec le MPO, les possibilités de traitement d'une intoxication grave au fer ont été améliorées, mais leur fréquence et le nombre de décès dus à l'ingestion de suppléments de fer concentrés ont été considérables (Mills et Curry, 1994). Le fer était la principale cause de mortalité par surdose chez les enfants de moins de 6 ans (Cheney, Gumbiner, Benson et Tenenbein, 1995). Les symptômes comprennent des lésions gastro-intestinales dues aux effets corrosifs des sels de fer, de l'hypotension, de l'acidose métabolique, des coagulopathies et de l'échec multiorganique.

4.13.1 Études animales sélectionnées
Pfister, Catsch et Nigrovic (1967) ont comparé le DFO, le DTPA et le bleu de prussion (PB) en tant qu'antidotes administrés par voie orale à la toxicité du ferrosulfate administré par voie orale chez la souris. L'antidote le plus efficace était la PB, augmentant la DL50 du ferrosulfate par voie orale de 4,5 à 15,4 mmol / kg, le DFO et le DTPA étant moins efficaces, avec les LD50 de 7,7 et 12,3, respectivement, tous administrés immédiatement après le ferrosulfate. L'efficacité de la chélation a été réduite par l'administration tardive et augmentée par l'administration répétée. Après avoir testé divers traitements de chélation mixte, les auteurs ont constaté que la PB orale suivie de l'administration répétée de DTPA par voie orale réduisait le plus efficacement la mortalité aiguë. Cette étude est intéressante, car le PB oral était clairement plus efficace que le DFO oral et que l'ip DTPA était un antidote plus efficace que l'ip DFO pour le ferrosulfate oral.
Dean, Oehme, Krenzelok et Hines (1988) ont utilisé un modèle de porc pour simuler étroitement l'intoxication par le fer chez un enfant de 2 ans. Les porcs à jeun ayant reçu par voie orale 300 mg / kg de FeSO4 (60 mg de Fe / kg) ont reçu 50 ml de bicarbonate de sodium à 5%, 50 ml de dihydrogénophosphate de sodium à 5%, DFO (10 g) ou 50 ml d'eau (témoin). Le bicarbonate ou le phosphate n'a pas réduit l'absorption intestinale de Fe par rapport aux témoins, tandis que le DFO a réduit l'absorption de fer. Cette étude indique que la complexation du fer avec du bicarbonate ou du phosphate dans le tube digestif n’a aucune valeur.
Mahoney, Hallaway, Hedlund et Eaton (1989) ont lié par covalence le MPO à un amidon de dextrane ou d'hydroxyéthyle de haut poids moléculaire. Même de très fortes doses iv de ces conjugués macromoléculaires de DFO n'ont pas diminué la pression artérielle chez la souris. Le MPO lié au polymère a persisté dans le sang beaucoup plus longtemps que le MPO libre. Les polymères DFO étaient des antidotes très efficaces dans les cas d'intoxication orale aiguë au fer, avec une survie de plus de 90% 30 heures après l'injection intrapéritonéale d'une dose de sulfate ferreux correspondant à la DL90 chez la souris, contre 0% chez les témoins non chélatés et 10% chez la souris MPO gratuit.
Bentur et al. (1990) ont étudié l'effet du chélateur de fer L1, actif par voie orale, sur la manipulation du fer dans les cas d'intoxication aiguë au fer expérimentale. Les résultats indiquent que le complexe L1-fer n'est pas absorbé par le tractus gastro-intestinal.
Fassos et al. (1996) ont étudié l'efficacité de la L1 chez le rat après une dose orale de 612 mg / kg de fer élémentaire suivie d'une dose de charge ip de 400 mg / kg L1 et d'injections intraperitoneales supplémentaires de 200, 100 et 100 mg / kg L1 à 1 h intervalles. La mortalité était de 15% comparée à 58% chez les témoins recevant uniquement du fer (p = 0,013). La Ll a induit une excrétion urinaire de fer qui ne s'est pas produite avec le fer seul. Les niveaux de fer ont été réduits dans le foie et le tractus gastro-intestinal.
Dean, Oehme, Krenzelok, Griffith et Hines (1996) ont utilisé un modèle de porc pour étudier si le DFO gastro-intestinal pourrait inhiber ou augmenter l'absorption de Fe dans les cas d'intoxication orale aiguë. Les porcs à jeun pesant en moyenne 10 kg ont reçu une dose orale de 60 mg / kg de fer, suivie de 50 ml d'eau ou de 10 g de MPO (1 g / kg). Il n'y avait pas de mortalité dans les deux groupes. Dans le groupe du MPO, une décoloration caractéristique de l’urine s’est produite au bout de 4 h. Malgré des différences statistiques dans les concentrations sériques de fer survenues à 6 et 8 h, le MPO n'a pas diminué l'absorption totale de fer.
Barr et al. (1999) ont examiné si la L1 entérale réduisait ou augmentait l'absorption intestinale de fer. Les rats ayant reçu une dose orale de 20 mg / kg de solution de sulfate ferreux + 1 mEq de bicarbonate de sodium par kg ont reçu une dose orale de 150 mg / kg de L1 immédiatement ou après 15 minutes. Dans les 20 minutes suivant l'administration orale de fer, les taux de s-Fe ont rapidement augmenté jusqu'à> 3,50 mg / L. La Ll donnée immédiatement après le fer a diminué les niveaux de s-Fe et augmenté l'excrétion fécale de fer de deux fois. L'efficacité a été réduite lorsque L1 a été administrée 15 minutes après le dosage du fer.
Berkovitch et al. (2000) ont administré 612 mg / kg de fer élémentaire par voie orale à des rats, suivis par 800 mg / kg de L1 orale, un autre groupe a reçu une autre dose de 800 mg / kg 2 h plus tard. L'administration de L1 a réduit la mortalité de 30 à 6,6% après 2 h, de 40 à 16,6% après 12 h et de 53,3 à 20% après 24 h. Deux doses de 800 mg / kg L1 ont réduit la mortalité à 0, 9 et 18% 2, 12 et 24 h après l'administration de la L1. Histologiquement, il y avait une diminution dose-dépendante de l'accumulation de fer dans le tractus gastro-intestinal. La L1 orale est potentiellement un chélateur efficace dans le traitement des intoxications aiguës par le fer chez l'homme.
Eybl, Kotyzova, Kolek, Koutensky et Nielsen (2002) ont utilisé un modèle de surcharge en fer chez des souris pour étudier les effets du DFO et de la L1 sur le fer tissulaire, la peroxydation des lipides et l'état oxydatif. Le taux de Fe dans le foie a atteint 600% du niveau de contrôle. L'administration orale de 7 doses ip de DFO ou de 0,72 mmol / kg L1 par voie orale toutes les 48 heures au cours des 9ème et 10ème semaines a permis de réduire les niveaux de fer hépatique, rénal et cardiaque chez les souris chargées de fer et les souris témoins. Le traitement par MPO et L1 a également réduit de manière égale la LP et augmenté les niveaux de GSH hépatique chez des souris chargées de fer. Les activités de la glutathion-peroxydase et de la catalase n'étaient pas affectées par la charge en fer. Cependant, le DFO et la L1 ont tous deux diminué l'activité de GSH-Px.

4.13.2 Cas de chélation clinique
Peck, Rogers et Rivenbark (1982) ont décrit une patiente âgée de 19 ans qui avait ingéré environ 50 à 60 comprimés de sulfate ferreux, soit 9,8 à 11,7 g de fer. Elle présentait un taux de s-Fe de 9,15 mg / L (164 µmol / L) et une capacité de liaison du fer total saturée. Elle a reçu par voie intraveineuse du MPO, 15 mg / kg par h par perfusion continue. Sa dose totale sur les 52 heures était de 37,1 g, arrêtée lorsque son urine ne présentait plus de signe de chélation DFO-Fe. Ce rapport de cas indique l'innocuité et l'efficacité d'une perfusion intraveineuse lente de DFO chez un patient adulte, à l'aide d'un schéma thérapeutique recommandé pour les patients pédiatriques.
Jackson, Ling et Washington (1995) ont étudié les effets du DFO administré par voie orale sur l'absorption intestinale du fer administré par voie orale. Sept volontaires humains adultes informés ont reçu une dose orale de 5 mg / kg de fer dans une phase témoin et à nouveau dans une phase expérimentale, suivie d'une dose orale équimolaire de DFO. Il n'y avait pas de différence significative entre les niveaux maximaux de s-Fe, le temps nécessaire pour atteindre le niveau maximal de s-Fe ou l'aire sous la courbe entre les deux groupes. Les doses orales équimolaires de DFO ne semblent pas réduire l'absorption intestinale de faibles doses de fer par voie orale chez l'homme.
Cheney et al. (1995) ont décrit un garçon de 22 mois amené au service des urgences après avoir ingéré environ 50 comprimés de sulfate ferreux contenant 60 mg de fer / comprimé. Malgré des vomissements spontanés et un lavage gastrique, son état s'est détérioré et son taux de fer sérique a augmenté pour atteindre 2992 µmol / L, soit 167 g / L. Il a développé un coma, une acidose métabolique, un choc hypovolémique et cardiogénique, une insuffisance hépatique, une coagulopathie et un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte au cours des 4 jours suivants. Il a reçu une dose de 25 mg / kg par h, 12 h / jour pendant 3 jours, une ventilation mécanique, une thérapie à la dopamine / nitroprussiate, des produits sanguins, du bicarbonate, un électrolyte et un volume de remplacement. Bien que son parcours à l'hôpital ait été compliqué par une obstruction de la sortie gastrique, il a été renvoyé après avoir été complètement nourri à la bouche, pris du poids et neurologiquement intact. La surveillance par cathéter Swan-Ganz a été utilisée pour orienter la gestion de son choc, de son insuffisance cardiaque induite par le fer et du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte induit par le mésylate de déféroxamine. Ce cas décrit le taux le plus élevé de s-Fe signalé permettant la survie après une surdose massive de fer.
L'utilisation de fortes doses iv de DFO dans les cas d'intoxication aiguë au fer est compliquée par une toxicité, principalement une hypotension, et une demi-vie plasmatique courte. Dragsten et al. (2000) ont administré un chélateur de fer de haut poids moléculaire (HES-DFO) DFO-hydroxyéthylamidon à des sujets de sexe masculin en bonne santé par perfusion intraveineuse pendant 4 h. Le médicament était bien toléré et aucun signe de toxicité aiguë du MPO n'a été observé. Les concentrations plasmatiques maximales de chélateur se situaient autour de 3 mmol / L avec le HES-DFO, soit un ordre de grandeur supérieur à celui du DFO. Le temps de résidence du plasma a été augmenté, la demi-vie initiale de 22 à 33 h. L’excrétion urinaire de Fe était de 7,1 ± 2,2 mg pendant 48 h dans le groupe recevant la dose la plus élevée et de 0,06 ± 0,15 mg chez
contrôles qui ont reçu des perfusions salines. La perfusion intraveineuse de HES-DFO a été bien tolérée, avec des concentrations plasmatiques de chélateur prolongées et une augmentation de l'excrétion urinaire de fer.
Daram et Hayashi (2005) ont signalé un cas d'atteinte hépatique grave chez un adulte après une surdose suicidaire de comprimés de fer. Bien que les concentrations sériques maximales en fer (3,4 mg / L) soient significativement inférieures à celles ayant provoqué une hépatotoxicité (> 17 mg / L), des élévations rapides et significatives des transaminases, de la bilirubine totale et du temps de prothrombine sont survenues dans les 48 heures. La chélation par le MPO a été rapidement suivie par la CNA empirique. La patiente présentait un minimum de symptômes et s’était complètement rétablie.
Matteuchi et al. (2006) ont étudié l'effet de l'EDTA administré par voie orale avec ou sans charbon activé (AC) sur l'absorption du fer après une ingestion modérée de fer chez des volontaires humains en bonne santé. Les sujets ont ingéré 5 mg / kg de fer élémentaire sous forme de sulfate ferreux. Une heure après la post-ingestion, les sujets ont été randomisés pour recevoir 35 mg / kg d'EDTA, d'EDTA plus 50 g d'AC ou d'eau. Les taux de fer sérique en série ont été obtenus au début et toutes les heures pendant les 6 premières heures, puis à 8, 12 et 24 heures. Un lavage de 2 semaines a été utilisé entre les bras de l'étude. Les taux sériques de fer de base ne différaient pas d'un groupe de traitement à l'autre. Les ASC ne différaient pas entre les groupes à 24 h. Les concentrations sériques maximales en fer ne différaient pas d'un groupe à l'autre. L'administration orale d'EDTA administrée une heure après le fer n'a pas réduit significativement l'absorption de fer.
Skoczynska, Kwiecinska, Kielbinski et Lukaszewski (2007) ont décrit une femme de 27 ans qui avait été traitée avec de fortes doses de fer par voie orale et parentérale pour anémie. Dans les 20 jours, elle a reçu des doses totales de 4 g de Fe2 + par voie orale et
700 mg de Fe2 + iv Une dernière dose de 100 mg a entraîné l'apparition de manifestations cliniques caractéristiques d'une intoxication aiguë par le fer, à compter du lendemain. Les symptômes gastro-intestinaux et l'hypotension étaient suivis par une leucocytose élevée, un choc, une défaillance de plusieurs organes et une coagulation intravasculaire disséminée. Le patient a reçu un support liquide intensif, une solution saline intraveineuse, des électrolytes, des colloïdes et de l'albumine, puis une perfusion intraveineuse d'héparine et de plasma. La chélation a été initiée le troisième jour après la reprise de la fonction rénale au deuxième jour. Au total, 2 g de MPO ont été administrés par voie intraveineuse pour éviter une hypotension par le MPO par voie iv. Environ 5 jours après l'exposition au fer, une insuffisance respiratoire nécessitait une assistance ventilatoire. Elle a commencé à se rétablir lentement au jour 9. Ce cas d'empoisonnement au fer iatrogène démontre une guérison complète avec une chélation minimale.
Haider, De Carli, Dhanani et Sweeney (2009) ont décrit l'utilisation de la gastrotomie assistée par laparoscopie dans le traitement d'une surdose suicidaire de fer chez une jeune fille de 14 ans avec une dose potentiellement létale calculée de 70 mg / kg de fer. En raison de son niveau de conscience, les vomissements n’ont pas été induits et aucun lavage gastrique n’a été pratiqué, mais elle a commencé un traitement de chélation par le MPO par voie iv. Un bézoard de fer gastrique a été observé sur une radiographie standard. L'endoscopie supérieure a confirmé la présence de comprimés de fer et a montré une adhérence dense à la muqueuse gastrique. Il a donc été décidé de retirer chirurgicalement les comprimés de fer via une incision au niveau de l'ombilic, permettant l'insertion d'un laparoscope de 5 mm et d'instruments permettant la désintégration numérique du bezoar et son retrait parallèlement à une irrigation abondante en solution saline. Après une guérison rapide, le patient a subi un traitement psychiatrique. Ce cas décrit l'utilité de l'élimination physique assistée par laparoscopie d'un matériau solide par gastrotomie.
Milne et Petros (2010) ont décrit un enfant en bas âge qui avait été admis dans l'unité régionale de soins intensifs pédiatriques après avoir ingéré une grande quantité de sulfate ferreux. Il avait un taux de fer sérique élevé de 700 µmol / L. Après lavage gastrique, irrigation intestinale et DFO par voie intraveineuse, il a subi une hémofiltration veino-veineuse continue. Les taux sériques de Fe sont rapidement revenus à la normale. Après une bonne récupération, il n'a eu aucune séquelle permanente de l'ingestion.
Griffith, Fallgatter, Tantama, Tanen et Matteucci (2011) ont mené une étude croisée, à double insu, contrôlée contre placebo et randomisée sur les effets du déférasirox sur l'absorption intestinale du fer chez 8 volontaires humains en bonne santé, ingérant 5 mg / kg de fer sous forme de sulfate ferreux. . Une heure après l'ingestion de fer, les sujets ont reçu 20 mg / kg de déférasirox ou un placebo. Après un lavage de 2 semaines, l'autre bras d'étude a eu lieu. Les taux de s-Fe de base étaient similaires dans les 2 groupes. Le déférasirox oral réduit les courbes d’ASC de s-Fe par rapport au placebo. L'étude indique que le déférasirox pourrait être un chélateur potentiel dans les cas d'intoxication aiguë au fer.
Sankar, Shukla, Khurana et Dubey (2013) ont décrit une fillette de 10 mois présentant après l'ingestion de près de 130 mg / kg de fer avec des signes d'intoxication grave sous la forme d'hypotension, d'acidose métabolique et d'irritabilité. Son niveau de s-Fe était de 3,60 g / L. Elle a immédiatement reçu de l'oxygène, une thérapie liquidienne en cas de déshydratation sévère, ainsi que des antiémétiques et des antiacides par voie intraveineuse en cas d'irritation gastrique. Dans les 30 min suivant son arrivée, elle a procédé à une irrigation intestinale complète avec du polyéthylène glycol, à raison de 30 mL / kg par h . Le MPO par voie intraveineuse, à 15 mg / kg / h, a commencé environ 2 heures après l'admission. Bien que la dose de fer ingérée ait été mortelle et qu'elle ait présenté des signes de toxicité grave, un traitement conservateur au MPO et des soins de soutien ont été choisis, avec transfusion d'échange en option en cas d'aggravation. Après 6 heures de thérapie, l'enfant était devenu normovolémique. Malgré son niveau élevé de s-Fe, elle s'est rétablie sans incident.
Simonse, Valk-Swinkels, van't Veer, Ermens et Veldkamp (2013) décrivent une overdose de fer intentionnelle suicidaire chez une fille de 16 ans. Elle a été amenée dans le coma à un service d'urgence. Elle souffrait d'hyperglycémie et d'une acidose métabolique légère. Une tomodensitométrie ne présentait aucun signe d'hémorragie intracérébrale ni de pression intracérébrale élevée. Elle s'est réveillée et a avoué avoir ingéré du Fero- Gradumet ( ®). Sa s-Fe 7 h après l'ingestion était de 62 µmol / L, ce qui correspond à un empoisonnement modéré au fer. Après une irrigation intestinale complète avec une solution de 2 L de polyéthylèneglycol, elle a reçu une chélation intraveineuse de 8 h avec du DFO à raison de 20 mg / kg. Elle est sortie de l'hôpital dans un bon état clinique après trois jours.
Gumber et al. (2013) ont décrit une jeune fille de 18 ans qui avait ingéré 50 comprimés de sulfate ferreux (100 mg de fer élémentaire par comprimé de 335 mg, ce qui correspond à environ 100 mg / kg de poids corporel de fer élémentaire. Elle a développé des signes d'intoxication gastro-intestinaux et neurologiques aigus Le patient a bénéficié d'une décontamination gastro-intestinale, d'une perfusion de DFO et d'une hémodialyse, entraînant une réduction du fer sérique de 21,50 à 1,60 g / L après 24 heures et une amélioration de l'état mental.

4.13.3 Examens cliniques
Les cas de surdosage non intentionnel (accidentel) en fer ont été et restent la principale cause de lésions liées à l’empoisonnement chez les jeunes enfants aux États-Unis et dans d’autres pays.
Morris (2000) a analysé la nature, les tendances et les schémas de risque des données nationales relatives aux lésions et décès liés à l’ingestion de fer chez les enfants aux États-Unis de 1980 à 1996, à l’aide de données du US Census Bureau, de la US Consumer Product Safety Commission, de la Association des centres antipoison et du Centre national des statistiques sur la santé. Les intoxications au fer signalées et diagnostiquées annuellement par les enfants sont restées stables jusqu'en 1986, soit une augmentation de 150% de la moyenne annuelle de 1 200 de 1980 à 1985 à 3 000 entre 1986 et 1996. La plupart des enfants avaient moins de 6 ans, un tiers en dessous de 2. les décès pédiatriques liés au fer ont augmenté en 1986, atteignant un pic à 10 en
1991, puis a été ramené à 2 en 1995. Il a été dit que le conditionnement en doses unitaires de suppléments de fer à forte dose réduirait la fréquence des incidents de surdosage sévère en fer chez les enfants.
Singhi et Baranwal (2003) ont étudié l'incidence d'une intoxication aiguë au fer chez les enfants fréquentant le service d'urgence pédiatrique d'un hôpital universitaire lors d'une étude rétrospective portant sur une période de 5 ans. Parmi les 27125 patients ayant consulté l'urgence pédiatrique, 337 (1,2%) avaient été intoxiqués par accident, 21 patients avaient été intoxiqués par le fer; 18 ont été transférés à l'USIP. Les signes les plus fréquents chez les enfants empoisonnés au Fe étaient les vomissements (83%), la diarrhée (72%), la malène (44%) et l'hémémémèse (33%) généralement moins de 6 heures après l'ingestion. Neuf enfants ont développé un choc et / ou une altération de la conscience, 7 de ces patients ont répondu à une solution saline (33 ± 15 mL / kg) et à la dopamine (10 ± 4 µg / kg par minute) en l'espace de 4 à 24 heures.
Les deux autres souffrant d'insuffisance hépatique aiguë sont décédés des suites d'un choc ou d'une insuffisance hépatique aiguë avec coagulopathie et / ou acidose sévère. Les quantités de fer ingérées et les signes cliniques étaient plus utiles que les niveaux de se-Fe pour évaluer la sévérité de l’empoisonnement et orienter les décisions de traitement. Un lavage gastrique a enlevé des fragments de comprimés de fer chez 10 patients. La perfusion et les soins de soutien du MPO ont été instaurés chez tous les patients. L’urine de couleur rose-vin n’a pas été observée chez 31% des patients malgré des taux élevés de se-Fe.
Tenenbein (2005) a décrit les effets de la réglementation proclamée par la FDA des États-Unis pour l’emballage unitaire des suppléments de fer en 1997, à titre de mesure préventive contre le décès par empoisonnement involontaire en fer chez les jeunes enfants dans une étude pré-intervention-post-intervention comparant 10 ans avant l’intervention ans après, en se basant sur les rapports annuels de l’Association américaine des centres antipoison (Washington, DC), sur les incidences de l’ingestion de fer et de l’empoisonnement au fer chez les enfants de moins de 6 ans. Le nombre moyen d'appels aux centres antipoison liés à l'ingestion de fer a diminué de 2,99 par 1 000 à 1,91 par 1 000 (p <0,001). Le nombre de décès est passé de 29 à 1 (p = 0,03). Ces données sont les premières à montrer une diminution de l'incidence de l'ingestion non intentionnelle par les jeunes enfants et de la mortalité par empoisonnement pour un médicament spécifique après l'introduction de l'emballage unitaire.

4.13.4 Conclusions
Les soins de soutien sont très importants dans les cas d'intoxication orale aiguë au fer. Le traitement peut comprendre l’élimination mécanique des restes de comprimés, la décontamination gastro-intestinale, une gestion attentive du volume de fluide corporel et la chélation avec le MPO. L’expérience clinique montre que la perfusion intraveineuse de MPO est une voie efficace de traitement par chélation dans les cas d’intoxication aiguë par le fer. Il existe certaines preuves expérimentales chez l'animal, selon lesquelles une chélation rapide par voie entérale pourrait être efficace pour réduire la toxicité orale du fer. Le PB oral était plus efficace que le DTPA oral, mais plus efficace que le DFO oral dans les cas d'empoisonnement au ferrosulfate par voie orale dans le cadre d'une étude chez l'animal. Les essais entéraux du MPO n'ont pas démontré d'effets indésirables. Le PB oral, le DTPA, la Ll ou le déférasirox sont des chélateurs potentiellement efficaces dans le traitement des intoxications aiguës par le fer, mais des études supplémentaires sur les animaux sont nécessaires pour ouvrir la voie aux études cliniques.

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Sophocle

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4) chélation lors de surexpositions aiguës et chroniques /2

Messagede Sophocle » Mer 2 Oct 2019 16:22

4.14 PLOMB
Le plomb (Pb, numéro atomique 82, membre du groupe 14 du tableau périodique des éléments, poids en atomes de 207.19, masse volumique de 11,3 g / cm3, point de fusion de 327,5 ° C) est un métal mou, malléable et épais post-transition. L'étape d'oxydation la plus courante dans les composés inorganiques du plomb est +2, mais +4 apparaît également. Étant donné que tous les isotopes stables du plomb, à l'exception du 204Pb, sont les produits finaux de la désintégration radioactive (206Pb de la série de l'uranium, 207Pb de la série de l'actinium, 208Pb de la série du thorium), la composition isotopique du plomb dépend de son origine géologique. Le plomb métallique est rarement trouvé dans la nature. Il est souvent présent dans les minerais contenant du cuivre, du zinc et de l'argent. Le principal minerai de plomb est la gallène (PbS), les autres minerais importants étant les cérussites (PbCO3) et les anglesites (PbSO4) (Holleman, Wiberg et Wiberg, 1985). La production mondiale annuelle de plomb primaire est d’environ 5,4 millions de tonnes. Le recyclage des débris de plomb contribue dans une proportion similaire à la consommation mondiale annuelle d’environ 10 millions de tonnes. Les plus gros producteurs sont la Chine, l'Australie, les États-Unis, le Pérou et le Mexique (USGS, 2014). Le plomb est principalement utilisé dans les batteries automobiles et industrielles et les systèmes de secours électriques. Les utilisations mineures actuelles et passées du plomb concernent les munitions, les gaines de câbles, les soudures, les alliages divers, les conduites d'eau et le montage de conduites d'eau, ainsi que dans les pigments destinés à la protection contre la corrosion des constructions en acier et dans les peintures d'intérieur (2PbCO3 · Pb ( OH) 2) (Groupe d'étude international du plomb et du zinc, 2012).
L’utilisation ancienne à grande échelle de composés organiques du plomb en tant qu’agent antidétonant dans l’essence consommait annuellement environ 400 000 tonnes principalement rejetées dans l’environnement (Nriagu, 1996). Cette utilisation a considérablement diminué depuis les années 1970, en raison de la décomposition progressive du tétraméthyllead (Me4Pb) et du tétraéthyllead (Et4Pb) en tant qu'additifs antidétonants (CIRC, 2006). Cela a considérablement réduit les niveaux de plomb dans l'environnement. En raison du point de fusion relativement bas du plomb et de la pression de vapeur élevée, les utilisations industrielles du plomb inorganique ont également causé une importante pollution de l'environnement local. Des intoxications à l’organole, parfois mortelles, sont dues à l’inhalation d’essence, à la production et à la distribution d’organiques.
La plus ancienne utilisation identifiée de plomb a été découverte dans la grotte d'El Miron en Espagne, où du sulfure de plomb a été utilisé dans une sépulture de près de 16 000 ans tachée d'ocre rouge (Strauss et al., 2011). La production de billes de galène remonte à environ 6500 av. J.-C. en Turquie et en Irak; la production de plomb et d'argent a commencé vers 3500 av. Dans l’Empire romain, le plomb produit comme sous-produit de la production d’argent avait de plus en plus d’utilisations dans les aqueducs, les ustensiles de cuisine et l’édulcorant du vin (Nriagu, 1998).
Le plomb est absorbé par les poumons, dans une certaine mesure par la peau et par le tractus gastro-intestinal. Chez les humains, l'absorption après exposition orale au plomb variait d'une moyenne de 60% chez les sujets à jeun à une moyenne de 8% pour les sels de plomb solubles pris au cours d'un repas (James, Hilburn et Blair, 1985; Rabinowitz, Kopple et Wetherill, 1980). ). Chez les petits enfants, l’absorption gastro-intestinale du plomb pourrait être beaucoup plus grande (Scheuplein, Charnley et Dourson, 2002). Le plomb dans le sang est associé aux érythrocytes en raison de la liaison à l'acide aminolévulinique déshydratase (ALAD), généralement avec moins de 1% du plomb sanguin total (b-Pb) dans le plasma. À une concentration élevée en β-Pb ≥ 4–5 µmol / L, le plomb plasmatique (p-Pb) augmente de plus de 1% du total en b-Pb. (Bergdahl, Schutz et Grubb, 1996; Bergdahl, Schutz, Gerhardsson et Skerfving, 1997; Bergdahl et al., 1998). Le foie et les reins ont les taux de plomb les plus élevés parmi les tissus mous, et le plomb peut franchir la barrière hémato-encéphalique et s'accumuler dans les tissus nerveux périphériques (Barry, 1975; Skerfving et al., 1985). Le squelette est le dépôt principal de plomb, contenant plus de 90% de plomb corporel chez les travailleurs en plomb (Barry, 1975). En raison de la rotation lente, le plomb dans les os indiquait à la fois la charge à long terme et la charge totale en plomb dans le corps. Le plomb osseux est lentement libéré dans le sang en raison du remodelage osseux, puis redistribué et excrété, principalement via l'urine et les selles (Bergdahl et al., 1997; Rabinowitz et al., 1980). L'excrétion d'U-Pb après l'administration d'un agent chélateur (EDTA ou DMSA) a été utilisée comme indice de la charge corporelle totale et du risque (Sakai, Ushio et Ikeya, 1998; Lee, Schwartz, Stewart et Ahn, 1995). Le plomb chélatable n'est toutefois pas une mesure précise de la charge corporelle, reflétant principalement les niveaux de plomb dans le sang et les tissus mous (Gerhardsson et al., 1998) et peut être un os trabéculaire (Tell et al., 1992). Puisque l'EDTA peut redistribuer le plomb dans le cerveau (voir plus loin), le défi diagnostique de l'EDTA est potentiellement dangereux et ne doit pas être utilisé.
L'exposition au plomb inorganique peut entraîner une vaste gamme d'effets toxiques, en fonction de la voie d'exposition et de la dose. Des expositions plus faibles peuvent entraîner des effets sur le système nerveux central et périphérique, des expositions plus élevées conduisent à des symptômes gastro-intestinaux («coliques au plomb») et de très fortes expositions peuvent provoquer une encéphalopathie au plomb la plus souvent observée chez les enfants, potentiellement mortelle sinon traitée rapidement par chélation. . La condition est partiellement réversible. Une exposition élevée au plomb peut provoquer une anémie, une dysfonction rénale (néphrite glomérulaire et tubulo-interstitielle en partie réversible) entraînant une élévation de la pression artérielle et un risque accru de maladies cardiovasculaires et d'accidents vasculaires cérébraux et, éventuellement, une insuffisance rénale chronique (Skerfving & Bergdahl, 2014). Les effets sur le SNC dus à une exposition aiguë ou chronique au plomb vont de la dépression légère du développement mental et du fonctionnement mental chez les enfants aux problèmes de concentration, irritabilité, fatigue, anxiété, hostilité, humeur dépressive, tension et problèmes interpersonnels observés chez les travailleurs principaux, à l'encéphalopathie de Goodman et al., 2002; Seeber, Meyer-Baron et Schaper, 2002).
L'empoisonnement par le plomb chez les enfants a été et reste un grave problème de santé chez les groupes de population moins fortunés vivant dans des logements de qualité médiocre et dans des environnements pollués dans les pays en développement. L'intoxication par le plomb d'origine environnementale chez les jeunes enfants est la maladie évitable la plus répandue chez les enfants aux États-Unis. Aux États-Unis et ailleurs, la peinture au plomb dans les vieilles maisons reste une source importante d’exposition au plomb dans l’enfance malgré des programmes de rénovation de grande envergure. Bien que la plupart des enfants exposés ne présentent aucun signe clinique d'intoxication au plomb discernable sur une base individuelle, ils risquent de développer un dysfonctionnement neuropsycologique irréversible. La question de savoir si la réduction de la pollution par le plomb devrait être associée au traitement par chélation fait l'objet de débats depuis des décennies (Shannon, Graef et Lovejoy, 1988; Graziano et al., 1992; Liebelt, Shannon et Graef, 1994; Besunder, Anderson , & Super, 1995; Yeoh et al., 2014). Des études épidémiologiques du monde entier ont été publiées sur les effets des expositions au plomb sur le développement mental des enfants http: // ntpsearch.niehs.nih.gov/texis/search/?query=lead+epidemiology&pr=ntp_ web_entire_site_all & mu = Totale + NTP + Site, (WHO / IPCS, 2000; EFSA, 2010; JECFA, 2011; USNTP, 2012. L'épidémiologie combinée sur l'exposition au plomb de faible niveau chez les enfants indique une relation supralinéaire entre la plombémie et la réduction du QI, ce qui pourrait signifier l'absence de seuil (Lanphear et al., 2005; USNTP, 2012; Pawlas et al., 2012; Lucchini et al., 2012; Skerfving et Bergdahl, 2014). 4.14.1 Études de chélation d'animaux .

Un corpus important de preuves provenant d'études expérimentales sur des animaux indique clairement que le DPA, le BAL et l'EDTA sont des antidotes chélateurs moins efficaces que le DMSA dans les cas d'intoxication aiguë au plomb, tandis que le DMSA et l'EDTA sont efficaces pour mobiliser le plomb dans l'exposition chronique au plomb, le DMSA provenant de tissus mous et l'EDTA. d'os:
Le DMSA plus efficacement que le DPA a réduit les taux tissulaires et l'augmentation de l'excrétion urinaire du plomb et corrigé les perturbations du métabolisme de la porphyrine chez le rat, la souris et le lapin. Le DMSA a réduit les niveaux de plomb dans les os, la rate, le foie et les reins, et surtout dans le cerveau (Friedheim, Corvi et Wakker, 1976; Graziano et al., 1978b; Okonishnikova, Rozenberg et Rezina, 1976).
Sharma, Kachru, Singh et Tandon (1986) ont étudié les effets de certains acides acryliques alphamercapto-bêta-aryles comme antidotes dans l'intoxication par le plomb chez le rat. L’acide alphamercapto-bêta (3,4-diméthoxyphényl ) acrylique (MDA) a été le plus efficace. Les autres acides acryliques substitués ont eu des effets similaires mais moins que le MDA en réduisant les niveaux de Pb dans les tissus et en améliorant l’excrétion de Pb par le rein. La MDA était le seul chélateur à réduire les niveaux de Pb dans le cerveau. De plus, l'AMF plus efficacement que les composés structurellement apparentés a réduit la charge corporelle en plomb et augmenté l'excrétion fécale et urinaire de Pb. Tous les composés contrecarraient l'inhibition, induite par le plomb, de l'activité de la delhydratase de l'acide delta-aminolévulinique (delta-ALA-D) dans le sang et une augmentation de l'excrétion urinaire de l'acide delta-aminolévulinique.
Sharma, Khandelwal, Kachru, Singh et Tandon (1987) ont comparé l'aptitude de l'acide 1,2-phénylène di-a-mercaptoacrylique (1,2-PDMA), de l'acide 3-1,4-phénylène di-a-mercaptoacrylique ( 1,4-PDMA) et l'acide a-mercapto-Q- (2-hydroxyphényl) acrylique (MHA) pour contrer les effets toxiques du plomb chez le rat avec celui du DMPS. Le DMPS et le 1,2-PDMA ont efficacement réduit les niveaux de Pb dans le corps et augmenté l'excrétion de Pb, et ont restauré la plupart des altérations biochimiques induites par le Pb. Le MHA a réduit les taux tissulaires de Pb et augmenté l'excrétion urinaire de Pb. Les résultats indiquent l'efficacité des groupes thio vicinaux et la participation du groupe hydroxy sur le noyau benzénique en plus du groupe SH de la molécule MHA, dans la chélation de Pb.
L'administration parentérale d'EDTA à des rats exposés au plomb pendant plusieurs mois a temporairement augmenté le taux de plomb dans le cerveau, jusqu'à 2? le niveau de prechelation; Le niveau de plomb dans le cerveau n'a pas été réduit de 5 jours de traitement. Toutefois, les niveaux de plomb dans le sang, les reins et les os ont été réduits par rapport aux niveaux observés chez les rats non traités (Cory-Slechta, Weiss et Cox, 1987).
Après une exposition à long terme au plomb dans l'eau de boisson, les injections répétées de DMSA ont considérablement réduit les concentrations de plomb dans le sang, le cerveau, le foie et les reins, sans toutefois réduire les concentrations dans les os. Quatre mois après la fin de la chélation, les taux de plomb dans le sang et les tissus mous avaient augmenté en raison de la redistribution du plomb dans les os. Ce dispositif expérimental est réaliste par rapport à l’intoxication professionnelle au plomb ou à l’environnement (Cory-Slechta, 1988).
Xu et Jones (1988) ont comparé une série d'agents chélateurs injectés par voie ip comme antidotes en cas d'intoxication aiguë ou chronique par du plomb injecté par voie ip chez la souris. Le DMSA et l’acide cyclohexanediaminetétraacétique (CDTA) ont été les plus efficaces parmi
16 chélateurs. L'EDTA, le DMPS et le DPA ne protégeaient pas contre la mortalité, les données relatives au BAL ne sont pas fournies. Le DMPS est plus efficace que le DMSA et d’autres chélateurs, y compris l’EDTA, qui élimine le plomb des reins et du cerveau. DPA a augmenté le niveau de plomb dans le cerveau. Dans une petite expérience, la chélation avec le BAL réduit le plomb dans les os. L'administration orale de DMSA a réduit de manière significative les concentrations de plomb dans les reins, le foie, le cerveau et les os, tandis que la DPA et l'EDTA par voie orale ont été peu efficaces.
Kapoor, Wielopolski, Graziano et LoIacono (1989) ont administré une dose orale unique de 203Pb2 + à des rats. Le comptage de tout le corps et le comptage de l'urine totale ont montré que l'administration parentérale d'EDTA, de DMSA, de DPA ou de BAL immédiatement après l'administration de plomb augmentait l'absorption intestinale du plomb estimée en tant que rétention corporelle totale plus la production de plomb urinaire cumulée 144 heures après l'administration. dosage. La chélation n'a pas affecté la rétention nette de plomb estimée à partir de la rétention du corps entier, à l'exception d'une rétention légèrement accrue chez les animaux traités au BAL. L'administration orale d'agents chélateurs immédiatement après l'administration orale de plomb n'augmente pas l'absorption intestinale du plomb et la rétention de plomb dans tout le corps est considérablement réduite chez les rats traités par EDTA ou DMSA par voie orale, mais pas chez les rats traités par BAL ou DPA par voie orale. Les résultats indiquent que le traitement par le DMSA de l'empoisonnement au plomb chez l'enfant, en ambulatoire, ne pose pas de risque d'absorption accrue de Pb.
Pappas, Nuttall, Ahlquist, Allen et Banner (1995) ont étudié les effets de l'administration orale de DMSA sur l'excrétion de plomb urinaire et d'acide aminolévulinique, les taux sanguins de protoporphyrine dans le sang et de plomb dans les organes de rats exposés pendant 35 jours à l'eau potable cessation de l'exposition au plomb et lors de l'exposition continue au plomb. Le DMSA a inversé les effets hématologiques du plomb, augmenté l'excrétion urinaire du plomb et diminué les concentrations de plomb dans le sang, le foie, les reins, le cerveau et les os chez le rat, même pendant une exposition continue au plomb.
Llobet, Domingo, Paternain et Corbella (1990) ont étudié l'efficacité de l'EDTA, du DTPA, de l'EGTA, du CDTA, du NAC, du BAL, de l'acide ascorbique, du DDC, du DMSA et du DMPS en tant qu'agents mobilisateurs et antidotes pour l'intoxication aiguë par le plomb chez la souris. Les chélateurs ont été administrés par voie intrapéritonéale à des doses approximativement égales au quart de leurs valeurs respectives de DL50 15 min après l'administration sous-cutanée de 37,8 mmol / kg d'acétate de plomb. Le CDTA, l'acide ascorbique, le DMSA et le DMPS ont augmenté la survie. La CDTA (2,33) et l'EDTA (1,73) avaient l'efficacité thérapeutique la plus élevée. L'EDTA, le DTPA et le CDTA augmentaient le plus efficacement l'excrétion urinaire du plomb, alors que le DTPA, le CDTA et le DMSA augmentaient l'excrétion fécale du plomb. L'EDTA, le DDC et le CDTA ont le plus efficacement réduit les concentrations de plomb dans les tissus.
Tandon, Hashmi et Kachru (1990) ont étudié l'efficacité mobilisatrice du plomb de dithiocarbamates substitués chez des rats recevant 10 mg de Pb / kg par jour par voie orale pendant 8 semaines, puis chélatés à raison de 400 µmol / kg par jour pendant 5 jours de DMSA, DDC, tétraammonium. le dithiocarbamate d'éthylènediamine diacétique (EDDTC), le dithiocarbamate de morpholine, le dithiocarbamate de diéthanolamine d'ammonium (ADDTC) ou le dithiocarbamate de N-benzyl-D-glucamine (NBGDTC). Tous les chélateurs ont réduit les taux de Pb rénal et hépatique. ADDTC, EDDTC et NBGDTC ont également réduit les niveaux de Pb dans les os. La réduction des taux de plomb n'était pas corrélée à des effets d'amélioration sur les altérations hématopoïétiques induites par le plomb. La lipophilie relativement faible des dithiocarbamates substitués en raison de groupes hydrophiles semble être avantageuse pour empêcher le transport du chélate de plomb dans le cerveau. Les dithiocarbamates substitués n'induisent pas une excrétion excessive de Cu et de Zn. ADDTC et EDDTC semblent être des antidotes dans l’empoisonnement au plomb.
Jones et al. (1994b) ont administré 10 ou 20 injections intraveineuses d'acétate de plomb à des souris pendant 12 ou 26 jours. L'administration parentérale pendant 4 ou 8 jours de DTPA, EDTA ou DMSA a systématiquement réduit les niveaux de plomb dans le cerveau et les reins. Le plomb dans les os a été mobilisé après certains traitements de chélation à l'EDTA ou au DMSA, mais moins efficacement que les concentrations de plomb dans les organes mous. Dans un résumé des données sur les effets de l'EDTA et du DMSA sur les taux de plomb dans le cerveau, les auteurs concluent que le DMSA réduit les taux de plomb dans le cerveau dans toutes les conditions de chélation examinées.
Flora et al. (1995a, 1995b) ont étudié les effets mobilisateurs du DMSA ou de l'EDTA sur le plomb après une intoxication parentérale aiguë au plomb chez le rat. L’EDTA injecté et le DMSA administré par voie orale ont également augmenté efficacement l’activité de l’acide aminolévulinique déshydrase des érythrocytes et diminué les taux d’acide aminolévulinique dans les voies urinaires jusqu’à des niveaux normaux. Les chélateurs étaient encore plus efficaces avec l'administration combinée. Le DMSA oral plus efficacement que l'EDTA injecté a réduit les niveaux de plomb dans le sang, les reins, le foie et le cerveau, tandis que l'EDTA a légèrement augmenté le niveau de plomb dans le cerveau. L'excrétion urinaire de plomb était similaire pour les chélateurs. L'administration combinée des deux chélateurs a permis d'accroître plus efficacement l'excrétion de plomb urinaire et de réduire les concentrations de plomb dans les organes, sauf dans le cerveau. Cependant, les taux de plomb dans les reins sont restés élevés après le traitement combiné, indiquant une charge supplémentaire de plomb dans les reins. En outre, le traitement combiné a entraîné une augmentation du taux de créatinine et de l'activité sérique des transaminases et une réduction des taux de zinc dans le sang.
Dans une étude neurocomportementale chez des souris utilisant un modèle de nage forcée, une chélation de DMSA après 7 semaines, associée à une exposition au plomb dans de l'eau de boisson, a amélioré l'anomalie comportementale induite par le plomb (Stewart et al., 1995). Cory-Slechta et Weiss (1989) ont déjà découvert des effets indésirables similaires de la chélation de l'EDTA au cours d'une intoxication au plomb, potentiellement expliqués par une augmentation transitoire du dépôt de plomb dans le cerveau, une explication non disponible pour l'effet de la chélation du DMSA.
L'injection intrapéritonéale de 1 à 4 doses de DMPS par jour à des rats commençant 4 jours après une exposition de 86 jours à l'acétate de plomb dans de l'eau de boisson n'a pas augmenté le taux de plomb dans le cerveau (Aposhian, Maiorino, Xu et Aposhian, 1996).
Dans une étude expérimentale sur l'hyperactivité induite par le plomb chez la souris, l'administration de DMSA débutant six semaines après la fin de l'exposition au plomb a corrigé l'anomalie comportementale induite par le plomb et réduit les concentrations de plomb dans le sang chez les hommes et les femmes (Stewart, Blaine, Cohen, Burright et Donovick, 1996).
Dans une étude d'habituation de l'hyperactivité induite par le plomb chez le rat, la chélation du DMSA après la cessation de l'exposition au plomb a réduit les anomalies neurologiques et la toxicité induites par le plomb (Gong et Evans, 1997).
Tandon, Singh, Prasad et Mathur (1998) ont obtenu des résultats similaires dans une expérience doseresponse avec le même modèle expérimental que celui utilisé par Flora et al. (1995a, 1995b). Un résultat important de cette étude a été une réduction importante et constante des taux de plomb dans le cerveau et les os dans les groupes traités avec une combinaison d'EDTA et de DMSA ou avec l'un de ces chélateurs à forte dose.
Smith, Bayer et Strupp (1998) ont exposé des rats à la présence de plomb dans l'eau de boisson pendant 30 ou 40 jours afin d'étudier les relations entre les concentrations de plomb dans le sang et le cerveau lors de l'administration orale de DMSA. Une semaine de chélation a réduit le niveau de plomb dans le sang beaucoup plus que le niveau de plomb dans le cerveau. La chélation pendant 21 jours a diminué le niveau de plomb dans le cerveau par rapport aux témoins non chélatés, mais n'a pas réduit davantage les niveaux de plomb dans le sang.
Smith et al. (2000) ont étudié les effets du DMSA sur l'excrétion urinaire d'éléments essentiels chez les singes rhésus (Macaca mulatta) en bas âge en tant que modèle de primate d'exposition au Pb chez l'enfant. Les singes exposés au plomb de la naissance à l'âge de 1 an, avec des niveaux de b-Pb résultants d'environ 400 à 500 µg / L, ont été chélatés au DMSA, à raison de 30 mg / kg par jour? 5 jours puis 20 mg / kg par jour? 14 jours. Des échantillons d'urine ont été analysés pour Ca, Co, Cu, Fe, Pb, Mg, Mn, Ni et Zn. La chélation par le DMSA a réduit les taux de b-Pb par rapport aux contrôles et a augmenté l'excrétion urinaire totale de Pb> quatre fois. La chélation au DMSA augmentait l'excrétion urinaire des éléments essentiels, mais uniquement lorsque le total des excrétions cumulatives au jour 1-5 était pris en compte pour tous les éléments. Le DMSA contribue effectivement à une augmentation de l'excrétion urinaire d'éléments essentiels, bien que de manière non significative pour un seul élément. Les enfants exposés au plomb peuvent avoir un statut d'oligo-éléments insuffisant en raison de carences nutritionnelles.
Ambrus et al. (2001) ont mis au point un «plomb hémopurifiant» (L-HP) avec un chélateur immobilisé, une résine amerlite IRC 718 à haute affinité pour le plomb. Le dispositif L-HP a réduit les concentrations de plomb dans les solutions de plomb in vitro. En outre, la L-HP a retiré le plomb du sang de chiens empoisonnés au plomb. L'augmentation du B-Pb mobilisé dans l'os a été retirée jusqu'à ce que le squelette soit débarrassé de son plomb. Le L-HP offre une alternative sûre à la chélation par EDTA des enfants empoisonnés au plomb. L'appareil doit cependant être comparé au DMSA pour plus d'efficacité.
Bradberrry et Vale (2009a , b ) ont examiné des études expérimentales sur la chélation du plomb par des doses équimolaires et cliniquement pertinentes de DMSA et de Na2CaEDTA. Ces chélateurs ont eu des effets similaires sur l'excrétion de plomb dans l'urine et / ou les concentrations de plomb dans le sang, bien qu'aucune comparaison directe entre les antidotes n'ait été effectuée. Le DMSA a réduit les niveaux de plomb dans les reins plus efficacement que l'EDTA, tandis que l'EDTA plus efficacement que le DMSA a réduit les niveaux de plomb dans les os. Les études expérimentales n'ont pas démontré d'effets cohérents de la chélation sur les taux de plomb dans le cerveau.
Jin et al. (2011) ont étudié l'efficacité thérapeutique du DMSA administré avec de l'acide ascorbique et du calcium dans les cas d'intoxication légère au plomb chez des souris exposées au plomb dans de l'eau potable. Du DMSA, 50 ou 100 mg / kg de poids corporel ou 50 mg / kg de poids corporel de succimère avec du calcium et de l'acide ascorbique a été administré par gavage. Le DMSA seul a réduit les niveaux de plomb dans le sang et les os et amélioré les activités ALAD dans le sang. Cependant, le DMSA administré avec de l'acide ascorbique et du calcium mobilisait plus efficacement le plomb osseux.
Sangvanich et al. (2014) ont mis au point un matériau à base de silice nanoporeuse contenant un thiol, appelé SH-SAMMS, à utiliser comme traitement oral contre l'intoxication par les métaux. SHSAMMS avait une plus grande affinité pour le méthylmercure et le mercure inorganique, le plomb et le cadmium dans les fluides gastro-intestinaux artificiels et dans les tissus de poisson biologiquement digérés par rapport aux acides carboxyliques ou phosphoniques contenant SAMMS ou aux sorbants chélateurs de métaux commerciaux. L'ajout de SH-SAMMS à un régime alimentaire avec du plomb offert aux rats a entraîné une réduction significative du b-Pb par rapport aux concentrations observées chez les rats recevant uniquement le régime contenant du métal. SH-SAMMS était non toxique pour les bactéries intestinales communes (Escherichia coli) et pour un modèle in vitro d'épithélium intestinal (cellules Caco-2) et semble offrir un chélateur oral potentiel en cas d'intoxication par les métaux.
Les études examinées ensemble indiquent que le DMSA oral, seul ou associé à un EDTA parentéral, pourrait être le traitement de chélation le plus efficace pour l’intoxication par le plomb, et que le test de provocation à l’EDTA pour l’estimation diagnostique de la charge corporelle en plomb est dangereux pour le patient. Les données animales combinées avec les données humaines examinées ci-dessous indiquent que la chélation par DMSA mobilise le plomb dans les tissus mous et le plomb récemment déposé, mais que le DMSA ne peut mobiliser qu'indirectement les dépôts de plomb dans les os âgés au cours de la chélation prolongée en épuisant les tissus mous en plomb, favorisant ainsi l'écoulement du plomb. des os. L'EDTA moins efficacement que le DMSA mobilise les dépôts de plomb dans les tissus mous. Cependant, l'EDTA peut mobiliser les dépôts de plomb dans les os âgés. Une question importante dans le traitement par chélation de l'intoxication au plomb est l'effet d'amélioration ou d'inhibition des agents chélateurs sur l'absorption intestinale de plomb. Les résultats d'études chez l'animal indiquent que l'EDTA ne devrait être utilisé qu'après la fin de l'exposition au plomb, alors que les résultats obtenus avec le DMSA ne sont pas tout à fait clairs.

4.14.2 Études cliniques
Friedheim, Graziano, Popovac, Dragovic et Kaul (1978) ont publié des études de cohortes et des études de cas sur la chélation d’êtres humains empoisonnés au plomb avec chélation de DMSA par voie orale à des doses augmentant à partir de 8,4–12,7. mg / kg de poids corporel et jusqu’à 28,1–42,2 mg / kg de poids corporel au jour 6). La chélation réduit les niveaux de plomb dans le sang à environ 50% des niveaux de préléchification.
Bentur, Brook, Behar et Taitelman (1987) ont diagnostiqué une intoxication chronique au plomb due à l'utilisation d'un moulin à farine primitif pour la production de pain à domicile. La provocation par CaNa2EDTA suivie par l'administration orale de DMSA augmentait l'excrétion urinaire de plomb par un facteur de 11. Cinq jours plus tard, la chélation par DMSA atténuait les symptômes cliniques d'intoxication par le plomb, de b-Pb et d'augmentation de l'excrétion urinaire de plomb. Les symptômes cliniques d'intoxication par le plomb n'ont pas réapparu au cours du suivi pendant plusieurs mois. Ce cas indique que la provocation orale au DMSA pourrait constituer un test de diagnostic de l’empoisonnement au plomb moins dangereux que le test de provocation à l’EDTA.
Fournier et al. (1988) ont traité neuf travailleurs empoisonnés au plomb par chélation au DMSA. Sept travailleurs ont reçu 30 mg / kg par jour de DMSA pendant 5 jours, deux travailleurs ont commencé à recevoir des doses plus faibles, l'un a été chélaté pendant 15 jours en raison d'un taux de plomb dans le sang initial élevé et l'autre avait des antécédents d'atopie. La chélation en moyenne augmentait l'excrétion urinaire de plomb par un ordre de grandeur et réduisait les taux de bbbb de 35 à 81%. Trois semaines après le traitement par chélation, les indices cliniques d'intoxication par le plomb s'étaient stabilisés ou améliorés chez tous les patients.
Shannon et al. (1988) ont examiné l'expérience clinique avec le DPA en tant qu'agent de chélation dans les cas d'intoxication à faible concentration en plomb (niveaux de b-Pb de 250 à 400 µg / L). 84 sujets traités avec une dose quotidienne moyenne de 27,5 mg / kg de DPA ont été comparés à 37 sujets témoins non chélatés. Après une période moyenne de 76 jours de chélation par la DPA, les taux de b-Pb chez les patients chélatés ont été réduits de 33%. Chez 64 patients (76%), le b-PB a été réduit à des «niveaux acceptables» inférieurs ou égaux à 250 µg / L). Il y a eu huit échecs de traitement (10%). Le taux moyen de b-Pb n'a pas changé de manière significative dans le groupe témoin au cours des 119 jours d'observation. Quatorze sujets témoins ont été chélatés avec CaNa2EDTA et 17 ont été perdus de vue. La chélation par la DPA a induit des effets indésirables dans 28 cas (33%); éruption cutanée sur 7, dépression du nombre de plaquettes transitoire sur 7, leucopénie transitoire sur 8, énurésie sur trois et douleur abdominale sur deux. La chélation a été arrêtée dans huit cas (10%) en raison d'un effet indésirable.
Un défi à relever lors du traitement par chélation de l'intoxication chronique au plomb est un rebond du taux de plomb dans le sang qui se produit peu de temps après la fin du cycle de chélation. Ce rebond est observé avec tous les agents chélatants qui ont été utilisés dans l'intoxication au plomb et est probablement dû à la lenteur de la mobilisation du plomb dans les os et, dans de nombreux cas, nécessite des calendriers de chélation répétés.
Un autre défi posé par le traitement par chélation de l'intoxication au plomb par le BAL ou l'EDTA est la gestion de la carence en fer induite par le plomb, car le BAL et l'EDTA forment des complexes ferreux toxiques (Singh, Khodr, Tayler et Hider, 1995; Tilbrook et Hider, 1998) interdisant le fer. thérapie. Haust, Inwood, Spence, Poon et Peter (1989) ont administré à un travailleur gravement intoxiqué par le plomb des doses orales importantes de DMSA pendant plusieurs années, simultanément à une administration intraveineuse qui a normalisé les taux sériques de ferritine sans effet toxique.

Avant le début de la chélation par le DMSA, une thérapie de chélation combinée avec BAL et CaNa2EDTA suivie par une chélation de CaNa2EDTA pendant 3 ans, atteignant un total de 64,5 g, ne soulageait pas les symptômes cliniques du patient. Quatre ans après la fin de l'exposition au plomb, le patient était atteint d'insomnie, de coliques, anorexie et divers symptômes neuropsychiatriques et le taux de b-Pb était de 900 µg / L. Au moment de la notification de ce cas, 189 g de DMSA avaient été administrés au cours de 6 traitements de chélation totalisant 141 jours de traitement pendant 2 ans. Cela avait mobilisé environ 375 mg de plomb. L'excrétion urinaire de plomb a été multipliée par 7 environ et le taux de b-Pb a été réduit à environ 1/5 du taux de prétraitement au cours du traitement de chélation, mais a progressivement rebondi pour atteindre les niveaux de prétraitement après chaque traitement. Les symptômes subjectifs et cliniques d'intoxication par le plomb ont été atténués, mais ont progressivement réapparu parallèlement à une augmentation du taux de b-Pb après le cycle de chélation. La charge de plomb du corps du patient était encore très élevée malgré ce traitement intensif par chélation. Il est donc très probablement condamné à subir une chélation répétée pendant toute sa vie.
Grandjean, Jacobsen et Jørgensen (1991) ont signalé un cas similaire d'intoxication par le plomb, bien que moins grave. La chélation par le DMSA a initialement réduit le taux de b-Pb d'un facteur 10. Une fois la chélation terminée, le b-Pb a progressivement rebondi. La chélation a été interrompue après trois traitements, le patient ayant développé une hypersensibilité au DMSA. Les 3 cycles de chélation ont apparemment eu un effet durable sur la capacité mentale du patient et sur les taux de plomb dans le sang.
Tell et al. (1992) ont observé une corrélation étroite (r = 0,86, P <0,001) entre les taux de b-Pb avant la chélation et l'excrétion urinaire de Pb après 24 heures après une perfusion iv de 1 g de CaNa2EDTA chez 20 travailleurs principaux. Des corrélations significatives ont également été trouvées entre les taux de Pb dans les os mesurés par fluorescence X in vivo (tibia / calcanéum, r = 0,93, P <0,001; tibia / phalange, r = 0,67, P <0,002; calcanéum / phalange r = 0,80 , P <0,001). Chez les travailleurs actuellement exposés, le plomb chélaté et le plomb dans les os étaient corrélés (par exemple, pour le calcanéum, r = 0,62).
Graziano (1993) et Graziano et al. (1992), enfants exposés au plomb chélatés et travailleurs atteints de DMSA. Le DMSA a augmenté l'excrétion urinaire du plomb et réduit les taux de b-Pb. Les indicateurs biochimiques d'empoisonnement au plomb ont été corrigés. La chélation du DMSA s'est avérée plus efficace que la chélation du CaNa2EDTA pour restaurer la fonction de la voie de l'hème et a été tolérée chez neuf patients recevant une supplémentation en fer et deux homozygotes pour le déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase. L'excrétion cumulative de plomb dans l'urine était beaucoup plus importante que la réduction calculée de la réserve de plomb dans le sang, ce qui indique que la chélation par DMSA a mobilisé le plomb d'autres tissus. L'administration de 700 mg / m2 de DMSA par jour en ambulatoire a retardé le rebond typique des valeurs de b-Pb et a réduit la nécessité d'hospitalisations répétées. Des études de Liebelt et al. (1994) et Besunder et al. (1995) ont également indiqué une efficacité élevée de la chélation au DMSA dans l'intoxication par le plomb.
Smith, Markowitz, Crick, Rosen et Flegal (1994) ont utilisé l'isotope stable 204Pb pour étudier la cinétique du plomb oral chez l'homme adulte. L'administration orale de DMSA immédiatement après la prise orale de 200 µg de plomb marqué au 204Pb a augmenté l'urine et diminué la production de plomb dans les selles. La fraction de la dose récupérée dans l'urine et les matières fécales après la période expérimentale était réduite par l'exposition au DMSA, ce qui indique que le DMSA améliorait l'absorption intestinale du plomb, contrairement aux résultats des études sur l'animal examinées ci-dessus. L'expérience n'a impliqué que quatre personnes dans chacun des deux groupes DMSA et quatre témoins. Les différences n’ont pas atteint la signification statistique. Cependant, cette étude a mis en évidence l’importance de l’élimination de l’exposition au plomb avant le début de la chélation avec le DMSA. L'administration orale de DMPS ou de DMSA après l'administration orale de sels de mercure ou de cadmium inorganiques à des souris a réduit l'absorption intestinale de Cd et de Hg (Andersen et al., 1988b; Andersen, 1989a; Nielsen et Andersen, 1991a).
Lee et al. (1995) ont effectué un test de chélation par provocation au DMSA et un test de provocation à l'EDTA chez les mêmes sujets afin de comparer l'excrétion de plomb après ces deux agents de chélation. Le DMSA oral améliore l'excrétion du plomb des sites de stockage dans le corps, ce qui est important pour les effets du plomb sur la santé. Trente-quatre travailleurs coréens de sexe masculin ont reçu une dose orale unique de 10 mg / kg de DMSA. Le volume urinaire et le niveau de plomb urinaire ont été déterminés à 0, 2, 4, 6, 8 et 24 h. 17 de ces travailleurs ont également reçu 1 g d'EDTA iv avec une collecte d'urine similaire deux semaines avant ou deux semaines après le DMSA. Les taux d'U-Pb ont atteint leur maximum 2 h après le DMSA et 4 h après l'EDTA. L’excrétion du plomb après DMSA était inférieure à celle après EDTA. La régression linéaire multiple a démontré que le b-Pb était un facteur prédictif du plomb chélatable à l'EDTA et que l'acide aminolévulinique urinaire était associé au chélatable au plomb par le DMSA. Lorsque l'EDTA était administré avant le DMSA, l'excrétion après le DMSA était considérablement augmentée, ce qui indique un transfert de plomb induit par l'EDTA des os aux tissus mous.
Besunder et al. (1995) ont étudié l'efficacité à court terme de la chélation du DMSA dans les cas d'intoxication légère à modérée au plomb chez les enfants en passant en revue de manière rétrospective les dossiers médicaux de patients pédiatriques traités par DMSA pendant 19 jours entre juin 1991 et mai 1993, avec des taux de bPb de préchélation de 1,21 à 2,36 µmol / L ( 250–490 µg / L). Les maisons étaient débarrassées des principaux dangers liés au plomb avant le traitement par chélation. Environ 10 mg / kg de DMSA ont été administrés toutes les 8 heures pendant 5 jours, suivis de 10 mg / kg toutes les 12 heures pendant 14 jours. 18 enfants sur 46 chélatés au DMSA ont été exclus de l'analyse. Le pourcentage de réduction de b-Pb par rapport aux valeurs initiales était de 43% + 20,8%, 26% + 16,9% et 31% + 20,2% les jours 18, 30 et 80. Quatre-vingt pour cent des patients ont présenté une réduction de 20% ou plus de leurs effets indésirables. prétraitement BPb et / ou ZnP après achèvement de la chélation au DMSA. Aucun effet indésirable significatif n'a été observé à l'exception de la neutropénie chez un patient. Cette étude démontre l'efficacité à court terme de la chélation au DMSA dans les cas d'intoxication légère à modérée au plomb.
Gordon, Roberts, Amin, Williams et Paloucek (1998) ont rapporté le cas d’une fillette de 3 ans présentant un comportement pica présentant une quasi-inconscience, une encéphalopathie grave au plomb et un taux de bPb très élevé, 26,4 µmol / L (5,5 mg / L). ) en raison de l'exposition à la peinture au plomb dans une maison mal entretenue. Elle a été traitée avec une décontamination extensive des intestins par irrigation intestinale complète et chélation par BAL im, chélation par EDTA iv et chélation par DMSA par voie orale. Le traitement a été bien toléré et efficace pour favoriser l’excrétion du plomb et induire une réduction importante du taux de bPb. Au cours de la chélation par le DMSA oral seul, les concentrations sanguines de plomb ont augmenté, ce qui a permis de rétablir la chélation à l'EDTA, en association avec du sulfate de zinc par voie orale. Elle a reçu son congé de l'hôpital avec du DMSA oral, du sulfate de zinc et du sulfate de fer sous la surveillance de sa mère et de sa grand-mère dans un lieu approuvé par le département de la santé publique de l'Illinois.
Chisholm (2000) a publié une étude sur l'innocuité et l'efficacité du DMSA pour la chélation des enfants présentant une toxicité au plomb. 59 enfants âgés de 12 à 65 mois, avec un bêta-traitement de 250-660 µ / L avant le traitement, ont suivi 116 cours de DMSA oral de 26 à 28 jours, soit à l'unité de recherche clinique pédiatrique de l'hôpital Johns Hopkins, soit dans un logement à l'abri du plomb en ambulatoire. Les enfants qui ont terminé l'étude ont présenté une nette diminution des taux de b-Pb au cours de la chélation, mais 2 à 3 semaines après la fin de la chélation, les taux de b-Pb ont rebondi en moyenne à 58% de leurs taux moyens de b-Pb avant traitement. Aucune réaction indésirable n'a été causée par le DMSA. Deux patients réexposés à une peinture au plomb défectueuse ont présenté une forte augmentation des taux de b-Pb au cours du traitement. Pour un enfant, le niveau de b-Pb est passé de 200 à 900 µg / L en une semaine. Le DMSA semble sans danger pour la mobilisation du plomb dans l'urine. L'étude ne permet pas de tirer des conclusions sur les effets bénéfiques à long terme.
Torres-Alanis et al. (2002) ont mené une expérience pilote au Mexique, où le DMSA n'était pas approuvé à cette époque, afin d'évaluer cet agent chélateur chez des travailleurs exposés au plomb et présentant des taux de b-Pb supérieurs à 0,5 mg / L. Dix hommes sans symptômes cliniques d'intoxication par le plomb ont reçu 600 mg de DMSA par voie orale par jour pendant cinq jours. Le traitement par chélation au DMSA n'influençait pas les fonctions hépatique, rénale ou hématologique et diminuait efficacement les taux de plomb dans le sang sans provoquer d' effets indésirables du médicament.
Mikler, Banovcin, Jesenak, Hamzikova et Statelova (2009) ont décrit un grave empoisonnement grave au plomb chez une fillette de 17 ans admise à l'urgence après avoir ingéré par suicide 20 g de nitrate de plomb, plus de 10? une dose mortelle de plomb. Son taux sanguin de plomb très élevé, 4,227 mg / L (20,4 µmol / L) 90 min après l'ingestion, a été traité par lavage gastrique avec une dose de charbon, 1 g / kg et une perfusion continue de 1500 mg / m2 par jour de CaNa2 EDTA. comme agent chélateur unique. Des taux sanguins supérieurs à 0,7 mg / L (3,37 µmol / L) ont persisté pendant environ 24 heures. La toxicité gastro-intestinale a disparu pendant 2 jours et aucun dysfonctionnement d'organe ou anémie n'a été observé. La chélation s'est poursuivie pendant 5 jours sans induire de signes de toxicité CaNa2 EDTA et avec des tests de la fonction rénale normaux. Le suivi du patient n'a révélé aucun signe clinique ou infraclinique de déficit neurologique ou de pathologie psychiatrique.
Bradberry, Sheehan et Vale (2009) ont administré du DMSA à 17 patients consécutifs âgés de plus de 16 ans et présentant une intoxication par le plomb, quelle que soit leur source (occupation ou apport de remèdes traditionnels contenant du plomb) et présentant des taux de plomb dans le sang> 0,5 mg / L. Les patients ont reçu 35 traitements de chélation orale, chacun à raison de 30 mg / kg par jour. Les taux de B-Pb étaient significativement réduits et l'excrétion de plomb dans l'urine était augmentée de manière significative par une augmentation médiane de l'excrétion quotidienne de plomb dans l'urine multipliée par 12 par rapport au niveau de préléchification avec une variation individuelle importante. Les signes cliniques et subjectifs d'intoxication par le plomb se sont rapidement améliorés ou résolus au cours des deux premiers jours de traitement chez plus de 50% des patients. Le DMSA a été bien toléré, mais un patient a développé une réaction cutanéo-cutanée sévère et le traitement a été interrompu. Une augmentation transitoire de l'activité de l'alanine aminotransférase est survenue chez 14% des patients. Le DMSA a augmenté de manière significative l’excrétion de cuivre et de zinc dans l’urine. Cette étude indique que le DMSA oral à la dose de 30 mg / kg par jour est efficace comme antidote chélateur dans l’intoxication par le plomb, en dépit de fortes variations inter et intra-individuelles de la réponse.
Il n'existe que deux études cliniques comparant l'excrétion de plomb dans l'urine après l'administration de doses équimolaires ou similaires d'EDTA et de DMSA; ils n'ont pas trouvé de différences significatives entre les antidotes, et l'EDTA et le DMSA avaient une capacité similaire de réduction du plomb dans le sang à des doses similaires de chélateur molaire: Bradberrry et Vale (2009a) ont calculé les effets de mobilisation relatifs du plomb dans l'étude de Wang, Ting et Wu (1965). ), la première étude clinique comparant le DMSA et l’EDTA. Quatorze patients souffrant d'intoxication chronique au plomb d'origine professionnelle ont été chélatés avec CaNa2EDTA iv 1 à 2 g par jour ou DMSA iv 1 à 2 g tous les deux jours (14,3 à 28,6 mg / kg par jour pour chaque antidote). Par rapport à l'excrétion de plomb dans l'urine de chaque patient avant préléchement, l'excrétion de plomb a été multipliée par 6,5 ± 6,2 (intervalle de 2,1 à 10,9) après une dose intraveineuse de 2 g de CaNa2EDTA et par 8,0 ± 2,9 (intervalle de 6,2 à 11,3) après 1 g de DMSA. La différence n'est pas significative. La taille du groupe de patients est petite, cependant, ces données sont les seules données chez l'homme qui comparent les doses équimolaires d'EDTA et de DMSA administrées par voie iv. Bradberrry et Vale (2009b) ont comparé les effets de la chélation du DMSA, 30 mg / kg / jour, aux effets de Chélation par CaNa2EDTA iv, 75 mg / kg / jour (rapport molaire pour le DMSA: CaNa2EDTA 1,0: 1,25) chez les patients intoxiqués par le plomb (données de Bradberry, 2009 et Bradberry et al., 2009). Les taux de plombémie médians dans le sang ne différaient pas significativement et l'excrétion de plomb sur 4 jours ne différait pas significativement entre les deux groupes.
Jin et al. (2011) ont étudié l'efficacité thérapeutique du DMSA associé au calcium et à l'acide ascorbique pour le traitement d'une intoxication légère au plomb chez 72 enfants d'âge préscolaire âgés de 48 à 72 mois. Les enfants ont été répartis au hasard en deux groupes: 40 sujets ont reçu un traitement combiné avec 10 mg / kg par jour de DMSA tous les deux jours et 1250 mg de carbonate de calcium et 200 mg d'acide ascorbique chaque jour pendant quatre semaines; 32 sujets ont été affectés à un groupe d'intervention nutritionnelle et ont reçu 1250 mg de carbonate de calcium et 200 mg d'acide ascorbique chaque jour pendant 4 semaines. La réduction des taux de b-Pb au cours de la chélation dans le groupe de traitement combiné était significativement plus importante que la réduction dans le groupe d'intervention nutritionnelle. La fraction d'enfants avec des taux de b-Pb inférieurs à 0,1 mg / L à la fin du traitement et 8 semaines plus tard était significativement plus élevée dans le groupe de traitement combiné que dans le groupe d'intervention nutritionnelle. Étant donné que les deux groupes ont reçu 1250 mg de carbonate de calcium et 200 mg d'ascorbique, seul l'effet de la DMSA par rapport à une intervention nutritionnelle peut être évalué dans cette étude.
Rehani et Wissman (2011) ont décrit un empoisonnement au plomb inhabituel causé par une blessure par balle chez un homme de 30 ans qui présentait une douleur au genou droit suite à une invasion intrarticulaire de fragments de balle tirés il y a plusieurs années. Il avait une anémie microcytaire et des taux élevés de b-Pb. Il a été chélaté avec du DMSA et une ablation chirurgicale des fragments de balle.

Carrier et al. (2012) ont décrit un homme de 21 ans souffrant de coliques abdominales. La radiographie abdominale montrait plusieurs corps métalliques intracoloniques. Le diagnostic d'intoxication au plomb a été confirmé par des taux sériques élevés de protoporphyrine de plomb et de zinc. Le patient a rapporté mâcher du plomb de pêche et l’avaler lors de la préparation d’une canne à pêche. La vidange du côlon par le polyéthylène glycol a été associée à un traitement par chélation avec 20 mg / kg de DMSA par heure et 75 mg / kg d'EDTA par jour jusqu'à ce que la plombémie soit inférieure à 1 mg / L, suivie de 20 mg / kg de DMSA par 12 h la plombémie était inférieure à 400 µg / L. Une coloscopie totale a été réalisée pour éliminer les résidus de plomb. Le développement clinique était très satisfaisant.
Wu, Deng, Lin et Tsai (2013) ont décrit un cas d'empoisonnement cutané au plomb. Un homme de 75 ans s'est présenté avec des nausées, des vomissements, une constipation, des maux de tête, des vertiges, une anorexie, une perte de poids, une faiblesse et une anémie après le traitement de 3 mois d'un ulcère de jambe chronique avec un patch à base de plantes contenant 517 mg de plomb par gramme. Sa plombémie était de 2 260 µg / L. La chélation avec l'EDTA et le DMSA a été suivie d'une récupération clinique.
Breeher, Gerr et Fuortes (2013) ont décrit un cas d'intoxication par le plomb chez l'adulte suite à l'utilisation d'un médicament à base de plantes ayurvédique. Ces médicaments peuvent être combinés intentionnellement avec des métaux, par exemple du plomb, car les utilisateurs pensent que leurs propriétés toxiques sont réduites ou éliminées au cours de la préparation et du traitement. Un homme de race blanche âgé de 69 ans ayant des antécédents d'AVC présentait des symptômes de constipation, d'anorexie, de perte de poids, de dépression, de fatigue et de faiblesse généralisée. Le patient avait précédemment été diagnostiqué dans un autre hôpital comme souffrant d'une anémie sévère pour laquelle aucune étiologie n'avait été découverte. Le niveau de b-Pb était de 940 µg / L. Le médicament ayurvédique «Bhasma» contient 19,4 g / kg de plomb et 1,43 g / kg d'arsenic. Le patient a été chélaté avec 5 mg / kg de BAL sous im toutes les 4 h pendant 3 jours et avec 1500 mg / m2 par jour de CaNa2EDTA iv pendant 5 jours. Le patient sortit de l'hôpital après 6 jours avec 255 µg / L de bbb. Le patient avait pour consigne de prendre 10 mg / kg? 3 DMSA par jour par voie orale pendant 5 jours, puis 10 mg / kg? 2 par jour pendant 14 jours. Ses symptômes se sont améliorés pendant et après la chélation et il pouvait cesser de prendre des antidépresseurs.
Petracca, Scafa, Boeri, Flachi et Candura (2013) ont décrit quatre patients italiens de sexe masculin qui travaillaient dans des usines de recyclage de piles chinois pendant 7 à 13 mois. Ils ont souffert de douleurs abdominales récurrentes et à leur retour en Italie, trois d'entre eux ont eu une anémie normocytique et normochrome. Ils avaient des taux élevés de plomb dans le sang et dans l'urine. La chélation avec l'EDTA a augmenté l'excrétion de plomb urinaire et amélioré le tableau clinique.
Yeoh et al. (2014) ont procédé à une méta-analyse d'études sur l'efficacité des interventions auprès des ménages pour prévenir ou réduire l'exposition au plomb, mesurée à l'aide de réductions des taux de plomb dans le sang et / ou d'améliorations du développement cognitif. Les études ont été identifiées à travers diverses bases de données électroniques. Quatorze études portant sur 2656 enfants ont été sélectionnées pour être des essais contrôlés randomisés et quasi-randomisés d'interventions éducatives ou environnementales menées par les ménages afin de prévenir l'exposition au plomb chez les enfants pour lesquels au moins une mesure de résultat normalisée a été rapportée. Toutes les études ont rapporté des résultats au niveau de la plombémie et aucune n’a rapporté des résultats cognitifs ou neurocomportementaux. Les études ont été sous-groupées selon les types d’intervention et une méta-analyse des données pour les sous-groupes a été réalisée le cas échéant. Les interventions éducatives n'ont pas réduit les niveaux de plomb dans le sang. L'analyse du sous-groupe de contrôle des poussières n'a présenté aucune preuve d'efficacité. Les études sur l'enlèvement et le remplacement des sols et les associations d'intervention n'ont pas pu être méta-analysées en raison de différences majeures entre les études.
Greig et al. (2014) ont décrit des enquêtes menées par Médecins sans frontières (MSF) sur des cas de mortalité élevée chez les jeunes enfants dans l'État de Zamfara, au Nigéria. La cause a été identifiée comme étant une intoxication aiguë sévère au plomb. Les taux de plomb dans le sang ont été analysés pour identifier les seuils et les facteurs de risque d'encéphalopathie chez les enfants âgés de moins de 5 ans présentant un statut neurologique enregistré et avec un b-Pb supérieur à 450 µg / L avant chélation. L'augmentation du b-Pb et l'âge de 1 à 3 ans étaient fortement associés à des signes neurologiques.
Thurtle et al. (2014) ont décrit un programme de traitement médical comprenant une chélation orale avec DMSA dans une cohorte de 1 156 enfants de moins de 5 ans souffrant d'intoxication grave au plomb avec b-Pb> 450 µg / L ayant reçu entre un et 15 cycles de chélation de 19 ou 28 jours durée. L'effet de la chélation a été estimé à partir du b-pb final en pourcentage du b-Pb précédent. Aucun effet indésirable cliniquement grave du médicament n'a été observé, et aucun résultat de laboratoire n'a requis l'arrêt du traitement. Les résultats démontrent que la chélation orale au DMSA s'est révélée efficace pour le traitement de l'intoxication grave au plomb chez l'enfant, dans un cadre où les ressources sont limitées.
Un essai randomisé sur l'efficacité du traitement oral par chélation au DMSA chez des enfants atteints de b-Pb modérément élevé pris en charge par le US NIEHS et les NIH a été lancé avec l'inscription de 780 enfants entre 1994 et 1996 qui devaient être alloués à la chélation au placebo ou au DMSA; 77% étaient noirs , 5% étaient hispaniques. Les données de base de cette étude ont été publiées (Rogan, Bornschein et Chisholm, 1998). Les résultats ont été publiés par le groupe d’essais TLC (2000). L'essai comprenait 3 cycles de chélation au DMSA d'une durée allant jusqu'à 26 jours chez des enfants de 12 à 33 mois présentant des niveaux de b-Pb de 200 à 440 µg / L (1,0 à 21,1 µM) vivant dans des logements en détérioration du centre-ville. Les résultats ont montré que les enfants traités par placebo présentaient une diminution progressive des taux de b-Pb. Les enfants traités au DMSA ont subi une chute brutale du taux de b-Pb, suivie d'un rebond. Le taux moyen de b-Pb chez les enfants chélatés au DMSA au cours des six mois suivant le début de l'essai était inférieur de 45 µg / L (0,22 µM) à celui des enfants traités par placebo. Les enfants traités au DMSA présentaient davantage d'éruptions cutanées au cuir chevelu et un excès imprévu de traumatisme, mais peu d'autres effets secondaires. Des résultats supplémentaires sur le développement neuropsychologique de cette cohorte ont été publiés par Rogan et al. (2001) ont testé la fonction cognitive, motrice, comportementale et neuropsychologique dans la cohorte. À 36 mois de suivi, le score de QI moyen des enfants chélatés au DMSA était inférieur d'un point à celui des témoins exposés au placebo, et le comportement des enfants chélatés au DMSA était légèrement moins bon selon l'évaluation parentale. Cependant, les enfants chélatés au DMSA ont obtenu des résultats légèrement supérieurs à la batterie de tests d'évaluation neuropsychologique du développement conçus pour mesurer les déficits neuropsychologiques soupçonnés d'interférer avec l'apprentissage. Toutes les différences étaient petites et statistiquement non significatives. Les résultats de cette vaste étude épidémiologique indiquent que le traitement par chélation n’est pas indiqué chez les enfants présentant de faibles taux de plomb dans le sang.
L'intoxication par le plomb organique était un problème en raison du reniflage d'essence. Ce problème s'est transformé en une lésion cérébrale provoquée par un solvant organique en raison de l'abandon de l'utilisation d'additifs pour essence organolead. Tenenbaum (1997) a résumé cette dépendance dans le monde entier mais particulièrement fréquemment dans le nord du Canada, le sud-ouest des États-Unis et l'outback australien, avec une prévalence élevée dans certains groupes ethniques tels que les Indiens d'Amérique et de Canadiens vivant dans des régions isolées (Fortenberry, 1985). L’intoxication par organolead est aujourd’hui un problème limité, sauf dans très peu de pays en développement. Le «reniflement» chronique et intense de l'essence entraîne des symptômes et des signes cérébelleux et corticospinaux, une démence, des modifications du comportement et une psychose organique, principalement due aux hydrocarbures de l'essence. Le plomb tétraéthyle est responsable d'une altération de l'état mental et d'une psychose persistante. Il n’existe pas de traitement de chélation efficace (avec, par exemple, BAL, EDTA, DMSA, DPA) un empoisonnement au alkyllead.

4.14.3 Résumé et conclusions
Les chélateurs traditionnellement utilisés dans les intoxications aiguës et chroniques au plomb sont le BAL DPA et le CaEDTA. L'avènement du DMSA il y a plusieurs décennies a conduit à une réduction considérable de l'utilisation du BAL et du DPA et, dans une certaine mesure, de la CaEDTA. En raison de la toxicité élevée et des effets secondaires désagréables du BAL, de la nécessité d'une administration parentérale douloureuse et de l'augmentation des taux cérébraux de plusieurs métaux toxiques après la chélation du BAL, à la lumière de la très haute efficacité et de la faible toxicité du DMSA, le BAL ne devrait plus être plus efficace. utilisé comme agent de chélation du plomb.
La comparaison des études d’intervention menées auprès de cohortes d’enfants peu exposés au plomb, chélatés ou non (Markowitz et al., 1993a, b; Besunder et al., 1995; Besunder, Super et Anderson, 1997) indique que la réduction du plomb seule réduit légèrement -Pb et indicateurs biochimiques de la toxicité du plomb. La chélation par EDTA, BAL + EDTA, DMSA ou EDTA + DMSA entraîne une réduction significative du b-Pb. En conclusion, le DMSA semble être l'agent chélatant le moins toxique et le mieux toléré, tout en pouvant être administré par voie orale ou intraveineuse. Ce chélateur est maintenant le premier choix en cas d'intoxication par le plomb faible à modérée. La fréquence des effets secondaires est élevée dans les groupes chélatés par la DPA. En raison de sa toxicité et de sa tendance à augmenter l'absorption du plomb par le tractus gastro-intestinal, le DPA ne doit pas être utilisé pour la chélation du plomb.
Les encéphalopathies aiguës au plomb étaient fréquentes auparavant, le plus souvent en raison d'une consommation orale importante d'éclats de peinture à base de plomb chez les nourrissons, et entraînaient une mortalité et une morbidité chronique très élevées. Cet empoisonnement, heureusement rare aujourd'hui, nécessite un traitement de chélation immédiat. Différents schémas de chélation ont été préconisés dans les textes de toxicologie clinique (Henretig, 1998; Klaassen, 2006), par exemple, la perfusion intraveineuse de CaEDTA combinée à une administration intraveineuse de BAL. Ce traitement combiné à l'EDTA et au BAL a été préconisé et largement utilisé auparavant, d'après Chisholm (1968), qui a constaté que cette chélation combinée abaissait le b-Pb plus efficacement que l'un ou l'autre des agents seuls. La raison de la recommandation de la chélation BAL-EDTA combinée est que l'effet mobilisateur des tissus mous de la BAL devrait contrecarrer l'effet croissant de l'EDTA sur les taux de plomb dans le cerveau. Toutefois, il n'existe aucune donnée clinique ou expérimentale chez l'animal confirmant cette hypothèse. En fait, les arguments en faveur d'une chélation combinée EDTA-BAL sont invalides depuis des décennies, car le DMSA, po et / ou iv, qui n'augmente pas le plomb du cerveau, est une alternative moins toxique. Malheureusement, les études chez l'animal comparant l'effet de la chélation du DMSA à la chélation combinée de BAL-EDTA dans l'intoxication expérimentale grave au plomb sont, à la connaissance de l'auteur, indisponibles. De telles études montreraient si le DMSA est l'antidote supérieur dans tous les types d'intoxication au plomb.

4.15 MANGANESE
Le manganèse (Mn, numéro atomique 25 dans le groupe 7 du tableau périodique des éléments, poids atomique 54, densité 7,43 g / cm3) est le 12ème élément le plus abondant dans la croûte terrestre. Mn ne se présente pas comme un élément libre. Il est présent dans de nombreux minéraux, souvent avec du fer. Mn a un isotope stable, 55Mn, les isotopes radioactifs stables sont 53Mn (3,7 millions d'années, 52Mn (5,591 jours) et 54Mn (312,3 jours). Quatorze autres isotopes ont une demi-vie très courte. Etats d'oxydation connus entre 0 et 7, les plus courants sont +2, +3, +4, +6, +7, le +7 (état permanganate) est fortement oxydant, de même que les composés avec les états d’oxydation +6, +5 et L’état d’oxydation le plus stable est + 2. Le manganèse est principalement produit à partir de pyrolusite, MnO2, le plus gros producteur étant l’Afrique du Sud, qui possède environ 80% des ressources connues. Les utilisations principales du Mn se trouvent dans les alliages, principalement: Le ferromanganèse (30 à 80% de Mn) est obtenu en réduisant les minerais mélangés de fer et de manganèse dans un haut fourneau ou dans un four à arc électrique. D'autres utilisations importantes du manganèse sont les alliages d'aluminium à 0,8-1,5% Mn améliorant la résistance à la corrosion. comme phosphatage au manganèse pour empêcher la rouille et la corrosion sur l'acier, comme agent de renforcement de l'indice d'octane de l'essence et agent anti-adhérent méthylcyclopentadiényl manganèse tricarbonyle, comme pigment dans la peinture et catalyseur dans l’industrie organique. Le MnO2 est utilisé comme cathode dans les piles alcalines et les piles au zinc-carbone.
Le Mn est un oligo-élément essentiel pour tous les organismes vivants en tant que cofacteurs pour de nombreuses enzymes aux fonctions diverses, notamment dans la détoxification des radicaux superoxydes du métabolisme de l'oxygène. Les surexpositions, principalement par inhalation en milieu professionnel, peuvent provoquer des lésions neurologiques (manganisme) évoluant en démence. Le mécanisme n'est pas connu mais semble impliquer le fonctionnement nigrostriatal, affectant principalement le striatum et le globus pallidus avec perturbation du métabolisme du chatéchol et de la génération de stress oxydant. Le cortex peut également être affecté. Le manganisme est parfois irréversible et ressemble parfois à la maladie de Parkinson. Cependant, le manganisme n'induit pas l'image symptomatique totale caractéristique de la maladie de Parkinson, notamment une perte d'odeur (Lu, Huang, Chu et Calne, 1994), et leur réponse aux médicaments antiparkinsoniens tels que la L-dopa n'est que partielle. Une charge pulmonaire élevée en MnO ou MnO2 chez les soudeurs en ferromanganèse peut provoquer une pneumonite chimique et une altération de la résistance aux infections pulmonaires. Le manganèse n'est pas considéré comme cancérogène.
Historiquement, le manganèse a été nommé pour son apparition dans les minéraux noirs, par exemple, la pyrolusite dans la région de Magnésie en Grèce qui a également nommé la magnétite de minerai de fer et l'élément essentiel de magnésium. De nombreux oxydes de manganèse sont abondants dans la nature et sont utilisés comme pigments depuis la préhistoire. Les peintures rupestres de Gargas, en Haute-Garonne, vieilles de 30 000 à 24 000 ans ont été réalisées avec des pigments de manganèse (Chalmin et al., 2006). Le manganèse était utilisé dans la fabrication du verre en Égypte et cette utilisation était poursuivie par les verriers romains (Sayre & Smith, 1961) et par le verre vénitien du XIVe siècle (Mccray, 1998) jusqu'aux temps modernes.

4.15.1 Études expérimentales sur la chélation des animaux
Les études animales sur les effets antidotaux et décoratifs des chélateurs dans l’empoisonnement au manganèse sont rares. Eybl, Sykora et Mertl (1969) ont comparé les effets de divers acides polyaminopolycarboxyliques sur la toxicocinétique de MnCl2 chez le rat après injection de chélateur et de Mn. Les chélateurs ont tous réduit les dépôts hépatiques et rénaux de Mn et augmenté l'excrétion urinaire de Mn. L'EDTA et le DTPA ont été efficaces, le DTPA plus que l'EDTA.
Tandon, Chandra, Singh, Husain et Seth (1975) ont étudié la capacité des agents chélateurs structurellement différents à mobiliser le manganèse du foie et les testicules de rats soumis à une injection de sulfate de manganèse par voie intraveineuse pendant 25 jours. La plupart des chélateurs ont réduit de manière significative les taux de Mn, les plus efficaces étant les suivants: NTA, CDTA, DTPA, DDTA et acide ascorbique.
Tandon (1978) a étudié les effets mobilisateurs du CDTA et de l'acide p-aminosalicylique (PAS) sur le Mn, individuellement et en association, chez des lapins recevant du MnO2. Les deux augmentaient davantage l'excrétion fécale que l'excrétion urinaire. La CDTA augmentait l'excrétion de Mn urinaire et fécal, tandis que le PAS ne faisait que renforcer l'élimination fécale. La chélation combinée n'était pas plus efficace que les composés individuels.
Khandelwal, Kachru et Tandon (1980) ont étudié les effets de 2 acides polyamino-polycarboxyliques, HEDTA et DTPA, et de 2 agents chélateurs, DDC et D, thiol, sur la reconstitution de l'IP injecté de Mn chez le lapin afin d'étudier l'efficacité des chélateurs D, N et O contenant du chélate. . HEDTA et DTPA augmentaient efficacement l'excrétion urinaire et fécale de Mn, alors que DDC et DMSA étaient inefficaces, indiquant une plus grande affinité de Mn avec les chélateurs ayant N et O, qu'avec ceux ayant S comme donneurs d'électrons.
Tandon et Khandewal (1982a) ont étudié les effets de certains acides polyaminocarboxyliques et de chélateurs contenant un thiol sur la distribution tissulaire et l'excrétion urinaire et fécale de 54Mn chez le rat. HEDTA, CDTA, DTPA et TTHA ont très efficacement réduit les taux tissulaires et augmenté l'excrétion de 54Mn. Les chélateurs DPA, NAPA et DMSA contenant un thiol n'influencent pas la distribution tissulaire et l'excrétion de 54Mn suggérant à nouveau une faible affinité des groupes SH pour Mn.
Dans une étude parallèle, Tandon et Khandewal (1982b) ont étudié les effets d'agents chélateurs de métaux structurellement différents sur la mortalité à des doses beaucoup plus élevées de Mn chez la souris. Les acides polyaminocarboxyliques contenant de l'oxygène et de l'azote comme ligands plus efficacement que les agents chélatants sulfhydryles ont empêché la mortalité après une dose mortelle de chlorure de manganèse.
Wieczorek et Oberdörster (1989) ont administré à des rats sept injections ip quotidiennes de CDTA ou de DTPA immédiatement après l'exposition par inhalation à un aérosol de MnCl2 pendant une heure. Les deux agents chélateurs ont considérablement augmenté l'excrétion urinaire de Mn, alors que l'excrétion était presque nulle dans le groupe témoin et dans un groupe exposé au DMPS. Le report du traitement de chélation de 7 jours a permis une incorporation encore plus efficace du Mn par le CDTA ou le DTPA.
Zheng et al. (2009) ont étudié les effets du PAS sur les concentrations de manganèse dans les liquides et les tissus corporels de rats après des injections ip quotidiennes de 6 mg de manganèse / kg sous forme de MnCl2, 5 jours / semaine pendant 4 semaines, ce qui a entraîné une augmentation des concentrations de manganèse dans le cerveau et les tissus mous, les globules rouges et le liquide céphalo-rachidien. Une injection sc quotidienne de 200 mg / kg de PAS pendant 2, 3 ou 6 semaines après l'exposition au Mn a réduit de 25 à 33% les concentrations de Mn dans le foie, la rate, le cœur et le pancréas. Après 6 semaines, les taux de Mn dans le cortex frontal, l'hippocampe, le thalamus, le striatum et le plexus choroïde ont été réduits de 16 à 29%. Trois semaines d'injection de 100 mg / kg de PAS n'ont eu aucun effet.

4.15.2 Études cliniques sur la chélation
Dans les études cliniques portant sur la chélation par l'EDTA chez des patients présentant une intoxication chronique au Mn, CaEDTA augmentait efficacement l'excrétion urinaire de Mn. DMSA était sans effet. Ni l'EDTA ni le DMSA n'ont d'effet atténuant sur les symptômes cliniques (Whitlock, Amuso et Bittenbender, 1966; Cook, Fahn et Brait, 1974; Smyth, Ruhf, Whitman et Dugan, 1973).
Jiang et al. (2006) ont décrit une patiente exposée au Mn en suspension dans l'air pendant 21 ans. Elle avait une neuropathie grave avec tremblements de la main, hypermyotonie, palpitations et myalgie des membres inférieurs. Elle a suivi 15 cours avec le PAS, un antituberculeux approuvé par la FDA, 6 g iv par jour pendant 4 jours et 3 jours de repos avant le prochain cours. Ses symptômes ont été considérablement atténués et son écriture s'est améliorée. Lors du suivi en 2004, 17 ans après le traitement, elle avait un statut clinique et neurologique normal et une imagerie par résonance magnétique du cerveau. Ce cas indique que le PAS est un médicament potentiellement efficace pour le traitement du manganisme.

4.15.3 Conclusion
Sur la base des informations limitées disponibles, les agents chélateurs avec Oand Nligands semblent être efficaces dans les cas d’empoisonnement aigu au manganèse. Un calendrier de chélation dans l'intoxication chronique au manganèse (manganisme) n'est pas établi, mais le DTPA, l'EDTA et le PAS sont disponibles en tant que chélateurs potentiels. Le PAS semble être l'agent le plus prometteur, bien que l'expérience clinique soit limitée et les expériences sur les animaux indiquent qu'une administration iv de doses relativement élevées est nécessaire dans les cas aigus. Le chélatant Mn-PAS est supposé être dialysable. Le PAS peut également exercer une action anti-inflammatoire, comme ses congénères moléculaires, l'aspirine et la salazopyrine.

4.16 MERCURE
Mercure (Hg provenant d’hydrargyros grecs - - - - - ou d’argent rapide, numéro atomique 80 dans le groupe 12 du tableau périodique des éléments, poids atomique 200.6, densité, 13,6 g / cm3, états d’oxydation, +1, +2) est nommé d'après le dieu romain Mercure qui a également nommé la planète Mercure. Le mercure est le seul métal liquide à la température ambiante. Le mercure ( 0) est hautement volatil et dans une certaine mesure soluble dans l’eau et les lipides, et de nombreux sels de mercure inorganiques et organiques ont une pression de vapeur élevée. En présence d'oxygène, le Hg ( 0) s'oxyde rapidement. La plupart des sels de mercure, ainsi que MeHg + et EthylHg +, sont solubles dans l'eau, les composés organiques du mercure également dans les lipides. Les composés organiques du mercure ont une haute affinité pour les groupes HS dans les protéines.
Historiquement, le mercure avait des usages médicinaux en Chine et au Tibet, estimant qu’il donnait une bonne santé, guérissait les fractures et prolongeait la vie. Le mercure a été trouvé dans des tombeaux égyptiens et mexicains datant de 1500 av. Dans l’Égypte ancienne, en Grèce et à Rome, le mercure était utilisé dans les onguents et les cosmétiques.
Le mercure a été produit à Almaden (Espagne), à Monte Amiata (Italie) et à Idria (Slovénie) à partir de 500 ans avant notre ère (Eisler, 2006).
Le mercure est présent à de très faibles concentrations dans la croûte terrestre, avec une moyenne de seulement 0,08 ppm (Ehrlich et Newman, 2008). Cependant, les minerais de mercure peuvent être très concentrés, jusqu'à 2,5% Hg. Géologiquement, le mercure se présente sous forme de métal natif ou de cinabre (HgS, le minerai le plus répandu), de cordéronite (Hg3S2Cl2), de livingstonite (HgSb4S8) et d'autres minerais (Rytuba, 2003). Le mercure est produit à partir du cinabre en chauffant dans un courant d'air et en condensant de la vapeur de mercure ( 0): HgS + O2? Hg + SO2.
La production mondiale a considérablement diminué au cours des dernières décennies et de nombreuses mines ont été fermées. La production mondiale en 2003 était inférieure à 2000 tonnes (USGS, 2015). Le mercure est rejeté dans l’environnement par la combustion de combustibles fossiles, l’élimination des déchets et les activités industrielles, totalisant plus de 7 000 tonnes par an dans les années 1970; toutefois, ces émissions ont diminué au cours des dernières décennies, sauf en Asie (Berlin, Rudolfs, Zalups, & Fowler, 2014). Le dégazage des océans et de la croûte terrestre est la contribution la plus importante au cycle environnemental du mercure, estimée entre 30 000 et 150 000 tonnes par an (Korringa et Hagel, 1974). Les principales contributions anthropiques aux émissions atmosphériques mondiales de Hg sont l'extraction artisanale d'or, la combustion du charbon, la production de métaux non ferreux et la production de ciment (Bjerregaard, Andersen et Andersen, 2014).
Le mercure est utilisé dans divers instruments (thermomètres, manomètres, baromètres) et dans les lampes fluorescentes, les commutateurs et relais à mercure, les vannes à flotteur et de nombreux autres dispositifs. La toxicité du mercure et sa propagation dans l’environnement ont entraîné l’élimination progressive de nombreuses utilisations du mercure au profit de solutions de remplacement utilisant des technologies électroniques plus récentes. Le mercure est encore utilisé dans l'amalgame pour la restauration dentaire, dans la recherche scientifique et dans les lampes fluorescentes. Le thiomersal (mercure d' éthyle ( 2-mercaptobenzoato) (2?) - O, S) mercurate ( 1? ) Sodique composé de mercure organique est utilisé comme agent de conservation dans les vaccins, les antigènes pour tests cutanés, les anti-immunoglobulines, les produits ophtalmiques et nasaux, le mascara et des encres de tatouage.
En raison de la large utilisation du mercure élémentaire dans les activités industrielles et scientifiques et la dentisterie, l'exposition aux vapeurs de mercure est un problème de santé au travail important. En outre, les utilisations des sels inorganiques de mercure dans l'industrie chimique et des composés organiques du mercure dans l'industrie papetière et dans la préparation des semences ont entraîné des expositions humaines et une pollution environnementale étendue.
L'exposition professionnelle au mercure est dominée par l'exposition aux vapeurs de mercure, par exemple dans les mines d'or et de mercure, les usines de chloralcali, la production d'instruments et de lampes fluorescentes, ainsi que dans les laboratoires de physique et de médecine. Le déversement de mercure élémentaire ou de composés du mercure (principalement organiques) est une source d'exposition importante. Les mineurs d'or ont été largement exposés à la vapeur de mercure provenant du chauffage d'amalgames mercure-or, ce qui a entraîné des effets neurologiques et rénaux (Aitio et al., 2014).
Les rejets de mercure du mercure métallique ingéré sont très faibles et sans importance toxicologique. L'absorption cutanée des vapeurs de mercure est également faible, environ 1% de l'absorption par inhalation. La vapeur de mercure est lipophile et est efficacement absorbée (environ 80%) à travers la membrane alvéolaire. Les érythrocytes ou l'hémoglobine transportent le Hg ( 0) dans le sang et, lors de l'exposition aux vapeurs de Hg, une partie du Hg (0) est oxydée en Hg2 + et excrétée dans les urines. En raison de son caractère lipophile, une fraction de Hg ( 0) dans le sang se dépose dans le cerveau et d'autres organes, puis s'oxyde par la suite en Hg2 +. Puisque le Hg2 + ne passe pas facilement les membranes cellulaires, ce mécanisme capte le Hg dans le système nerveux central. La vapeur de mercure pénètre également dans la barrière placentaire et s'accumule sous forme de Hg2 + chez le fœtus lorsque la mère est exposée à la vapeur de mercure. Lors d'une exposition aiguë élevée, les vapeurs de mercure induisent une nécrose alvéolaire étendue, souvent fatale. Le cerveau est l'organe critique lors de l'exposition aux vapeurs de mercure.
Les sels de mercure inorganiques sont peu absorbés dans le tractus intestinal, environ 10% chez la souris (Nielsen & Andersen, 1989) et se déposent principalement dans les reins, qui sont des organes cibles du Hg2 +.
La vapeur de mercure et les sels absorbés sont principalement excrétés dans l'urine et les matières fécales. De petites quantités de vapeur de mercure sont exhalées avant l’oxydation et en raison de la réduction de Hg ++ dans les tissus. La majorité du mercure chez l'homme est excrétée avec une mi-temps d'environ 60 jours, tandis que le mercure accumulé dans le cerveau a une demi-période de plusieurs années. (Hursh, Cherian, Clarkson, Vostal et Mallie, 1976; Kosta, Vyrne et Zelenko, 1975; Rossi, Clemente et Santaroni, 1976).

La rétention de mercure dans différents organes varie considérablement avec des demi-fois de quelques jours à quelques mois. Le cerveau, les reins et les testicules ont les temps de rétention les plus longs. Ils accumulent du mercure lors d'une exposition prolongée et dominent la distribution des organes à l'état d'équilibre (Berlin et al., 2014). Les composés organiques du mercure, comme par exemple le CH3Hg +, sont hautement lipophiles et complètement absorbés après une exposition orale (Nielsen et Andersen, 1991b) et se déposent dans le cerveau ou le fœtus après avoir franchi la barrière placentaire, ce qui en fait des effets toxiques importants pour la neurotoxicité et la fœtotoxicité.
Le traitement des intoxications au mercure est compliqué en raison des grandes différences entre la toxicocinétique et les organes cibles des sels inorganiques, des vapeurs de Hg ( 0) et des composés organiques du mercure. Les intoxications humaines par divers composés du mercure ont été traitées par chélation au BAL, DPA, NAPA, DMSA ou DMPS. Le traitement traditionnel était im BAL suivi par DPA orale. Etant donné que le BAL augmente les dépôts de CH3Hg + dans le cerveau (Berlin & Ullberg, 1963), ce chélateur est contre-indiqué dans les cas d'intoxication au mercure organique.
Comme nous le verrons plus tard, le DMSA et le DMPS sont les antidotes de choix dans divers types d’empoisonnement au mercure, en raison de leur faible toxicité et de leur grande efficacité. Bien que CH3Hg + ne forme pas de chélates, les liaisons formées entre les groupes CH3Hg + et les groupes thio déprotonés dans divers composés thio présentent un degré élevé de caractère covalent. Ainsi, les chélateurs avec des groupes HS influencent la toxicocinétique de CH3Hg + en formant des complexes stables.

4.16.1 Études sur des animaux d'expérimentation
Plusieurs études expérimentales chez l'animal ont porté sur les antidotes chélateurs contre l'intoxication aiguë par des composés inorganiques ou organiques du mercure. Le DMSA est un antidote efficace et un agent mobilisateur du mercure dans les intoxications aiguës systémiques par HgCl2 ou CH3HgCl, augmentant l'excrétion urinaire de mercure et réduisant les niveaux de mercure dans divers organes (Friedheim & Corvi, 1975; Magos, 1976). Dans l'étude de Magos (1976) sur la cinétique du MeHg + injecté chez la souris, la chélation par le DMSA a augmenté l'excrétion urinaire de Hg plus de 10 fois et l'administration de DMSA dans l'eau de boisson a réduit les niveaux de MeHg + dans le corps entier du corps, des reins, du foie et du cerveau de 50 à 70%.
Gabard (1976) a testé 15 agents chélateurs, notamment le DTPA, le BAL, le NAPA et le DPA, afin de déterminer le potentiel de mobilisation du Hg inorganique. Le DMPS a été supérieur pour augmenter l'excrétion urinaire de mercure et réduire les niveaux de mercure dans tous les organes.
Dans les études menées par Aaseth et Friedheim (1978), l'administration orale de DMSA pendant 8 jours après une injection de CH3Hg + réduisait le taux de mercure dans le cerveau de 75%, tandis que la DPA, le NAPA et le DMPS étaient moins efficaces.
Jones et al. (1980) ont comparé l'efficacité antidotale du BAL, du DPA, du NAPA, du DMSA et du DMPS injectés 20 minutes après l'injection d'une dose de HgCl2> LD98 et ont montré que le BAL était le chélateur le moins efficace. Dans une étude ultérieure, Basinger et al. (1981b) ont utilisé la même dose de HgCl2 et la même voie d'administration et ont constaté que le DMPS, le DPA et le NAPA plus efficacement que le BAL et le DMSA réduisaient la mortalité.
Kostyniak (1983) a administré à des chiens 2,5 mg Hg / kg de CH3Hg + marqué à 203Hg, suivis d'une perfusion iv continue de DMSA, donnant des taux plasmatiques de DMSA similaires à ceux observés au cours de l'hémodialyse chélatée par DMSA, afin d'étudier les effets sur la cinétique de CH3Hg +. La perfusion de DMSA a entraîné un déplacement de la liaison de 203Hg dans le sang des érythrocytes au plasma, ce qui concorde avec l'association du DMSA avec la fraction plasmatique et une augmentation de la clairance urinaire de 203Hg. Chez quatre chiens, une perfusion de 5 heures de DMSA a éliminé en moyenne 6,5 µg de Hg par l'urine, contre 0,007 µg chez le chien perfusé en solution saline. L'hémodialyse par chélation au DMSA a éliminé 5 µg Hg supplémentaires, ce qui est nettement plus efficace que la perfusion.
La concentration tissulaire de 203Hg après la perfusion de DMSA a été réduite de 6,5 fois dans le foie et de trois fois dans les reins par rapport aux témoins.
Dans plusieurs études, le DMSA et le DMPS ont effectivement amélioré l'excrétion de mercure estimée à partir de l'excrétion urinaire de mercure ou d'une réduction des taux de reins ou de la charge corporelle de mercure après injection de sels de mercure chez des souris ou des rats, le DMPS étant plus efficace que le DMSA (Planas-Boehne, 1981; Aaseth, 1991). 1983; Eybl et al., 1985). Des injections répétées de l'un ou l'autre de ces chélateurs ont finalement mobilisé les mêmes quantités de mercure provenant des reins (Buchet & Lauwerys, 1989).
La plupart des études sur les effets des agents chélateurs sur la toxicité du mercure inorganique ont utilisé l'administration parentérale de mercure et de chélateurs. En ce qui concerne l'intoxication humaine aiguë par le mercure, deux études présentent un intérêt particulier en utilisant des voies d'exposition appropriées: Buchet et Lauwerys (1989) ont rapporté que le DMSA augmentait l'excrétion urinaire de Hg chez le rat après exposition pulmonaire à différents niveaux de vapeur de Hg et mobilisait le Hg accumulé dans les reins. et dans une moindre mesure dans le foie. Le DMSA ne pourrait toutefois pas mobiliser le mercure accumulé dans le cerveau après l'exposition à la vapeur de mercure.
L'administration orale de 203HgCl2 à des souris a induit une mortalité liée à la dose dans l'étude de Nielsen et Andersen (1991). L'administration parentérale ou orale de DMSA ou de DMPS 15 minutes après HgCl2 a réduit la mortalité et la stase intestinale induite par HgCl2 plus efficacement que BAL et NAPA. L'administration orale de DMSA ou de DMPS a également réduit la rétention dans tout le corps et le dépôt cérébral de Hg administré par voie orale plus efficacement qu'après l'administration parentérale.
L'injection sc de DMSA immédiatement après l'administration orale d'une dose de CH3Hg + tératogène à des souris le dixième jour de gestation a permis de réduire la fréquence des fentes palatines, des anomalies squelettiques et de la létalité embryonnaire de manière dose-dépendante (Sanchez, Gomez, Llobet et Domingo, 1993). . Une étude ultérieure a comparé les effets du BAL et du DMPS sur la toxicité maternelle aiguë et l'embryotoxicité de CH3Hg + chez la souris. Le BAL ne protège pas contre la mortalité maternelle et fœtale ni les malformations structurelles, tandis que le DMPS réduit la toxicité maternelle et fœtale et la tératogénicité de CH3Hg + de manière dose-dépendante (Gomez et al., 1994).
Gale, Smith, Jones et Singh (1993) ont évalué les monoalkylesters de DMSA en tant qu'agents de mobilisation du mercure chez les souris chargées de mercure. L'administration parentérale de plusieurs esters plus efficacement que le DMSA et le DMPS a augmenté l'excrétion urinaire de Hg et réduit la rétention corporelle, le monoisoamylester du DMSA (Mi-ADMS) étant le plus efficace. Toujours chez le rat, les esters monoalkyliques de DMSA sont plus efficaces que le Hg mobilisé par DMSA (Kostial, Blanusa, Simonovic, Jones et Singh, 1993). Également à un moment prolongé après l'administration de Hg2 +.
Plus efficacement que le DMSA, le Mi-ADMS a diminué les concentrations de mercure dans le corps entier et dans les organes, sauf dans le cerveau. Les deux chélateurs étaient également efficaces dans cet organe (Kostial et al., 1994).
Bellés et al. (1996) ont étudié les effets de Mi-ADMS sur la toxicité maternelle et développementale induite par le CH3Hg + chez la souris. Le Mi-ADMS a été injecté par voie sous-cutanée à 0,25, 6, 24 et 48 h après l'administration orale de 25 mg / kg de CH3Hg + au jour 10 de la gestation. Le Mi-ADMS a été administré à 23,8, 47,6 et 95 mg / kg. L'administration de CH3Hg + a augmenté le nombre de résorptions, diminué le poids du fœtus et augmenté l'incidence de fentes palatines, de micrognathies et de variations du squelette. Les mi-ADMS à 23,8, 47,6 et 95 mg / kg ont significativement réduit la fœtotoxicité induite par le CH3Hg + par rapport aux témoins non chélatés.
de la Torre, Belles, Llobet, Mayayo et Domingo (1998) ont comparé les effets du BAL et du DMSA administrés par voie parentérale sur la néphrotoxicité du Hg administré par voie parentérale chez le rat. À la dose la plus faible appliquée, le BAL a diminué l'excrétion urinaire de Hg. À la plus forte dose appliquée, le BAL a exacerbé la protéinurie induite par le mercure. Le DMSA a présenté une augmentation liée à la dose de l'excrétion urinaire de mercure et une diminution significative des concentrations de mercure dans le rein.
Joshi et al. (2010) ont administré 1,5 mg / kg de diméthylmercure par jour par voie orale à des rats pendant 21 jours, suivis d'une chélation de 5 jours avec 2 mmol / kg ip NAC combinée avec 2 mM / kg de zinc po sous forme de (CH3COO ) 2 Zn H2O et 0,5 mg / kg sélénium po comme Na2SeO4. L'exposition au diméthylmercure a augmenté les taux sériques de bilirubine, de GT, de cholestérol, de triglycérides, d'urée, de créatinine, d'acide urique et de taux d'albumine réduits. Ces indicateurs de lésion hépatique et rénale ont été partiellement inversés par le traitement combiné NAC-Zn-Se, qui a également réduit les niveaux de mercure dans le cerveau, le foie et les reins et contrecarré les niveaux d'acétylcholinestérase dans le cerveau antérieur, central et postérieur induits par l'exposition au diméthylmercure.
Clarke, Buchanan, Gupta et Haley (2012) ont émis l'hypothèse que la toxicité du mercure inorganique se produirait principalement au niveau intracellulaire en raison de la liaison de Hg2 + aux groupes HS dans les protéines et de l'induction d'un stress oxydant. Par conséquent, le traitement par chélation de l'intoxication au mercure serait potentiellement efficace. en utilisant un chélateur aux propriétés antioxydantes capable de traverser la barrière hémato-encéphalique et les membranes cellulaires, et en formant des chélates de Hg non toxiques. Ils ont initialement établi un profil de toxicité du N , Nbis (2-mercaptoéthyl) isophtalamide (NBMI), agent de chélation, incluant le test de mutagénicité, le profil métabolique et la pharmacocinétique. De plus, l'effet du NBMI injecté par voie sous-marine sur la toxicité, la distribution dans les organes et l'excrétion de HgCl2 par voie sous-marine par injection a été étudié chez le rat. La chélation du NBMI a entraîné une augmentation considérable du temps de survie et une réduction de la mortalité après l’augmentation des doses de HgCl2 et une réduction des niveaux de mercure dans le foie et les reins, mais une augmentation des dépôts de mercure dans le cerveau. L'excrétion urinaire et fécale de Hg était statistiquement non significativement réduite par chélation avec NBMI.

Iranmanesh et al. (2013b) ont étudié les effets antidotaux du déférasirox et de la défériprone administrés par voie orale chez le rat mâle après une exposition à la vapeur de mercure pendant 2 semaines. La chélation réduit les symptômes de toxicité du mercure. L'analyse du mercure dans le coeur, le foie, les reins, l'intestin, la rate et les testicules a montré que le traitement combiné par chélation augmentait l'excrétion du mercure en plus de réduire les symptômes de toxicité.
Joshi, Mittal, Shukla, Srivastav et Srivastav (2014) ont étudié les effets du NNAC, 0,6 mg / kg, ip pendant 5 jours, du dithiothréitol (DTT, 15,4 mg / kg par ip pendant cinq jours) et du sélénium (Se, 0,5 mg / kg par voie orale pendant 5 jours) administré seul ou en association sur le CH3Hg + au stress oxydatif induit et à des altérations biochimiques chez le rat exposé par voie orale à 1,5 mg / kg de CH3Hg + par jour pendant 21 jours. L'administration de CH3Hg + a augmenté les taux sériques de phosphatases alcalines, de transaminases et de lactate déshydrogénases, ainsi que les taux de peroxydation lipidique du foie, des reins et du cerveau, ainsi qu'une diminution concomitante des taux de GSH et de l'aniline hydroxylase et de l'amidopyrine N-déméthylase hépatiques de CYP2E1. Des altérations histologiques ont également été observées dans les reins, le foie et le cerveau. Le traitement par chélation a induit la récupération des altérations induites par le méthylmercure, mais les traitements combinés au DTT et au Se ou au NAC et au Se ont été plus efficaces que les traitements avec un seul agent. Toutes les données incluant les niveaux de mercure dans le foie, les reins et le cerveau indiquent que NAC + Se est supérieur à DTT + Se.

4.16.2 Études cliniques
Plusieurs études de cas et de cohortes sur le traitement par chélation des intoxications par le mercure sont publiées. Kanluen et Gottlieb (1991) ont décrit quatre hommes exposés à la vapeur de mercure lors de la fusion d'amalgame dentaire dans une maison privée afin d'obtenir de l'argent. Ils ont été admis à l'hôpital avec une incapacité pulmonaire grave 24 heures plus tard. Ils ont reçu un traitement de chélation au BAL et sont décédés des suites de lésions pulmonaires graves 9 à 23 jours après l'exposition.
Rowens, Guerrero-Betancourt, Gottlieb, Boyes et Eichenhorn (1991) ont décrit un cas similaire où quatre membres d'une famille sont décédés des suites d'une insuffisance respiratoire après avoir tenté d'extraire de l'argent à partir d'amalgame dentaire. Ils ont reçu un traitement de chélation BAL.
Florentine et Sanfilippo (1991) ont décrit trois frères et sœurs empoisonnés par l'inhalation de mercure élémentaire après qu'un frère eut déversé de 15 à 30 ml de mercure élémentaire dans la maison. Une fillette de 4 ans a été admise avec de la fièvre, de la fatigue, une irritabilité croissante, des malaises, des maux de tête, une insomnie, une anorexie et une ataxie. Elle est sortie de l'hôpital 2 jours plus tard avec le diagnostic d'ataxie cérébelleuse aiguë. Son état s'est aggravé au cours des 18 jours suivants et elle a de nouveau été hospitalisée. Sa sœur de 11 ans a été hospitalisée pour fatigue, douleur au bas du dos, faiblesse et ataxie. Le niveau de b-Hg de la fille plus âgée était de 55 µg / L. Chez les deux enfants, l'intoxication par le mercure a été confirmée par un dépistage du mercure dans l'urine de 24 h. Les deux filles ont suivi deux cours de thérapie par chélation BAL. Comme les symptômes persistaient chez les trois enfants, ils ont reçu cinq cours de traitement par chélation NAPA de 10 jours. La plus jeune fille a eu un troisième cours de chélation BAL. Les trois enfants ont continué à recevoir un traitement par chélation NAPA jusqu'à ce que les résultats des déterminations répétées de la concentration de mercure dans l'urine soient normaux.
Une dose de provocation orale de DMSA ou de DMPS a été utilisée comme outil de diagnostic pour estimer l'exposition aux vapeurs de mercure et les réserves corporelles de mercure. Roels, Boeckx, Ceulemans et Lauwerys (1991) ont étudié trois groupes de travailleurs, un groupe présentement exposé à de fortes concentrations de vapeur de mercure, un autre groupe présentant une exposition réduite au mercure et un groupe retiré de l'exposition au mercure. Une dose orale de 2 g de DMSA a augmenté l'excrétion urinaire de mercure en moyenne pendant 24 heures jusqu'à environ 20 µg Hg chez les travailleurs retirés de l'exposition et jusqu'à 600 µg chez les travailleurs actuellement exposés à des niveaux élevés de vapeur de mercure. L'excrétion était de 4 µg dans un groupe témoin non exposé. Les ratios entre les sécrétions moyennes de 24 h-Hg après et avant l'administration de DMSA ont varié entre 2,5 et 4, les ratios les plus élevés ayant été observés chez les travailleurs exposés le plus et le plus récemment à la vapeur de mercure. Cette étude indique que l’excrétion urinaire du mercure par le DMSA pourrait être un indicateur des dépôts de mercure dans le rein chez les individus sans exposition récente au mercure. Les résultats suggèrent que le DMSA mobilise le mercure dans des dépôts moins profonds et que l'ampleur de la mobilisation pourrait indiquer l'intensité de l'exposition récente.
Bluhm et al. (1992) ont décrit un groupe de 53 travailleurs exposés à la vapeur de mercure lors de travaux de réparation dans une usine de chloralcali. La coupure à la flamme des tuyaux de mercure a provoqué la propagation du mercure en ébullition sur les travailleurs et en provoquant des niveaux de vapeur élevés. Plusieurs travailleurs sont tombés malades. Des niveaux urinaires élevés de mercure plusieurs jours après l'exposition indiquaient un empoisonnement au mercure. Au total, 26 travailleurs ont été hospitalisés 19 jours ou plus après l’incidence. Un traitement de chélation par DMSA ou NAPA de 2 semaines a été débuté 26 jours après l'exposition. Un groupe de 12 patients présentant des niveaux élevés d'u-Hg, 73 jours après l'exposition, a reçu un traitement de chélation de 4 jours avec du DMSA ou du NAPA. La chélation au DMSA a augmenté l'excrétion de l'u-Hg de 3,5 à 5 fois, tandis que l'excrétion n'a été augmentée que de 2 à 2,5 fois par chélation avec le NAPA.
Atta, Faintuch, Do Nascimento, R et Ados (1992) ont décrit un prospecteur aurifère souffrant de maux de tête, de fièvre et de tachypnée. La chélation avec BAL et DPA et des soins de soutien intensifs ont été institués. Le patient est décédé d'une détresse respiratoire aiguë.
Aposhian et al. (1992) ont utilisé le test de mobilisation DMPS pour étudier l'exposition au mercure et la charge systémique en mercure dans des populations sans exposition professionnelle au mercure. Dans un groupe de volontaires, une corrélation statistiquement significative a été observée entre le «score à l'amalgame» (nombre et taille des amalgames dentaires) et l'excrétion urinaire de Hg provoquée par le DMPS.
Dans des études similaires, Zander, Ewers, Frier et Brockhaus (1992) et Herrmann et Schweinsberg (1993) ont constaté une augmentation de 6 à 7 fois et de 9 fois l'excrétion urinaire moyenne de Hg lors des tests de mobilisation du DMPS. Dans les deux études, l'excrétion urinaire de mercure était plus importante chez les sujets amalgames que chez ceux sans amalgame, avant et après la provocation par le DMPS. Herrmann et Schweinsberg (1993) ont observé une corrélation significative entre «l'indice de remplissage d'amalgame» et l'excrétion de mercure.

Houeto, Sandouk, Baud et Levillain (1994) ont décrit deux bijoutiers qui ont inhalé des vapeurs de mercure lors de la fusion d'un bloc d'or contenant du mercure. Ils ont été admis à l'hôpital le lendemain, à bout de souffle, avec fatigue, nausées et douleurs à divers endroits et dont la fonction rénale était normale. Ils ont reçu un traitement de chélation tout d'abord avec le BAL inib pendant 5 jours, puis avec un chélateur de DMSA par voie orale pendant 5 autres jours. Les concentrations de mercure dans l’urine et le sang ont rapidement diminué par rapport aux valeurs initiales élevées. L'élimination urinaire de Hg a augmenté après le passage du traitement BAL au traitement DMSA. Blood Hg est resté au même niveau.
Singer, Mofenson, Carracio et Ilasi (1994) ont décrit un patient qui avait ingéré un fixateur de selles contenant 675 mg de HgCl2. La patiente a été hydratée abondamment et rapidement chélatée au BAL. Le patient n'a pas montré de signes systémiques d'intoxication au mercure.
Toet, van Dijk, Savelkoul et Meulenbelt (1994) ont décrit un homme de 38 ans qui, dans une tentative de suicide, a bu 100 mL d'une solution de HgCl2 de concentration inconnue. Il a présenté des vomissements persistants et une diarrhée sanglante. Il a été traité avec un lavage gastrique et du charbon actif et a reçu une chélation im BAL. Il s'est rapidement détérioré et a développé une insuffisance rénale. Au bout d'environ 10 heures, une hémodialyse associée à un extenseur plasmatique due à un choc hypovolumique et à une chélation de DMPS iv a été initiée. Malgré des taux sanguins de mercure très élevés (> 2 mg / L), sa fonction rénale s'est rétablie après 10 jours. La chélation du DMPS a été réduite de 1,5 à 0,75 g / jour et poursuivie pendant 4 semaines, suivie de la chélation par DMSA par voie orale, de 0,9 g / jour pendant 3 semaines supplémentaires. Le patient s'est complètement rétabli.
Sallsten, Barregard et Schutz (1994) ont administré une dose orale unique de 0,3 g de DMPS à des groupes de travailleurs de l'industrie et de dentistes exposés à la vapeur de mercure, à un groupe de contrôle avec amalgames et à un groupe de contrôle sans amalgames. Le DMPS a significativement augmenté la production de mercure urinaire dans tous les groupes. L’excrétion accrue de mercure était plus importante que dans l’étude de Roels et al. (1991), augmentation de 3 à 12 fois supérieure à une augmentation de 2,5 à 4 fois malgré une dose de cherlator beaucoup plus faible (0,3 g de DMPS contre 2 g de DMSA). Les excrétions de mercure au cours des 6 et 24 h suivant l'administration de DMPS étaient fortement corrélées; par conséquent, une longue période de collecte des urines n'est pas nécessaire.
Gonzales-Ramirez et al. (1995) ont utilisé le test de mobilisation DMPS pour étudier l'exposition au mercure chez les dentistes et les techniciens dentaires. L'excrétion urinaire de Hg après la provocation par le DMPS était considérablement plus élevée que chez les témoins non exposés au Hg, la plus élevée chez les dentistes. Les excrétions de Hg post-DMPS et pré-DMPS étaient fortement corrélées. La quantité de mercure mobilisée par le DMPS et les scores obtenus lors de tests neurocomportementaux ont montré une relation inverse significative. Cela indique une valeur potentielle du test pour le diagnostic d'une exposition indésirable au mercure.
Koriakov et Gol'dfarb (1995) ont décrit les symptômes et le traitement de 56 patients souffrant d'intoxication par le mercure en raison de l'utilisation de crèmes contenant du Hg2Cl2. Les patients avaient des troubles gastro-intestinaux, hépatiques, rénaux ou cutanés. La concentration sanguine de mercure la plus élevée enregistrée était de 800 µg / L. Les patients ont été chélatés avec du DMPS, les cas les plus graves d’empoisonnement ont été traités par hémoperfusion.

Torres-Alanis, Garza-Ocanas et Pineyro-Lopez (1995) ont administré une dose orale unique de 300 mg de DMPS destinée à servir de test de mobilisation du mercure à 7 hommes 3 ans après la fin de l'exposition à long terme aux vapeurs de mercure. L’excrétion urinaire moyenne de mercure sur 24 heures a été multipliée par 7,6. En outre, on a administré une dose de 300 mg de DMPS à 5 travailleurs exposés au mercure présentant des taux basaux de mercure dans l’urine urinaire (50 µg Hg / g de créatinine ou plus) pendant 5 jours. Cela a entraîné une augmentation significative de l'excrétion urinaire de Hg au cours des 5 jours de chélation au DMPS.
Pfab, Müchter, Roider et Zilker (1996) ont décrit un homme de 44 ans qui avait bu une solution d'environ 5 g de thiomersal (acide 2- (éthylmercurio ) thiobézoïque de sodium ) à des fins suicidaires. Il s'est présenté à l'hôpital avec des nausées, des vomissements et une gastrite hémorragique. Il a subi un lavage gastrique suivi d'une chélation au DMPS par voie orale sous forme de solution par sonde nasogastrique. Une insuffisance rénale aiguë s'est développée rapidement et a persisté jusqu'au jour 40. Il a été chélaté avec des administrations iv de DMPS en alternance avec une administration par sonde nasogastrique. Du jour 17 au jour 29, des cours de chélation alternés avec du DMSA et du DMPS ont été donnés. Du 33ème au 70ème jour, il a été chélaté avec du DMSA oral. Au début, il a développé de la fièvre et un délire et est devenu comateux pendant quelques jours. En outre, il a développé diverses lésions cutanées et polyneuropathies. Après 148 jours, sa neuropathie était complètement résolue, à l'exception de défauts sensoriels des deux orteils.
Dans la plupart des utilisations du test de mobilisation du DMPS, l’exposition aux vapeurs de mercure a été évaluée. Cependant, le test constitue également un outil de diagnostic pour l'exposition à d'autres composés du mercure. Maiorino et al. (1996) ont appliqué le test à 11 travailleurs produisant une lotion pour la peau contenant du Hg2Cl2, à 8 personnes utilisant la lotion et à 9 témoins sans exposition apparente au Hg. Chez les individus exposés, l'excrétion urinaire de mercure sur 6 h a été augmentée de 1 à 2 ordres de grandeur, les excrétions moyennes de mercure étant supérieures à 5 mg chez les travailleurs et à 1,4 mg chez les utilisateurs.
Huit des travailleurs ont participé à un deuxième essai et ont également reçu un traitement de chélation DMPS 18 mois après le premier test de mobilisation de DMPS. L'excrétion urinaire moyenne de Hg au cours des six heures suivant l'administration de DMPS était de près de 7 mg dans cet essai de mobilisation. Tous les participants avaient une fonction rénale normale.
Trois cycles de chélation orale par le DMPS de 400 mg par jour, d'une durée de 8, 7 et 6 jours ont été administrés aux travailleurs. Cela a mobilisé plus de 24 mg de Hg en moyenne, y compris le test de mobilisation (Gonzales-Ramirez et al., 1998).
Hohage et al. (1997) ont décrit un cas dans lequel un homme avait injecté 40 ml de mercure métallique par voie intraveineuse lors d'une tentative de suicide. Après 3 ans, apparemment sans symptômes d'empoisonnement par le mercure, il s'est présenté à l'hôpital avec des sueurs, des douleurs intermittentes, des symptômes neuropsychiatriques légers et une neuropathie périphérique légère. Une radiographie a montré un dépôt de mercure dans le ventricule droit du cœur et de multiples granules de mercure fines dans toute la circulation pulmonaire. Le patient a reçu une chélation par DMPS par voie orale pendant 6 mois sans aucun effet secondaire. Le traitement par chélation a réduit la concentration de Hg dans le sang seulement d'environ 100 à environ 90 µg / L, mais l'excrétion urinaire de Hg est passée d'environ 600 µg par 24 h avant la chélation à plus de 2 000 µg.

Dans une autre auto-administration intraveineuse de mercure élémentaire décrite par Torres-Alanis, Garza-Ocanas et Pineyro-Lopez (1997), le patient a reçu une chélation à long terme par DMPS. Malgré une très forte excrétion urinaire de Hg, le taux de Hg dans le sang restait élevé. Après 5 ans, des dépôts de mercure étaient toujours présents dans le corps. Le patient avait une fonction pulmonaire, hépatique et rénale normale mais souffrait de faiblesse des membres inférieurs et de tremblements.
Yoshida et al. (1997) ont décrit une jeune femme qui avait ingéré environ 1 g de HgCl2 lors d'une tentative de suicide. Elle a développé une insuffisance rénale aiguë et a été traitée par échange plasmatique, hémodialyse, dialyse péritonéale et chélation im-BAL. Elle était anuric pendant 14 jours. Au suivi après 4 mois, la fonction rénale était normale.
Garza-Orcanas, Torres-Alanis et Pineyro-Lopez (1997) ont décrit 12 patients qui, depuis 2 à 10 ans, utilisaient une crème pour le visage contenant Hg2Cl2. Ils avaient tous une forte excrétion urinaire de mercure. Le traitement de chélation au DMPS a encore augmenté l'excrétion urinaire de Hg.
Torres-Alanis, Garza-Ocanas, Bernal et Pineyro-Lopez (2000) ont administré une dose de DMPS de 3 mg / kg par voie intraveineuse à 11 sujets préoccupés par la libération de mercure provenant de plombages à l'amalgame dentaire. L'excrétion urinaire de mercure était significativement augmentée (3 à 107 fois) une heure après l'administration de DMPS, l'excrétion de cuivre était augmentée de 2 à 119 fois, le sélénium de 3 à 43,8 fois; le zinc 1,6 à 44 fois et le magnésium 1,75 à 42,7 fois, tandis que les excrétions de manganèse, de chrome, de cobalt, d'aluminium et de molybdène étaient inchangées.
Dargan et al. (2003) ont décrit un homme de 40 ans présentant une hématémèse après ingestion suicidaire de 1 g de sulfate de mercure. Son taux initial de b-Hg était de 15,58 mg / L. Le traitement de chélation au DMPS a été initié 4,5 h après l'ingestion. Le patient s'est rapidement détérioré et a nécessité l'intubation et la ventilation et a développé une insuffisance rénale aiguë. Une hémodiafiltration veino-veineuse continue pour le support rénal a donc été initiée et poursuivie pendant 14 jours. Un total de 127 mg de mercure (12,7% de la dose ingérée) a été récupéré dans l'ultrafiltrat. Le patient n'a pas développé de caractéristiques neurologiques. Il est sorti de l'hôpital le jour 50 et cinq mois plus tard, il était asymptomatique et présentait une clairance de la créatinine normale.
Eyer, Felgenhauer, Pfab, Drasch et Zilker (2006) ont décrit un cas d'injection intraveineuse de mercure métallique chez un homme de 27 ans. Dans les 12 heures suivant l'injection intraveineuse de 1,5 mL de Hg élémentaire, il est devenu fébrile, tachycardique et dyspnéique. Les rayons X ont montré des dépôts de radiodense dispersés dans le cœur, les poumons, le foie et les reins, ainsi que dans la paroi intestinale. Le taux sérique initial de mercure était de 172 µg / L, atteignant un niveau maximal de 274 µg / L le jour 6. Un traitement de chélation orale de cinq jours avec du DMPS mobilisait 8 mg Hg, et un traitement de chélation orale de cinq jours avec du DMSA mobilisant 3 mg Hg. .
Wang, Mahajan, Wills et Leikin (2007) ont décrit un cas d'ingestion suicidaire de chlorure de mercure acheté sur Internet. Un homme de 22 ans ayant des antécédents de dépression s'est présenté moins d'une heure après avoir bu une solution de 37 g de chlorure de mercure dans de l'eau. Quelques minutes plus tard, il développa un goût métallique et des stries d'hématémèse, mais aucun autre symptôme. L'examen physique et la radiographie abdominale étaient sans particularité, à l'exception de la tachycardie. Les concentrations de mercure dans son urine et dans son sang étaient de 1,29 mg / g de créatinine et de 152 µg / L. Dans les 2 h suivant l'ingestion, on a commencé une immunisation avec une dose de 3 mg / kg BAL / 4 h. Le cinquième jour, il a développé une éruption cutanée suspectée d'être due à une allergie à l'huile d'arachide utilisée comme véhicule pour le BAL. L'éruption cutanée s'est résolue après 5 jours de traitement par voie orale avec 60 mg de prednisone / jour. À ce moment, il a reçu une chélation au DMSA, à raison de 10 mg / kg x 3 par jour pendant 5 jours, suivie de 2 doses quotidiennes pendant 2 semaines supplémentaires. Dix jours après l'ingestion, les concentrations sanguines et urinaires et de mercure étaient de 26 µg / L et de 160 µg / gramme de créatinine. L'œsophagogastroduodénoscopie a révélé un léger érythème gastrique fondamental. Son rétablissement s'est déroulé sans incident.
Vallant, Deutsch, Muntean et Goessler (2008) ont décrit un cas d'administrations iv probables consécutives de mercure métallique. Un homme de 34 ans s'est présenté à l'hôpital avec une douleur thoracique pleuritique. Les rayons X ont montré un matériel radio-dense ponctué dans les deux champs pulmonaires et autour des deux coudes. Les taux de mercure dans le sang (140 µg / L) et dans l'urine (320 µg / L) étaient très élevés. L'excrétion rénale de Hg et le taux de Hg dans le sang ont été surveillés pendant 5 mois de traitement par chélation au DMPS, et l'évolution dans le temps du Hg dans les cheveux du cuir chevelu a été déterminée.
Van der Linde, Pillen, Gerrits et Bouwes Bavinck (2008) ont décrit un cas de syndrome de Stevens-Johnson chez un garçon de 11 ans exposé de manière chronique aux vapeurs de mercure. Son niveau de 24 h était de 37 µg / L. Après avoir cessé d’être exposé aux vapeurs de mercure, il a reçu un traitement de chélation au DMPS par voie orale. Après 2 semaines de chélation par le DMPS, le garçon a développé une éruption cutanée disséminée de macules prurigineuses qui, sur trois jours, s'est étendue sur tout son corps, les macules devenant confluentes. Il a développé des croûtes et des érosions sur les lèvres et des ampoules dans la bouche. Le syndrome de Stevens-Johnson a été diagnostiqué et la chélation du DMPS a été arrêtée. Les symptômes ont progressivement disparu.
Campbell, Leitch, Lewington, Dargan et Baker (2009) ont décrit un homme de 25 ans présentant une hypertension grave et un syndrome néphrotique. Il avait travaillé dans une usine de lampes fluorescentes avec une exposition professionnelle à la vapeur de mercure. La maladie à changement minimal a été diagnostiquée à partir d'une biopsie rénale analysée par microscopie optique, immunofluorescence et microscopie électronique. Son taux sanguin et urinaire de mercure était élevé. Il a été chélaté avec du DMPS et a reçu des stéroïdes pour une maladie à changement minimal. En 6 semaines, son syndrome néphrotique était complètement résolu. Il a conservé une tension artérielle et une fonction rénale normales ainsi que des taux de mercure dans les urines et dans le sang.
Ellis, Mullins, Galvin, Anthony et Scalzo (2009) ont décrit un cas impliquant un homme de 19 ans. Il s'est présenté avec son père, qui a demandé l'évaluation d'un spécimen prélevé chirurgicalement à la demande du père dans un bloc situé sous la peau du bas-ventre de son fils. Une inspection générale a révélé que le spécimen contenait de petites gouttelettes métalliques. Les fils ont refusé l'injection de mercure métallique, malgré un écran de métaux lourds dans l'urine 10 semaines après le retrait de la "masse", révélant un taux élevé de mercure, 87,6 µg / g de créatinine, tombant à 11,9 g / g un mois plus tard. L'analyse du spécimen par examen macroscopique et microscopique, par microscopie électronique et par analyse aux rayons X à dispersion d'énergie de petites sphérules métalliques de tissu a révélé la présence de mercure. En raison de la persistance de taux élevés de mercure induisant une intoxication au mercure et de l'insistance du père, le jeune homme a reçu un traitement de chélation au DMSA. Le rapport Hg-créatinine dans les urines deux jours après le début de la chélation était de 61,7 µg / g. Le mois suivant, 11 jours après la fin du traitement par chélation, le rapport Hg-créatinine dans les urines avait diminué à 20,4 µg / g. Le suivi a montré que le patient restait en bonne santé sans signes démontrables d'empoisonnement au mercure.
Corsello, Fulgenzi, Vietti et Ferrero (2009) ont décrit un Italien de 67 ans présentant des symptômes neurologiques périodiques tels que frissons, pâleur, asthénie. En 1984, le patient a développé des convulsions. En 2000, il a développé des maux de tête, des tremblements, des vertiges, des pertes de mémoire, de l'anxiété, de la dépression, de l'insomnie, des crampes musculaires, une tachycardie. Malgré plusieurs examens cliniques effectués par des internistes et des neurologues sur une période de 40 ans, ses symptômes n’ont jamais été attribués à un empoisonnement au mercure. En 2003, il a été examiné par un médecin expérimenté dans le traitement par chélation, qui a réalisé un «test de provocation au mercure» par perfusion lente de 2 g d'EDTA disodique dans 500 ml de sérum physiologique suivi d'une collecte de 12 heures d'urine. La teneur en mercure était de 10 µg / g de créatinine, comparativement à moins de 4 µg / g de créatinine avant la chélation. Le patient se souvenait maintenant qu'il avait reçu un traitement pour la syphilis il y a 40 ans par des injections iv hebdomadaires d'une solution de mercure pendant 4 mois. Le patient a été chélaté avec de l'EDTA par voie intraveineuse, 2 g dans 500 ml de solution saline une fois par semaine pendant deux ans. Les symptômes neurologiques ont commencé à diminuer 6 mois après le début du traitement par chélation et avaient complètement disparu après 2 ans de chélation. À la fin du traitement par chélation, les concentrations de mercure dans les urines après 12 heures après administration d’EDTA étaient <4 µg / g de créatinine.
Sarikaya et al. (2010) ont décrit un cas d'intoxication au mercure élémentaire chez une femme de 36 ans souffrant de diarrhée, de douleurs abdominales et de fièvre. Une semaine auparavant, sa fille avait apporté du mercure liquide de l'école et l'avait placé sur un poêle. Le lendemain, la soeur nourrie au sein de 14 mois a eu de la fièvre et est décédée avant son admission à l'hôpital. L'autopsie a révélé une intoxication présumée au mercure pouvant entraîner un collapsus cardiorespiratoire. La chélation avec NAC de la mère a été instituée. Au bout de 7 jours, elle est sortie sans aucune séquelle. Le niveau de mercure dans un échantillon de sang prélevé le jour du congé était de 300 µg / L. La chélation par le CNA s'est poursuivie pendant 14 jours.
Tezer et al. (2011) ont décrit trois membres d'une famille exposée à la vapeur de mercure provenant du mercure métallique rapporté de l'école. La présentation initiale et le tableau clinique conduisent à un diagnostic erroné d'une maladie infectieuse, car les symptômes sont apparus à différents moments chez les membres de la famille et l'exposition au mercure n'était pas connue. Après avoir identifié la cause de l’intoxication par le mercure, un traitement par chélation au DMSA a été instauré.
Malkani, Weinstein, Kumar, Victor et Bernstein (2011) ont décrit un cas de dysfonctionnement neurologique comprenant une diplopie, un nystagmus, une dysarthrie, une ataxie de la démarche et des membres et des vomissements chez un latino-américain âgé de 35 ans, un an après une injection sous-cutanée de Mercure. Il avait une plaque indurée au site d'injection sur son épaule droite. Son taux de mercure dans le sang et dans l'urine de 24 heures était élevé. Bien que le réservoir de mercure ait été excisé et qu'il ait été chélaté au DMSA, il n'a montré qu'une légère amélioration après un an.
Cao et al. (2011) ont examiné si la chélation au DMSA réduirait les niveaux de mercure dans le sang chez les enfants exposés à de faibles concentrations de mercure. Ils ont analysé le mercure total et le mercure organique (80 à 95% du mercure sanguin représente le méthylmercure aux États-Unis) dans des échantillons issus d'un essai randomisé portant sur la chélation du DMSA chez des enfants âgés de 12 à 33 mois exposés au plomb et participant au traitement des enfants exposés au plomb. essai mené entre septembre 1994 et juin 2003. Pré-prélèvements Les niveaux de mercure ont été mesurés dans des échantillons de sang prélevés chez 767 enfants, dans des échantillons de sang prélevés une semaine après le début de la chélation (N = 768) et dans un échantillon aléatoire d'échantillons recevant un maximum de 3 chélation (N = 67) et dans un groupe placebo non chélaté. La teneur moyenne en mercure organique dans le groupe chélaté au DMSA est passée de 99% au début à 82% après trois cycles de traitement par rapport au groupe placebo. Ce résultat pourrait s'expliquer par la prévention de l'augmentation liée à l'âge dans le groupe chélaté. En conclusion, la chélation au DMSA a une efficacité limitée sur l'exposition au mercure organique à faible concentration chez les enfants. Mercer, Bercovitch et Muglia (2012) ont également décrit un cas d'acrodynie. connue sous le nom de «maladie rose», polyneuropathie érythréenne, en tant que réaction toxique à une exposition au mercure métallique. L'acrodynie s'est produite fréquemment au début du XXe siècle chez les bébés en raison de l'utilisation de produits de rinçage pour couches avec du chlorure de mercure, mais la maladie est presque éradiquée aujourd'hui. Une fillette de 3 ans a présenté une acrodynie due à l'exposition à la maison à la vapeur de mercure provenant d'un déversement de mercure métallique sur un tapis. Elle souffrait de sueurs abondantes, de rougeurs, de frissons, d'œdème des mains et des pieds, d'un apport alimentaire insuffisant et de douleurs péri-pulmonaires. Sa tension artérielle était de 158/100. Après une évaluation diagnostique approfondie, une toxicité du mercure a été suspectée et confirmée par une excrétion de Hg urinaire de 178 µg / 24 h. Son hypertension a été traitée avec du labétalol et de l'amlodipine et un traitement par chélation au DMSA a été instauré. Après 5 semaines de traitement par chélation au DMSA, tous les symptômes avaient disparu.
Sasan et al. (2012) ont décrit une intoxication accidentelle par le mercure diagnostiquée et traitée comme une brucellose chez 2 frères âgés de 7 et 14 ans, présentant une salivation, une transpiration, des douleurs aux membres inférieurs, une anorexie et une perte de poids, ainsi que des changements d'humeur. Un interrogatoire attentif a révélé qu'ils avaient joué avec du mercure métallique rapporté d'un laboratoire d'école 3 mois avant leur admission. Les concentrations urinaires de mercure chez les frères plus âgés et plus jeunes étaient de 125,9 et 54,2 9 µg / L. Les deux ont reçu un traitement de chélation au BAL, 3 mg / kg par jour pendant 10 jours. Ils ont été déchargés après 24 jours en bon état.
Brannan, Su et Alverson (2012) ont signalé un cas d'empoisonnement au mercure chez une fille de 3 ans sans antécédents connus d'exposition au mercure. Elle a présenté une acrodynie et une hypertension après 3 semaines de douleur abdominale intermittente, de diaphorèse et de tachycardie. Son irritabilité et son taux élevé de catécholamines sans tumeur ainsi que son acrodynie indiquaient un empoisonnement possible au mercure. La chélation orale avec DMSA, 16 mg / kg par jour, a entraîné une forte augmentation de l'excrétion urinaire de Hg. La chélation a continué pendant 2? mois . Sa douleur associée à l'acrodynie a été traitée jusqu'à la disparition des symptômes. Elle a reçu un traitement antihypertenseur pendant 2 mois. L'enquête sur la maison a révélé des niveaux extrêmement élevés de vapeur de mercure. Un ancien locataire avait pratiqué des rituels impliquant du mercure liquide.
Alhamad et al. (2012) ont signalé un cas d'intoxication au mercure métallique par de multiples voies d'exposition. Un homme d'Amérique latine âgé de 36 ans s'est présenté avec une éruption cutanée, de la fièvre, des maux de gorge et de la toux, des frissons et une diarrhée après une exposition chronique à la vapeur de mercure et une probable injection par voie intraveineuse. Le patient avait été employé dans le recyclage des thermomètres pendant un an, au cours duquel il avait coupé des thermomètres en vaporisant du mercure. Il avait une exposition inhabituellement lourde avant son admission. Il a nié l'injection de mercure, mais des dépôts radio-opaques ont été observés dans les reins, la vessie et la paroi intestinale. Une masse concentrée de matériau n'a pas été observée. Il a été chélaté avec du DMSA et du DMPS, mais s'est détérioré au cours du développement d'une insuffisance rénale et il est décédé après 18 jours.
Akyildiz, Kondolot, Kurtog˘lu et Konu¸skan (2012) ont présenté la plus grande série d'empoisonnement au mercure métallique par des enfants en Turquie, impliquant 26 cas. Les intoxications ont été causées par un contact cutané et / ou par l'inhalation d'un thermomètre brisé dans un laboratoire scolaire. Parmi les patients, 21 ont été inhalés, 3 inhalés et ont touché du mercure, et 2 ont rapporté du mercure à la maison. Les enfants ont été observés à la recherche de symptômes cliniques, de signes physiques et de concentrations de mercure dans le sang et dans l’urine mesurées pendant trois mois. Seize enfants présentaient des symptômes d'empoisonnement et des taux élevés de b-Hg à l'admission. Les deux enfants qui avaient ramené du mercure à la maison avaient les concentrations de mercure dans le sang les plus élevées. Les symptômes chez les enfants étaient les suivants: maux de tête, douleurs abdominales, éruptions cutanées, démangeaisons et fièvre. Vingt et un enfants présentant des symptômes d'intoxication au mercure et des taux élevés de mercure dans le sang ou l'urine ont été chélatés avec de la DPA (25–50 mg / kg par jour) et de la N-acétylcystéine (15 mg / kg par jour). Aucun effet indésirable n'a été observé pendant le traitement par chélation. La chélation a pris fin au bout de 1 ou 2 semaines, à la suite d'une réduction des concentrations de Hg dans le sang et dans l'urine.
Mostafazadeh, Kiani, Mohamadi, Shaki et Shirazi (2013) ont déterminé les niveaux de mercure dans le sang et l'urine de 16 mineurs d'or présentant des symptômes neuropsychiatriques. Les patients ont reçu un traitement de chélation avec BAL et DPA. Les taux sériques moyens de Hg avant et après le traitement par chélation étaient respectivement de 208,14 et 10,50 µg / L. Les taux moyens de mercure dans l'urine avant et après le traitement par chélation étaient respectivement de 134,70 et 17,23 µg / L. Il n'y avait pas de différences significatives dans les paramètres biochimiques des patients avant et après le traitement. L’étude a révélé une exposition à de fortes concentrations de vapeurs de mercure chez les mineurs d’or du nord-ouest de l’Iran.
Tang et al. (2013) ont décrit 4 cas féminins présentant un syndrome néphrotique et une protéinurie étendue, 8,35–20,69 g / jour après 2–6 mois d'utilisation de crèmes éclaircissantes pour la peau contenant du mercure avec des niveaux de mercure très élevés, 7 420–30 000 ppm. Les excrétions de mercure dans l’urine se situaient entre 316 et 2 521 nmol / jour et les concentrations de mercure dans le sang, entre 26 et 129 nmol / L. Une biopsie rénale a été réalisée chez tous les patients. Les patients ont été chélatés avec de la DPA et leur utilisation de la crème éclaircissante pour la peau a été arrêtée. Deux patients ont également reçu des stéroïdes. Les niveaux de mercure dans le sang se sont normalisés après un à sept mois, tandis que ceux dans les urines se sont normalisés après neuf à 16 mois. La rémission complète de la protéinurie est survenue après 1 à 9 mois. La maladie à changement minimal doit être incluse en tant qu’entité pathologique causée par une exposition au mercure ou une intoxication.
Mamdani et Vettese (2013) ont décrit un homme de 40 ans présentant une toux sèche, des maux de tête et une dyspnée pendant 3 jours. Il avait une humeur instable, des tremblements d’intention et des nodules sous-cutanés tendres à l’avant-bras gauche. La radiographie pulmonaire a montré de nombreuses petites opacités de haute densité réparties dans les deux poumons. La concentration de Hg dans son urine était de 1249 µg / L et la concentration de Hg sérique était supérieure à 160 µg / L. Le patient a signalé une exposition au mercure provenant de la vieille boîte à armes de son père récemment décédé; le mercure liquide peut être utilisé pour nettoyer le canon des chambres d’armes et des chambres. Une radiographie du poignet gauche et de l'avant-bras a montré des opacités correspondant aux nodules sous-cutanés observés et suivant l'évolution des veines indiquant une auto-injection de mercure à la fois sous-cutanée et intraveineuse. Le patient a été chélaté avec du DMPS. Au cinquième jour, son état d'humeur labile avait diminué et ses tremblements avaient disparu. La concentration de mercure dans l’urine avait diminué à 692 µg / L. Le patient a été transféré dans une unité psychiatrique pour patients hospitalisés.
Beasley et al. (2014) ont décrit un cas suicidaire d'ingestion de chlorure mercurique chez une femme de 19 ans. Elle s'est présentée avec une gêne abdominale et des nausées, une diarrhée et des vomissements causés par le liquide taché de sang après l'ingestion de 2 à 4 g de chlorure de mercure en poudre. La radiographie a indiqué un matériau opaque dans l'antre gastrique. Trois heures après la post-ingestion, la concentration de mercure dans le sang était de 3,58 mg / L. Le patient a été transféré dans une unité de soins intensifs et la chélation du BAL a été initiée. Les signes cliniques comprenaient une légère instabilité hémodynamique, de la fièvre, une acidose, une leucocytose et une hypokaliémie. Les symptômes se sont améliorés après 2 jours et complètement résolus en une semaine.
Kobidze, Urushadze, Afandiyev, Nemsadze et Loladze (2014) ont décrit un cas d'auto-injection intentionnelle de mercure métallique. Un homme de 22 ans ayant des antécédents médicaux d'intoxication suicidaire à l'éthylène glycol a présenté de la fatigue, des douleurs et des tremblements dans les membres et une éruption cutanée 4 mois après une injection iv dans sa veine antécubitale de mercure métallique provenant de plusieurs thermomètres. La tomodensitométrie du thorax et de l'abdomen a révélé de nombreuses petites opacités de haute densité dans le foie, les deux poumons et le rein droit. Il ne souffrait d'aucun dysfonctionnement pulmonaire clinique ni d'anomalie biochimique hépatique ou rénale malgré des symptômes mineurs de tremblement, d'éréthisme, d'arthralgie des articulations du genou et de faiblesse des membres inférieurs. Il a été chélaté avec 20 mg / kg par jour dans le DMPS. Après un mois de chélation, les concentrations de mercure dans le sang étaient passées de 134 à 105 µg / L. Le cas n'a révélé qu'une légère toxicité aiguë après l'administration iv d'une quantité inconnue de mercure métallique. On recommandait au patient un traitement au DMPS à long terme avec mesures répétées des taux de Hg dans le sang.
Cicek-Senturk et al. (2014) ont décrit une femme de 52 ans admise à l'hôpital avec une forte fièvre, une éruption cutanée sur tout le corps, des maux de gorge, des nausées, des démangeaisons et des douleurs musculaires. Les maladies auto-immunes, les pathologies infectieuses et les tumeurs malignes ont été exclues par l'évaluation diagnostique. Plusieurs organes du patient étaient impliqués et la fièvre persistait pendant 4 semaines. Des questions répétées sur des causes potentielles ont révélé que son fils avait pris du mercure liquide à l'école et l'avait placé sur un poêle, de sorte que la famille avait été exposée aux vapeurs de mercure pendant une période prolongée. On lui a diagnostiqué une intoxication au mercure et on l'a chélatée avec 300 mg de DPA toutes les 6 heures pendant 7 jours. Ses données cliniques et de laboratoire se sont partiellement normalisées pendant le traitement par chélation. La chélation par la DPA n'a eu aucun effet secondaire. Le fils et le mari de la patiente présentaient des symptômes similaires et recevaient le même traitement de chélation.
Gencpınar et al. (2015) ont décrit un cas dans lequel un garçon de 12 ans exposé de manière chronique à la vapeur de mercure se présentait après une fatigue et une faiblesse importantes, ainsi qu'une douleur musculaire généralisée depuis un mois. Il avait une diminution de la force motrice, des extrémités douloureuses et un manque de réflexe tendineux profond aux membres inférieurs. L'électromyographie a indiqué une polyneuropathie de type mixte. Les concentrations de mercure dans le sang total et dans les urines pour 24 heures étaient de 23,2 µg / L et de 175 µg / L, respectivement. Un interrogatoire familial a révélé que le fils aîné avait rapporté à la maison environ 130 mL de mercure liquide. Les deux garçons avaient joué par intermittence avec le mercure pendant 6 mois. Le 4ème jour d'admission, un traitement par chélation au DMSA a été instauré. Le septième jour, le garçon développa des nausées et des maux de tête. L'examen physique a révélé un œdème papillaire et une hypertension intracrânienne bilatéraux Il a été traité à l'acétazolamide et, au bout d'un mois, son examen était redevenu normal. La patiente a reçu son congé après 35 jours avec de l'acétazolamide, de la gabapentine et de la vitamine B6. Le suivi a montré une amélioration des résultats cliniques. Les auteurs concluent que l'intoxication au mercure a provoqué l'hypertension intracrânienne.

4.16.3 Conclusions
Les données résumées ci-dessus indiquent que le DMPS et le DMSA sont des antidotes chélateurs efficaces dans les intoxications aiguës au mercure inorganique et organique dans les expériences sur animaux, le DMPS étant le plus efficace dans les intoxications inorganiques tandis que dans les intoxications par des composés organiques du mercure, le DMSA est plus efficace que le DMPS. Lors d'une exposition chronique au mercure, les monoalkylesters de DMSA, en particulier l'ester d'isoamyle, sont plus efficaces que le DMPS et que le DMSA mobilise le mercure des réserves corporelles. En raison de la possibilité d'une administration orale ou intraveineuse et de traitements de chélation répétés pendant de longues périodes avec du DMSA ou du DMPS et d'un faible taux d'effets secondaires indésirables, le DMSA ou le DMPS sont supérieurs aux intoxications au mercure par le DPA, le NAPA et le BAL. Un nombre croissant de données sur des cas humains et des cohortes indiquent ensemble que l'antidote optimal pour la chélation du mercure est le DMPS, aussi bien dans les intoxications aiguës que chroniques par des composés inorganiques du mercure, y compris la vapeur de mercure. Des études chez l'animal expérimental permettant de quantifier et de comparer l'efficacité antidotale du DMSA et du DMPS avec celles du BAL, du DPA et du NAPA dans les intoxications organiques et inorganiques au mercure sont disponibles, bien qu'il serait utile de vérifier de plus près chez les animaux de laboratoire que le BAL devrait être écarté dans le traitement des intoxication au mercure et que le DPA et le NAPA sont inférieurs au DMSA et au DMPS.

4.17 NICKEL
Le nickel (Ni, numéro atomique 28 dans le groupe 10 du tableau périodique des éléments, poids atomique 58.71, densité 8.908 g / cm3) est un métal de transition ferromagnétique. Le nickel d'origine naturelle contient cinq isotopes stables: 58Ni (le plus abondant), 60Ni, 61Ni, 62Ni et 64Ni. Le nickel est souvent présent dans les alliages de fer en tant que composant majeur des météorites ferreuses. L'utilisation de cet alliage météorite naturel fer-nickel remonte à 3500 av. Ni métal est blanc argenté, dur, ductile et malléable, et très résistant à la corrosion. Le nickel existe aux états d’oxydation? 1, +1, +2, +3 et +4, le plus commun est +2. Les composés de nickel peuvent être décrits comme relevant de différentes catégories: nickel soluble, nickel sulfidique, nickel oxydé et nickel métallique (Muñoz & Costa, 2012). Les composés de nickel les plus importants sont le sulfate de nickel, le chlorure de nickel, l'oxyde de nickel, l'hydroxyde de nickel, le sous-sulfure de nickel et le nickel tétracarbonyle, Ni ( CO) 4, un liquide volatil incolore.
Le nickel est un élément relativement abondant présent principalement sous forme de minerais oxydés avec d’autres métaux et de minerais sulfurés avec des métaux tels que, par exemple, l’arsenic, le fer et le cuivre: les minerais de latérite formés par l’altération tropicale de sols riches en métaux sont des oxydes de type limonite avec une teneur très élevée en fer ou du type silicate formée sous la zone de limonite. Les minerais de latérite représentent les ressources les plus importantes et doivent prendre le relais pour la production de nickel. Les sulfures tels que la millérite (NiS), la nickeline (NiAs) et en particulier la pentlandite ([Fe , Ni ] 9S8) ont été les minerais les plus importants, se présentant souvent avec une faible teneur en Cu. Les principales ressources en nickel se trouvent en Australie, en Nouvelle-Calédonie, au Canada et en Russie. La production mondiale de nickel était de près de 1,6 million de tonnes en 2011, ce qui correspond à la demande mondiale de nickel, qui a été multipliée par cinq par rapport à la demande du début du siècle (http://www.insg.org/prodnickel.aspx). Les principales utilisations industrielles du nickel comprennent l'acier et d'autres alliages, l'acier inoxydable étant le produit dominant. Les alliages de nickel sont utilisés dans les navires, les armements, les turbines, les outils et une large gamme d’ustensiles. La galvanoplastie, les piles au nickel-cadmium, les composants électroniques et la catalyse chimique sont d’autres utilisations importantes du nickel. Les autres utilisations comprennent les pièces de monnaie, les bijoux, les implants orthopédiques et orthodontiques (Klein & Costa, 2014).
Bien que le nickel soit un cofacteur essentiel dans plusieurs enzymes bactériennes (Hiron et al., 2010), il n’existe pas encore de preuve évidente que le nickel devrait être essentiel pour les animaux malgré une alimentation réduite en nickel (Anke, Groppel et Kronemann, 1984).
L'absorption intestinale de nickel dans les aliments est d'environ 1% chez l'homme mais beaucoup plus dans l'eau (Sunderman et al., 1989). Chez les souris ayant reçu NiCl2 par voie orale, l'absorption intestinale était inférieure à 1% (Nielsen, Andersen et Jensen, 1993). Le nickel absorbé est efficacement excrété, de sorte que les concentrations tissulaires sont faibles. Les reins poumons, cerveau et pancréas retiennent du nickel lors de l'exposition. Le nickel et plusieurs autres métaux se lient à la transferrine (Quarles, Marcus et Brumaghim, 2011) et au transporteur de métal divalent 1 (DMT-1) (Chen, Davidson, Singleton, Garrick et Costa, 2005). De ce fait, les transports de fer et de nickel interagissent l'un avec l'autre (Tallkvist, Bowlus et Lonnerdal, 2003). L'excrétion du nickel se fait principalement par l'urine, tandis que les matières fécales, la salivation et la sueur sont des voies d'excrétion mineures (Klein & Costa, 2014). La période intermédiaire pour l'excrétion de nickel chez les souris est très courte (Nielsen et al., 1993) et les demi-heures plasmatiques et urinaires de nickel chez l'homme ont été trouvées par Tossavainen, Nurminen, Mutanen et Tola (1980) 34 et 17–39 h, respectivement. L'excrétion des sels de nickel solubles déposés par voie pulmonaire est également rapide, tandis que la clairance pulmonaire des poussières de nickel insolubles ou peu solubles déposées, par exemple les fumées de soudage, est beaucoup plus lente (Antonini, Roberts et Stone, 2011).
L'absorption cutanée du nickel est une voie d'exposition importante, entraînant une allergie au nickel et une dermatite, l'ion Ni ++ jouant le rôle d'haptène. L'allergène de contact le plus fréquent dans les tests cutanés et les patchs (Lu, Warshaw et Dunnick, 2009; Schmidt et Goebeler, 2011). L'incidence de la sensibilité au nickel est plus élevée chez les femmes que chez les hommes et a augmenté pour atteindre environ 30% chez les populations testées, principalement en raison de l'utilisation de nickel dans les bijoux (Brydl, Hindsberger, Kyvik, Agner et Menné, 2004). En raison de la législation de l'UE sur l'utilisation du nickel dans les bijoux et autres articles, l'incidence a récemment diminué dans certains pays européens, en particulier après la mise en œuvre intégrale de 2001 (Garg et al., 2013). La consommation orale de nickel dans les aliments riches en nickel et la lixiviation dans les ustensiles de cuisine contenant du nickel peuvent exacerber la dermatite au nickel. Le traitement de la dermatite de contact grave au nickel devrait donc inclure l’évitement des articles contenant du nickel dans le ménage et une alimentation pauvre en nickel.
L'intoxication aiguë par des composés solubles du nickel ou du nickel carbonyle peut se manifester par des vomissements et des nausées, des maux de tête, des vertiges, une pneumonie chimique et des effets sur la fonction rénale se développant en fibrose pulmonaire (Klein & Costa, 2014). Chez les travailleurs exposés au nickel, des expositions pulmonaires chroniques induiraient des lésions hépatiques, une rhinite hypertrophique, une sinusite, des polypes nasaux, une asthme et une perforation du septum nasal, une réduction de la fonction olfactive et une dysplasie épithéliale des muqueuses nasales. En tant que métal de transition, le nickel peut induire des effets toxiques via l'induction d'un stress oxydatif (Andersen & Andersen, 1989). L'hépatotoxicité induite par le nickel peut être atténuée par l'administration de zinc (Sidhu et al., 2004). Le Ni ( C0) 4 inhalé se décompose rapidement en CO et Ni, provoquant ainsi un empoisonnement grave, souvent mortel, se manifestant initialement par des symptômes respiratoires, aggravant la dyspnée, la pneumonie et une détresse respiratoire aiguë.
Certains composés de nickel cristallin insolubles sont cancérogènes chez les animaux et les humains, induisant des cancers du nez et du poumon, et il a été démontré que divers composés du nickel induisent un large éventail d'effets épigénétiques et génotoxiques (Klein & Costa, 2014). Des données expérimentales et épidémiologiques humaines suffisantes sur les animaux ont permis de classer le sous-sulfure de nickel en tant que cancérogène de la classe 1 du CIRC (CIRC, 1990).

4.17.1 Études expérimentales de chélation
Tandon et Mathur (1976) ont étudié la capacité de six agents chélateurs à mobiliser le nickel provenant d'organes de rats chargés de nickel. La CDTA a efficacement réduit les niveaux de
nickel dans le cœur, le cerveau, les reins et le foie. DDC réduit efficacement les niveaux de nickel dans le coeur, le foie, les reins et le cerveau. Baselt, Sunderman, Mitchell et Horak (1977) ont étudié l'efficacité de la prévention de la mortalité chez les rats injectés 0,6 fois leurs valeurs respectives de DL50 de DDC, DPA ou TETA 10 min avant ou après 15 min, exposition par inhalation à 1,4 ou 4,2 mg Ni ( CO) 4 par litre d'air. DDC était le plus efficace. Lorsque les chélateurs étaient administrés 6 heures après l'exposition au nickel-carbonyle, le DPA était le plus efficace. DDC et DPA étaient significativement plus efficaces que TETA.
Basinger, Jones et Tarka (1980) ont étudié l'efficacité de 14 agents chélateurs dans les cas d'intoxication aiguë par l'acétate de nickel chez la souris. Après une dose ip de 62 mg / kg d'acétate de nickel correspondant à LD90 ou plus, le Na2CaEDTA et le DPA étaient les antidotes les plus efficaces. Plusieurs autres agents chélateurs étaient presque aussi efficaces. L'acétylation du groupe amino de la DPA en N-acétyl-D , L- pénicillamine a efficacement supprimé le potentiel antidote indiquant que la coordination avec l'azote est essentielle à l'effet antidotal de la DPA.
Oskarsson et Tjälve (1980) ont étudié les effets du DDC et du DPA sur la toxicocinétique de 63Ni2 + Cl2 injecté à des souris. L'autoradiographie du corps entier et le comptage par scintillation liquide ont démontré que le DDC entraînait une rétention tissulaire et une redistribution des tissus de 63 Ni2 +. La DPA a réduit les concentrations tissulaires de 63Ni2 +. La lipophilie du complexe Ni-DDC et l'hydrophilie du complexe Ni-DPA peuvent expliquer les différents effets sur la toxicocinétique du 63Ni2 +.
Baselt et Hanson (1982) ont étudié l'efficacité orale des agents chélateurs disulfirame, DDC et DPA dans la prévention de la mortalité après une exposition aiguë par inhalation de Ni ( CO) 4. Le DDC et, dans une certaine mesure, le DPA étaient des antidotes efficaces. Le DDC administré par voie orale a donné des taux plasmatiques prolongés modérément élevés de DDC, tandis que le disulfirame a donné des taux transitoires très élevés. La distribution tissulaire de Ni ( CO) 4 inhalé marqué au 63Ni 24 heures après l'exposition indiquait que les trois agents chélateurs réduisaient les concentrations de nickel dans le cœur et les poumons, tandis que la DPA réduisait également les concentrations de Ni dans les reins et le sang. Le disulfirame était le seul chélateur augmentant le niveau de nickel dans le cerveau. Les résultats indiquent la prudence avec l'utilisation de disulfirame par voie orale dans l'intoxication par le nickel-carbonyle humain.
Tjälve, Jasim et Oskarsson (1984) ont étudié les effets du DDC sur la toxicocinétique du Ni ( CO) 4 marqué au 63Ni chez des souris après inhalation ou administration intrapéritonéale par autoradiographie du corps entier et comptage par scintillation liquide. La DDC a considérablement modifié la distribution des organes de 63Ni en raison de la formation de chélates lipophiles redistribuant dans les tissus. Les niveaux pulmonaires ont ainsi été réduits, ce qui pourrait expliquer l’effet bénéfique du DDC dans l’empoisonnement au nickel-carbonyle: le poumon est le tissu cible du Ni ( CO) 4. Les taux de 63Ni dans le cerveau étaient très élevés chez les souris après une exposition par inhalation à 63Ni ( CO) 4, et la chélation du DDC réduisait les niveaux du cerveau. Après des injections ip de 63Ni ( CO) 4, les taux de Ni dans le cerveau étaient bas et le DDC augmentait les taux de Ni dans le cerveau, probablement en raison de l’affinité du complexe lipophile Ni-DDC pour un tissu cérébral riche en lipides.
Dwivedi, Athar, Hasan et Srivastava (1986) ont étudié les effets des agents chélateurs sur la mobilisation du nickel chez des rats victimes d'une opération fictive ou d'une hépatectomie partielle simulés au nickel. Les chélateurs ont efficacement réduit les niveaux de nickel dans les deux groupes expérimentaux. L'EDTA s'est avéré plus efficace pour réduire les taux de Ni dans le foie, tandis que HEDTA et le CDTA ont réduit plus efficacement les taux de Ni dans le rein. Les taux de Ni dans les poumons et le cœur ont été réduits à des degrés variables par les chélateurs. L'efficacité des agents chélatants s'est avérée être dans l'ordre suivant: EDTA> CDTA> HEDTA> TTHA> DTPA.
Sharma et al. (1986) ont étudié les effets des acides mercapto-arylacryliques comme antidotes dans l'intoxication par le nickel chez le rat. L’ acide mercapto - (3,4-diméthoxyphényl) acrylique (MDA) a été le plus efficace. Les autres acides acryliques substitués ont eu des effets similaires mais moins que le MDA en réduisant les niveaux de Ni dans les tissus et en améliorant l’excrétion rénale de Ni. La MDA était le seul chélateur réduisant les niveaux de Ni dans le cerveau. De plus, l'acide mercapto- (2-furyl) acrylique plus efficacement que les composés structurellement apparentés a réduit la charge corporelle en Ni et augmenté l'excrétion fécale et urinaire de Ni. Tous les composés contrecarrent l'action induite par Ni de l'inhibition de l'activité de l'acide désaminatase dans le sang et de l'augmentation de l'excrétion urinaire de l'acide aminolévulinique.
Sharma et al. (1987) ont comparé l'aptitude de l' acide 1,2-phénylène di-β- mercaptoacrylique (1,2-PDMA), de l'acide 3-1,4-phénylène-di-mercaptoacrylique (1,4-PDMA) et du mercapto-Q- (2). -hydroxyphényl) acide acrylique (MHA) pour contrer les effets toxiques du nickel chez le rat avec celui du DMPS. Le DMPS et le 1,2PDMA ont efficacement réduit les niveaux de corps et de l'excrétion de Ni, et ont restauré la plupart des altérations biochimiques induites par la toxicité du Ni. Le MHA a réduit les taux de Ni dans les tissus et augmenté l'excrétion urinaire. Les résultats indiquent l’efficacité des groupes thio vicinaux et la participation du groupe hydroxy sur le noyau benzénique en plus du groupe SH de la molécule MHA, dans la chélation du Ni.
Athar, Misra et Srivastava (1987) ont étudié les effets des chélateurs macrocycliques 1 , 4,8,11- tétraazacyclotétradécane (Cyclam) et 5,7,79,12,14,149-hexaméthyl-1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane ( Cyclam) sur la distribution des organes , l'excrétion et la toxicité du nickel chez le rat par rapport au TETA et au GSH. Cyclam et Cyclam ont réduit la mortalité induite par le nickel même à de faibles doses de chélateur, ainsi que l’excrétion biliaire et urinaire de nickel et restauré les niveaux altérés de métaux traces (à savoir, Cu, Zn, Fe, Mn) de manière plus efficace que le TETA et le GSH.
L’administration orale ou parentérale de DDC ou de disulfure de tétraéthylthiurame (disulfirame, Antabuse, TTD) a considérablement modifié la cinétique du 57Ni ++ administré par voie orale chez la souris, dans la mesure où, dans certains cas, l’absorption intestinale du nickel administré par voie orale a augmenté environ 10 fois et la déposition du nickel par le cerveau multiplié par 700 environ (Nielsen et Andersen, 1994).
Tjälve et Borg-Neczak (1994) ont étudié les effets d'une série d'agents chélateurs formant des complexes lipophiles Ni2 + (pyridinéthiones, xanthates, dithiocarbamates, sulfures de thiurame et halogénés de 8-hydroxyquinolines) sur la nickel-kinétique chez la souris, les rats et les poissons (truite brune) à 63NiCl2 et aux chélateurs. Certains des chélateurs ont considérablement augmenté les niveaux de Ni dans les tissus. Après exposition par inhalation de souris à 63Ni ( CO) 4 DDC, diminution des concentrations de Ni dans les tissus cibles lors d'un empoisonnement au nickel-carbonyle, du cerveau, des poumons et du cœur. La capacité antidotée du DDC peut être limitée au nickel-carbonyle à la lumière des résultats de Nielsen et Andersen (1994).
Xie, Funakoshi, Shimada et Kojima (1994) ont étudié les effets de plusieurs agents chélateurs en tant qu'antidotes potentiels dans l'intoxication aiguë au nickel chez la souris. Xie, Funakoshi, Shimada et Kojima (1995); Xie, Funakoshi, Shimada et Kojima (1996). L’injection intraperitionale de DMSA a été systématiquement protégée dans une certaine mesure contre la toxicité aiguë du NiCl2 injecté, estimée à partir de la peroxydation lipidique hépatique, rénale, pulmonaire ou testiculaire, de l’excrétion accrue de Ni urinaire et fécal et de la diminution des taux de nickel dans divers organes.
Xie et al. (1995) ont découvert que le DMSA et le NBG-DTC réduisaient efficacement les concentrations de nickel dans les testicules et protégeaient les dommages testiculaires induits par le Ni chez la souris.
Tandon, Singh, Jain et Prasad (1996) ont étudié les effets de mobilisation du nickel de différents agents chélateurs (DMSA, DMPS, DDC), l'acide mercapto- (2furyl) acrylique (MFA), l'acide mercapto- (2-thiényl) acrylique (MTA). et le dithiocarbamate de N-benzyl-D-glucamine (NBG-DTC) et ses effets sur les altérations biochimiques induites par le nickel chez le rat après une injection ip de sulfate de nickel. MFA, DMSA et NBG-DTC plus efficacement que leurs homologues correspondants, MTA, DMPS et DDC, respectivement, ont diminué les niveaux de nickel dans les tissus et amélioré l’excrétion fécale et urinaire de nickel chez les rats exposés au nickel.
Ahmed, Rahman, Saleem, Athar et Sultana (1999) ont étudié les effets de l'acide ellagique sur les altérations biochimiques du sérum, du foie et des reins chez des rats empoisonnés au nickel. L'administration de 250 mmol Ni / kg corporel a augmenté les taux de GSH et les activités liées à la GST et à la GR dans les reins et le foie. L'administration d'acide ellagique a amélioré la toxicité induite par le Ni, comme une réduction du taux de GSH et une réduction des activités de la GST, de la GR et du GPx dans le foie et les reins. L'administration d'acide ellagique 30 minutes après l'administration de nickel offrait une protection maximale contre les altérations biochimiques induites par le nickel.

4.17.2 Études cliniques
Les crèmes contenant des chélateurs de faible poids moléculaire ou des résines échangeuses d'ions afin de réduire l'absorption de nickel par la peau et de bloquer l'activité antigénique du nickel ont été évaluées en ce qui concerne le potentiel de réduction de la dermatite de contact avec le nickel. Les agents chélateurs dans les crèmes et les onguents ont un effet très différent sur la pénétration cutanée in vitro de Ni2 +. L'EDTA, le DDC ou le diméthylglyoxim dans les crèmes ont diminué les réponses des patch-tests aux solutions de sels de nickel ou de pièces de nickel chez les patients allergiques au nickel (Allenby et Goodwin, 1983; Memon, Molokhia et Friedman, 1994; Samitz et Pomerantz, 1958). Le clioquinol semble être le plus efficace (Memon et al., 1994). Cependant, une gamme d'effets toxiques différents empêche l'utilisation de ce chélateur comme agent préventif dans la dermatite au nickel (Gawkrodger, Healy et Howe, 1995). Une résine échangeuse de cations dans une crème a eu un effet protecteur (Jarich et al., 1975). Les données disponibles indiquent qu'outre la réduction de la pénétration cutanée du Ni, la chélation pourrait réduire le pouvoir antigénique du Ni ++, comme le suggèrent Kurtin et Orentreich (1954).
Sunderman (1979, 1981, 1990) a signalé que le DDC était un agent chélateur efficace dans les cas d' empoisonnement au Ni ( CO) 4; il n'y a donc pas eu de décès chez 375 patients empoisonnés traités au DDC. D'autres agents chélateurs ont une efficacité bien inférieure ou peuvent augmenter la toxicité du nickel Ni ( CO) 4 (NRC, 1975).
Plusieurs études cliniques ont rapporté la guérison d'éruptions cutanées chez les patients allergiques au nickel par chélation systémique avec TTD ou DDC par voie orale afin de réduire les réserves de nickel dans le corps. Le traitement de chélation a augmenté l'excrétion de nickel, indiquée par des niveaux élevés de nickel dans l'urine et le sérum (Menne, Kaaber et Tjell, 1980). Cependant, le taux d'amélioration clinique n'était pas élevé dans la plupart des études et certains patients ont développé une hépatotoxicité (Menne et Kaaber, 1978; Spruit, Bongaarts, Jongh, 1978; Kaaber, Menne, Tjell et Veien, 1979; Kaaber, Menne, Veien , & Hougaard, 1983; Kaaber et al., 1987; Christensen et Kristensen, 1982). Les résultats de Nielsen et Andersen (1994) indiquent que le traitement par chélation systémique des patients allergiques au nickel atteints de DDC ou de TTD peut potentiellement augmenter les dépôts de nickel dans le cerveau.
Kaaber et al. (1979) ont chélaté un groupe de patients allergiques au nickel atteints d'un eczéma chronique dyshidrotique avec TTD. Les patients ont reçu 100 mg de TTD 2 à 4 fois par jour pendant 4 à 10 semaines. Peu de temps après le début du traitement, une poussée de dermatite est survenue chez 9 patients sur 11. La dermatite a disparu chez 7 patients au cours du traitement et une amélioration est survenue chez 2 patients. Chez 2 patients, la dermatite est restée inchangée. Chez 6 patients, une poussée a été observée à l'arrêt du traitement par chélation. Des effets secondaires tels que vertiges, maux de tête et fatigue sont survenus chez 7 patients. La chélation de 4 patients a été interrompue en raison d'effets secondaires. Des taux élevés de nickel dans le sérum et l'urine ont été observés au cours du traitement.
Christensen (1982) a administré une DTT par voie orale à trois patients souffrant de dermite de contact grave et persistante au nickel. Une dose initiale de 50 mg / jour a été progressivement augmentée à 100 mg ou plus deux fois par jour. L'eczéma a disparu chez les 3 patients.
van Ketel et Bruynzeel (1982) ont étudié l'effet de blocage du DDC appliqué localement sur les réactions du patch test au nickel. Les patch-tests chez des patients allergiques au nickel présentant différentes concentrations de nickel sur la peau traitée au DDC ont été comparés aux patch-tests témoins sur des zones prétraitées avec du creambase uniquement. Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre les réactions cutanées prétraitées au DDC et les peaux traitées au moyen d'une base de crème indiquant qu'une crème barrière contenant du DDC n'aiderait probablement pas les patients présentant une dermatite due à une allergie au nickel.
Shi (1986) a décrit une série de 179 cas d' intoxication au Ni ( CO) 4 due à diverses causes d'exposition, notamment des déversements accidentels ou des fuites, l'alimentation en matières premières, les processus de réparation et la lutte contre l'incendie. Un traitement symptomatique était proposé aux personnes présentant une intoxication légère ou modérée (repos au lit, bronchodilatateurs et médicaments symptomatiques, oxygène, glucose, vitamine C et corticostéroïdes, selon les besoins). Dans 6 cas graves, un œdème pulmonaire ou une pneumonite ou les deux se sont développés et 3 ont présenté une myocardite toxique. Les cas graves ont été traités avec une série de médicaments et d'interventions, une consommation réduite d'eau, une administration d'oxygène, un traitement d'hibernation, une administration parentérale de corticostéroïdes, d'antibiotiques et d'autres médicaments associés à une chélation par DDC pour traiter la pneumonie, un œdème pulmonaire et une myocardite toxique. Tous les patients ont guéri sans séquelle grave. Environ un tiers des patients présentaient une faiblesse et un syndrome neurasthénique après leur sortie, certains persistaient depuis 3 à 6 mois.
Kaaber, Mennem, Veien et Baadsgaard (1987) ont rapporté une étude de 3 hommes et de 58 femmes souffrant d'allergie au nickel et d'eczéma des mains traités avec 50 à 400 mg de TTD par jour pendant 4 à 56 semaines. Onze patients ont développé une preuve biochimique d'hépatotoxicité, cinq patients ont développé une preuve d'hépatite vérifiée par biopsie du foie chez 4 patients. Les patients présentant une hépatotoxicité étaient plus âgés que ceux ne présentant pas cet effet secondaire. La dermatite a guéri chez 29 patients, une amélioration a été observée chez 19 et 15 patients n’ont pas changé. Il n'y avait aucune différence dans les effets du TTD entre les doses quotidiennes maximales de 50, 200 et 400 mg. Chez 50% des patients qui se sont améliorés pendant le traitement par le TTD, l'eczéma est réapparu dans le mois qui a suivi l'interruption du traitement, chez 40% des patients, une récidive a été observée dans les 6 mois.
Scott, Grier, Arnold et Conrad (2002) ont décrit un cas d'empoisonnement aigu au Ni (CO) 4 avec insuffisance respiratoire aiguë chez un chimiste de 39 ans exposé à du Ni (CO) 4 déversé en laboratoire. Il présentait des symptômes de toux et de dyspnée. Diagnostiqué de pneumonie, il a été traité en conséquence en ambulatoire. Le deuxième jour après le déversement, il était en détresse respiratoire et recevait de l'oxygène supplémentaire, mais il a par la suite dû subir une intubation endotrachiale et une ventilation mécanique à pression positive après son transfert dans une unité de soins intensifs. La chélation du TTD a été initiée à 500 mg toutes les 12 h via une sonde nasogastrique, la DDC n'étant pas disponible. Au cours des heures qui ont suivi, la fonction pulmonaire du patient s'est encore détériorée avec des besoins en oxygène croissants. Une hémofiltration veinoveineuse continue à volume élevé a donc été initiée. La radiographie thoracique a continué à montrer des infiltrats interstitiels et le patient a continué à avoir besoin d'une assistance ventilatoire. Cependant, après 16 jours de ventilation mécanique, le patient s’est amélioré avec des besoins en oxygène réduits. Le patient a été extubé 24 jours après l'exposition et sa fonction pulmonaire s'est progressivement rétablie.

4.17.3 Conclusions
En cas d'intoxication aiguë au nickel inorganique, le DDC est fortement contre-indiqué, car des études ont démontré que l'administration de DDC par voie orale ou parentérale augmentait considérablement le dépôt de nickel dans le cerveau après une exposition orale au nickel, alors que l'effet du DDC sur le Ni injecté est antidotal. L'EDTA, le DPA, le DMPS et le DMSA étaient tous des antidotes efficaces dans les études chez l'animal. L'expérience clinique avec la chélation dans l'intoxication au nickel est limitée; Le DDC s'est avéré un antidote efficace dans les cas d'intoxication aiguë au nickel-carbonyle. De nombreux essais cliniques ont été utilisés dans de nombreux essais cliniques pour soulager la dermatite au nickel, apparemment en favorisant l'excrétion des taux de Ni dans le corps.

4.18 PLATINE
Le platine (Pt, numéro atomique, 78, membre du groupe 10 du tableau périodique des éléments, masse atomique 195.078, densité 21.41 g / cm3) est lustré, gris argenté, ductile et malléable, un métal précieux précieux ainsi que de l'or et de l'argent ; le nom platinum provient de l'espagnol platina, "little silver" (Encyclopædia Britannica et Online, 2012). Les principaux états d’oxydation sont +2 et +4, mais il en existe également +1, +5 et +6. Sur 6 isotopes naturels, dont 192Pt, 194Pt (32,9%), 195Pt (33,8%), 196Pt (25,2%) et 198, un 190Pt est radioactif avec t? 6,9? 1011 ans. Plusieurs isotopes radioactifs artificiels sont disponibles pour la recherche. Le platine est le métal le moins réactif et il ne réagit pas avec l'oxygène, sauf à des températures extrêmement élevées, mais il réagit également avec de l'eau bouillante et des cyanures d'alcali fondus. Les composés de platine importants incluent les halogénures. Les composés du tétravalent sont solubles dans l'eau, à l'exception de l'oxyde, qui est soluble dans les acides forts et dans les solutions d'hydroxyde de potassium. Dans les solutions aqueuses, les complexes hexacoordonnés et tétracoordonnés dominent.
Le platine est un métal rare dans la croûte terrestre (moyenne 5 µg / kg). Le platine se présente sous forme de métal natif pur et d'alliages de fer et d'autres métaux dans les alluvions, par exemple en Colombie et en Russie (Lide, 2007). Le platine et d'autres métaux du groupe du platine sont principalement obtenus en tant que sous-produits lors de l'extraction et du traitement du nickel et du cuivre à partir de minerais de sulfure et d'arséniure mélangés contenant du platine. Le sperrylite (PtAs2) est extrait au Canada et la braggite (Pt , Pd, Ni ) S, la coopérite ([Pt, Pd) S) et les chromites de platine sont exploités en Afrique du Sud, qui possède les plus grandes ressources de platine au monde (Seymour & O ' Farrelly, 2001; Xiao et Laplante, 2004). La production mondiale de platine était de 184 tonnes en 2011 (Kiilunen, Aitio et Santonen, 2014).
L'utilisation de Pt dans les convertisseurs catalytiques des voitures représentait auparavant environ 80% de l'utilisation totale de platine (Matthey, 2004). Cette utilisation est en baisse en raison du développement de convertisseurs catalytiques à base de palladium (Kiilunen et al., 2014). La deuxième utilisation la plus importante du platine est celle de catalyseur dans l'industrie chimique. Le platine est également utilisé dans l'industrie du bijou, du verre, de l'art dentaire et de l'électronique, par exemple en tant qu'électrodes et contacts. Les utilisations spéciales sont dans les prothèses neurologiques et dans les stimulateurs cardiaques. Un certain nombre de complexes de coordination du platine avec divers ligands sont d'importants médicaments chimiothérapeutiques contre le cancer, l'un des plus importants étant le dichloroplatinum cisis- diammonium ( II) (Pt (NH3) 2Cl2, cisplatine, cis-Pt), l'isomère trans étant inactif.
L'exposition au platine survient principalement en milieu professionnel lors d'inhalations dans les industries extractives, la production et la transformation, par exemple l'affinage du platine et la fabrication de catalyseurs, ainsi que pendant l'exposition à la poussière de la circulation (IPCS, 1991). Le platine n'est pas essentiel pour toute forme de vie connue. En raison de la formation rapide de complexes avec des ligands biologiques O, N et Scontaining, il est peu probable que des ions Pt libres existent in vivo.
L'excrétion de platine chez le rat après inhalation ou instillation intratrachéale de divers composés radioactifs du platine était biphasique, avec élimination fécale rapide de la majorité de la radioactivité suivie d'une excrétion fécale lente et urinaire (Moore, Hysell, Hall, Campbell, Stara, 1975a; Artelt, 1997). Kock et Nachtigall, 1998). L'absorption gastro-intestinale du chlorure de platine ( IV) est très limitée (<%) chez les rats adultes et allaitants (Moore, Hysell, Crocker et Stara, 1975b). L'absorption d'autres composés de Pt administrés par voie orale, y compris des particules modèles de gaz d'échappement de voiture, est également faible (Lown, Morganti, Stineman, D'Agostino et Massaro, 1980; Artelt, Creutzenberg et Kock, 1999). Les reins présentaient les niveaux les plus élevés de Pt après exposition par inhalation, instillation intratrachéale, administration orale de Pt métallique ou administration intraveineuse de PtCl4 chez le rat (Moore et al., 1975b, c; Artelt et al., 1998) et administration alimentaire de Pt (SO4 ) 2 à des souris (Lown et al., 1980).
Le platine métallique est plutôt non toxique. Le pt métallique a induit de légers changements épithéliaux gastro-intestinaux nécrotiques et un gonflement épithélial dans les tubules rénaux convolutés après administration orale à des rats (IPCS, 1991). Les toxicités des sels de platine après administration orale à des rats ont augmenté dans l'ordre suivant: PtO2 <PtCl2 < Pt ( SO4) 2 · 4H2O <PtCl4 indiquant que la toxicité est positivement liée à la solubilité (Holbrook, Washington, Leake et Brubaker, 1975). Les complexes de coordination contenant du platine et du chlorure administrés par voie orale sont plus toxiques que les sels de platine (IPCS, 1991). Le rein est l'organe cible de l'acide hexachloroplatinique, H2 [ PtCl6] (Ward et al., 1976), et la néphrotoxicité est un effet secondaire majeur de l'utilisation du cis-Pt en chimiothérapie anticancéreuse (Bokemeyer et 1996, 1996; Ferrari et al. ., 2005; Markman, 2003; Taguchi, Nazneen Abid et Razzaque, 2005). La neurotoxicité est un autre effet secondaire grave (Sastry et Kellie, 2005).
Les effets cliniques de l'exposition professionnelle aux sels de platine comprennent l'hypersensibilité et les troubles allergiques. Les sels et les complexes de platine induisent fréquemment une maladie ressemblant à l'asthme, la «platinose», avec éternuement, respiration sifflante, toux, essoufflement, oppression thoracique et larmoiement des yeux chez les travailleurs exposés. Les autres effets sont la dermatite de contact et l’urticaire, tels que les lésions cutanées et l’inflammation des muqueuses (Hunter, Milton et Perry, 1945; Roberts, 1951). Roberts (1951) a observé une prévalence de 60% à 100% de la platinose chez les sujets exposés, tandis que Niezborala et Garnier (1996) ont découvert une prévalence supérieure à 30% de la sensibilité au platine survenant au cours des trois prochaines années, ce qui indique que le platine est une
Sensibilisant très puissant. L’induction de l’hypersensibilité au platine suit très probablement un mécanisme induit par l’immunoglobuline E (IgE) de type 1, le platine jouant le rôle d’haptène en se combinant avec des groupes HS dans les protéines sériques, formant ainsi un antigène complet (Cromwell, Pepys, Parish et Hughes, 1979). ; Merget, Reineke, Rückmann et Bergmann, 1994; Schultze-Werninghaus, Roesch, Wilhelms, Gonsior et Meir-Sydow, 1978).
Les utilisations thérapeutiques de cis-Pt et d'autres antinéoplasiques contenant du platine comme l'oxaliplatine, le nédaplatine et le carboplatine (Wheate, Walker, Craig et Oun, 2010) en tant qu'antitotoxiques extrêmement efficaces peuvent entraîner des effets indésirables graves, principalement des symptômes gastro-intestinaux, des troubles hématologiques. neurotoxicité, ototoxicité, ainsi que la néphrotoxicité qui limite la dose (Loehrer & Einhorn, 1984). On pense que le mécanisme toxique implique l’appauvrissement en GSH et l’induction de stress oxydatif, et des études expérimentales et cliniques menées sur l’animal ont montré que divers composés thio nucléophiles peuvent protéger contre la néphrotoxicité du cisPt sans affecter significativement l’activité antitumorale (Basinger, Jones, Holscher, 1990; DeGregorio et al. , 1991). ., 1989; Howell, Pfeifle, Wung, Olshen, 1983; Jones et al., 1991c). Certains effets toxiques sont liés à l’âge et sont moins fréquents chez les patients plus jeunes (POISINDEX, 2004).

4.18.1 Études sur des animaux de laboratoire
Lors d'expériences sur des animaux, le DDC et ses dérivés ont diminué les concentrations de Pt dans les reins et le foie, et ont notamment augmenté l'excrétion biliaire de Pt après l'administration de cis-Pt, en plus de la protection contre la néphrotoxicité induite par le cis-Pt (Borch, Katz, Lieder et Pleasants, 1980); Basinger et al., 1989; Jones et Basinger, 1989; Hidaka et al., 1994; Hidaka, Funakoshi, Shimada, Tsuruoka et Kojima, 1995), en concevant la voie de l'excrétion préférentielle du rein en excrétion biliaire.
L'administration sous-cutanée de DMSA a réduit la mortalité après administration ip de 50 mg / kg de H2PtCl6 à des souris (Ding et Liang, 1991), et l'administration ip de DMSA après administration iv de cis-Pt a réduit les concentrations rénales de Pt chez le rat (Planas-Boehne et al. ., 1982). Les deux études corroborent les études de Graziano, Jones et Pisciotto (1981), qui ont montré que l'administration répétée de DMSA par voie intraveineuse après injection iv de cis-Pt réduisait les niveaux de Pt hépatique et rénal et augmentait l'excrétion urinaire chez le rat. L'effet mobilisateur du DMSA sur la mobilisation du Pt était comparable à celui des dérivés efficaces du dithiocarbamate; cependant, le DMSA n'a pas pu empêcher les lésions rénales induites par le cis-Pt, telles que la perte de poids, l'augmentation du taux de créatinine sérique, l'excrétion urinaire de N-acétyl-D-glucosaminidase, et des dommages histologiques. Très probablement, l'augmentation de l'excrétion urinaire de Pt induite par le DMSA est responsable des lésions rénales observées. Dans la même étude, le MPO a réduit les taux de Pt hépatiques plus efficacement que le DMSA, bien que le MPO ait potentialisé la toxicité induite par le cis-Pt et que la chélation par BAL ait augmenté les niveaux de Pt dans les organes (Graziano et al., 1981).
Appenroth, Winnefeld, Schröter et Rost (1993) ont étudié les effets de la NAC sur la néphrotoxicité du cis-Pt chez le rat. L’administration sc de 1 g de NAC / kg a complètement supprimé les effets néphrotoxiques de l’administration ip de 6 mg / kg de cisPt. En outre, le niveau de Pt rénal a été réduit de manière significative par la NAC en raison de l'excrétion urinaire accrue de Pt. Un effet similaire sur la néphrotoxicité du cis-Pt a été observé après l'injection de complexe cis-Pt-NAC préformé, indiquant que l'effet protecteur du NAC sur la néphrotoxicité du cis-Pt est dû à la chélation du platine.
La libération de cis-Pt directement dans une tumeur peut être réalisée si la tumeur a une seule artère bien définie; Ambrus et al. (2002) ont mis au point un dispositif capable d'éliminer le cis-Pt dans le drainage veineux d'une tumeur avant d'atteindre la circulation systémique, c'est-à-dire d'effectuer un retrait extracorporel du cis-Pt sans que le chélateur ne pénètre dans le sang. Une fibre creuse avec un chélateur de platine immobilisé pourrait éliminer 80% du cis-Pt du sang des patients atteints de mélanome. Le Cis-Pt a été perfusé dans la veine fémorale de chiens à une dose de 100 mg / m2 limitant le médicament à la zone à traiter. Ce dispositif permet l’application locale de doses élevées de cis-Pt tout en minimisant les effets secondaires systémiques.
Kadikoylu et al. (2004) ont étudié les effets du DFO sur la peroxydation lipidique induite par le cis-Pt et les activités des enzymes antioxydantes dans les reins du rat. Une injection intrapéritonéale de 250 mg / kg de MPO 30 minutes avant l’injection ip de 10 mg / kg de cis-Pt a réduit les taux de MDA rénal 72 heures après le dosage, ramenant en partie l’activité SOD, mais n’a pas pu restaurer l’activité de la catalase, les taux de H2O2 et le taux de filtration glomérulaire . Dans la même expérience, une injection ip de 100 mg / kg de vitamine C ou E rétablit plus efficacement les activités des enzymes antioxydantes, ce qui indique un potentiel d'administration combinée pour réduire la toxicité rénale du cis-Pt.
Dickey et al. (2008) ont étudié les effets du dosage et de la voie d'administration de la NAC sur la protection contre la néphrotoxicité du cis-Pt chez le rat après une seule dose ip élevée de 10 mg / kg cis-Pt et après plusieurs doses faibles, 1 mg / kg ip deux fois par jour pendant 4 jours, 10 jours de repos, puis répété. La NAC (50-1, 200 mg / kg) a été administrée par voie ip, orale, iv ou intra-artérielle (IA). Une toxicité rénale est survenue après les deux régimes d'administration de cis-pt. Après une administration unique de cis-Pt, une administration ip ou orale de 400 mg / kg de NAC n’offrait aucune protection rénale telle que mesurée par BUN ou CR par rapport aux témoins. Après administration intraveineuse, la NAC a réduit la néphrotoxicité et une dose de 50 mg / kg administrée, même administrée, offrait une protection encore meilleure. Dans le schéma posologique à doses répétées, 800 mg / kg de NAC administré par voie iv, mais non par voie ip, empêchait la néphrotoxicité. En conséquence, les effets protecteurs de la NAC dépendent à la fois de la dose et de la voie d'administration.

4.18.2 Études cliniques
Gandara et al. (1995) ont évalué le DDC en tant qu'agent chélatant dans un essai contrôlé par placebo randomisé chez 221 patients recevant du cis-Pt (100 mg / m2) associé à du cyclophosphamide ou de l'étoposide. La DDC n'a pas réduit l'incidence de la neurotoxicité périphérique, toutefois, les incidences de la néphrotoxicité et de l'arrêt du traitement pour cause de toxicité étaient plus élevées dans le groupe DDC que dans le groupe témoin, à la différence des résultats de l'expérimentation animale utilisant la DDC comme antidote contre la toxicité du cis-Pt. .
Charlier, Kintz, Dubois et Plomteux (2004) ont décrit un surdosage fatal en cis-Pt dû à l'administration accidentelle de 750 mg au lieu de 170 m en cis-Pt à un patient atteint de lymphome âgé de 63 ans. Après la mort, les concentrations de platine dans le cœur, le sang périphérique, l'urine et la bile étaient de 1515, 1253, 1038 et 501 pg / L, respectivement. La dialyse rénale a été lancée immédiatement après la perfusion de cis-pt. La NAC a été administrée en traitement adjuvant, suivie d'une transfusion de globules et d'une administration d'érythropoïététine et d'une plasmaphérèse répétée. La patiente décéda toutefois au jour 16 avec insuffisance rénale et hépatique, ototoxicité et pancytopénie.

4.18.3 Conclusions
À l'heure actuelle, il n'y a aucune recommandation pour le traitement par chélation dans l'exposition au platine. Des données expérimentales et cliniques humaines limitées chez l'animal indiquent que le DDC pourrait être efficace pour atténuer les effets indésirables chez les patients recevant un traitement à base de cisPt à forte dose, sans affecter de manière significative les effets antinéoplasiques du cis-Pt, et que le NAC pourrait protéger des lésions rénales par chélation et antioxydant.

4.19 ARGENT
Argent (Ag, grec - - - ?, Latin argentum, numéro atomique 47 dans le groupe 11 du tableau périodique des éléments, poids atomique 107.868 g / mol, densité 10.5 g / cm3) est un doux, blanc, lustré, ductile, et métal de transition malléable avec la réflectivité la plus élevée et la conductivité thermique et électrique de tout métal. L'argent se présente sous forme d'argent natif dans les alliages avec divers métaux, dont l'or. L'argent est également présent dans l'argentite (Ag2S) et dans la chlorargyrite (AgCl), mais l'Ag est principalement obtenu en tant que sous-produit lors du raffinage de l'or, du plomb, du cuivre et du zinc. L'argent se présente sous forme de 2 isotopes stables, 107Ag et 109Ag, avec une abondance presque égale, 28 isotopes radioactifs (105Ag, 41.29 jours, 111Ag, 7,45 jours, 2 isotopes de quelques heures, le reste étant inférieur à 3 min) et plusieurs méta états (108mAg, t1 / 2 418 ans), 110mAg, t1 / 2 249,79 jours, 106mAg, t1 / 2 8,28 jours).
Des objets en argent datant d'avant 3000 ans avant JC ont été trouvés dans la ville sumérienne de Kish, en Anatolie en Turquie et en Grèce (Ottaway et Roberts, 2008; Ozbal, 2001; Mésopotamie, 2003). La coloration de l'argent au verre a été introduite au XIVe siècle en utilisant des combinaisons de nitrate d'argent et de sulfure d'argent pour faciliter la coloration en général et obtenir des couleurs orange et jaune (Davison, 2003). Holler, Fowler et Nordberg (2014) ont récemment publié un examen approfondi de la chimie et de la biologie de l'argent. La production mondiale d'argent primaire en 2011 était de 23 000 tonnes. Le recyclage et d'autres sources que l'exploitation minière ont ajouté 8 400 tonnes (The Silver Institute, 2015). L'argent est un métal précieux plus abondant que le platine et l'or, et utilisé traditionnellement dans les monnaies, les lingots et les bijoux, les miroirs, les ornements et la vaisselle. L'argent forme des alliages importants avec le cuivre et d'autres métaux. Les composés d'argent se présentent sous forme Ag +, par exemple AgNO3, Ag2 + (moins commun, par exemple AgF2) et (encore moins commun) Ag3 + et Ag4 +, par exemple, KAgF4 et K2AgF6 (Riedel et Kaupp, 2009). Les composés importants comprennent le nitrate d'argent, le lactate d'argent, le picrate d'argent, l'acétate d'argent, le chlorure d'argent, le bromure d'argent et l'iodure d'argent (Riedel & Kaupp, 2009).
Les utilisations industrielles incluent une gamme d'applications électriques et électroniques (les claviers d'ordinateur utilisent des contacts électriques argentés), les amalgames en dentisterie, les catalyseurs chimiques, les désinfectants dans une large gamme d'applications médicales, la filtration de l'eau (Ag empêche la formation de bactéries et d'algues dans les filtres), films photographiques et à rayons X, revêtements de fenêtres, panneaux solaires photovoltaïques et cellules solaires plasmoniques. Près de 3000 tonnes d'Ag sont attendues pour ces utilisations en 2015 (The Silver Institute, 2015). Les miroirs de télescope thermiques ou infrarouges sont revêtus d'argent au lieu du revêtement d'aluminium normal en raison de meilleures performances infrarouges (Gemini Observatory, 2015).

L'absorption intestinale d'argent était de 10% ou moins chez plusieurs espèces d'animaux d'expérience, et plus de 90% de l'argent était excrété par la bile dans les matières fécales après administration orale, pulmonaire, ip ou iv à des animaux d'expérience (Furchner, Richmond et Drake, 1968). ), probablement lié à GSH (Alexander & Aaseth, 1981). Dans un humain exposé en argent, le t? dans les poumons et le foie ont été estimés à 1 jour et 52 jours, respectivement (Newton et Holmes, 1966). Les effets toxiques de l'argent se produisent dans les systèmes hématopoïétique, hépatique et cardiovasculaire. L'exposition à l'argent de rats déficients en vitamine E a induit des modifications lysosomales et mitochondriales ultrastructurales hépatiques et une nécrose centrolobulaire (Grasso, Abrahan et Hendy, 1970). Une hypertrophie ventriculaire et une hypertrophie cardiaque ont été observées chez des dindes nourries avec 900 mg / kg de nitrate d'argent dans leur régime alimentaire pendant 18 semaines (Jensen, Peterson et Falen, 1974; Peterson, Jensen et Harrison, 1973).
Les composés d'argent, notamment les nanoparticules d'argent, sont utilisés comme antimicrobiens dans les crèmes et les pansements pour plaies, dans les crèmes et en tant que revêtement sur des dispositifs médicaux, ainsi que dans de nombreuses applications industrielles, médicales et domestiques en raison de l'action bactéricide d'Ag +. L'argent a une faible toxicité chez l'homme, ce qui présente un risque minimal lié aux utilisations iatrogènes (Lansdown, 2006; Maillard et Hartemann, 2013).
Une exposition pulmonaire ou orale subchronique ou chronique aux sels d’argent ou à l’argent colloïdal peut provoquer une décoloration bleutée de la peau, argyrie, principalement chez les personnes exposées à la lumière, en raison du dépôt cutané de granules contenant de l’argent de taille réduite, principalement de la peau sébacée et sueur glandes et autour des follicules pileux (Schell et Hornstein, 1974; Nasemann, Rogge et Schaeg, 1974). D'après une série d'études de cas, Drake et Hazelwood (2005) ont rapporté que les composés d'argent solubles causaient l'argyrie plus souvent que les composés d'argent moins solubles ou colloïdaux. Les dépôts d'argent peuvent provoquer une altération fonctionnelle entraînant des symptômes cliniques dans divers organes. Aaseth, Olsen, Halse et Hovig, 1981 ont démontré que l'argent déposé dans la membrane basale rénale se présentait sous la forme de séléniure d'argent. L'administration de sélénite avec de l'argent à des rats a augmenté la rétention d'argent dans le cerveau, les reins et le sang, en raison de la formation de complexes insolubles argent-sélénium (Alexander & Aaseth, 1981). Un traitement efficace contre l'argyrie n'a pas encore été mis au point et l'affection est plus ou moins chronique même lorsque l'exposition à l'argent est interrompue. Le traitement par chélation est considéré comme inefficace (Aaseth et al., 1981).

4,20 THALLIUM
Le thallium (Tl, numéro atomique 81 dans le groupe 13 du tableau périodique des éléments, poids atomique 204.4, densité 11.85 g / cm3 avec indium, gallium, aluminium et bore) est un métal bleu-blanc avec des composés dans les états d'oxydation +1 , +3. Le métal de thallium est réactif et forme un oxyde brun noirâtre lorsqu'il est exposé à l'air. Le thallium se solubilise dans des acides formant des sels thalliques trivalents thalles monovalents et moins stables (Lee, 1971). Les composés importants sont le sulfate de thalle, le nitrate de thalle, l'acétate de thalle , les oxydes de thallium ( I) et de thallium (III), le carbonate thalleux et le sulfure thalleux. Le thallium est largement distribué sur la Terre mais à de faibles concentrations et n'existe pas sous forme de métal libre. Le thallium est principalement obtenu en tant que sous-produit de l'extraction et de l'affinage de minéraux sulfurés de métaux lourds, par exemple, de la alorandite, du TlAsS2 et de la crookesite, l'une des formes étant (Cu , Tl, Ag ) 2Se. Tl est extrait aux États-Unis, au Brésil et en Chine et est également produit à partir de la production d'acide sulfurique. La production mondiale annuelle de thallium ne dépasse pas 15 tonnes et environ 2 000 à 5 000 tonnes sont mobilisées par des procédés industriels (Kazantzis, 2000). Le thallium a des utilisations limitées dans les alliages, mais principalement dans l'électronique, les cellules et lampes photoélectriques et les semi-conducteurs, le reste étant utilisé dans les alliages, les pigments, la coloration du verre, la bijouterie de fantaisie et dans l'industrie pharmaceutique (Blain & Kazantzis, 2014). Le thallium a été utilisé comme catalyseur dans la synthèse organique (Wade & Banister, 1973).
Autrefois, l'utilisation à grande échelle et répandue des sels de thallium comme rodenticides a conduit à de nombreuses intoxications humaines accidentelles, homicides et suicidaires. Les rodenticides contenant du thallium ont été interdits dans plusieurs pays occidentaux dans les années 1970, et les anticoagulants et autres poisons à action biochimique mais moins toxique ont été couramment utilisés comme rodenticides, mais les sels de Tl étaient toujours facilement disponibles dans le monde. En raison du développement de la résistance à la warfarine chez le rat, les sels de thallium sont à nouveau de plus en plus utilisés comme rodenticides, de sorte qu'aujourd'hui, des intoxications au thallium ont encore lieu. Avant l’introduction du 99mtechnetium en médecine nucléaire, l’isotope radioactif 201thallium (73 heures) était largement utilisé pour la cardiographie nucléaire. Cet isotope du thallium est encore utilisé dans les tests de stress chez les patients atteints de coronaropathie (Jain & Zaret, 2005).
Des expositions professionnelles par inhalation au thallium se sont produites lors de la torréfaction de la poussière de fumée et de la pyrite, lors de l'extraction du métal, de la production de rodenticides à base de thallium et de lentilles contenant du thallium et de la séparation des diamants industriels (Richeson, 1958); toutefois, les principales sources d'intoxication chez les travailleurs du thallium, l’absorption cutanée et l’absorption gastro-intestinale (Ewers, 1988).
Les sels de thallium sont absorbés rapidement et largement après une inhalation ou un contact avec la peau et sont largement distribués dans le corps, les taux les plus élevés se trouvant dans les reins (Lie, Thomas et Scott, 1960). L'absorption gastro-intestinale et l'absorption après instillation intratrachéale sont proches de 100% chez le rat (Lie et al., 1960; Lund, 1956a). Toujours dans des expériences d'alimentation chronique chez le rat, la concentration la plus élevée a été observée dans les reins, suivis par les os, le foie, les poumons, la rate et le cerveau (Downs, Scott, Steadman et Maynard, 1960). Le thallium est excrété dans l'urine et les matières fécales avec des excrétions mineures dans les cheveux et le lait et au-dessus de la barrière placentaire (Blain & Kazantzis, 2014). Chez les rats, t? s'est avéré être autour de 3,3 jours indépendamment de la voie d'administration (Lie et al., 1960).
La toxicité de l'ion Tl + est en partie due à la similitude avec l'ion K +, conduisant à la substitution du K + dans les processus biochimiques, principalement dans les Na + / K + ATPases. En outre, Tl se lie aux groupes HS dans les protéines, agissant ainsi comme inhibiteur d'enzyme: Tl inhibe la sodium-potassium-adénosine triphosphatase et interfère avec la production d'énergie aux étapes essentielles de la glycolyse et du cycle du TCA ainsi que de la phosphorylation oxydative (Hoffman, 2003).
La similitude avec K + entraîne une absorption intestinale et une réabsorption tubulaire importantes. Par conséquent, l'administration de K + iv pour entrer en compétition pour des sites biochimiques et augmenter la clairance rénale en se faisant concurrence pour une réabsorption est importante en tant que traitement d'appoint en cas d'intoxication par Tl (Gehring et Hammond, 1966; Chamberlain, Stavinoha, Davis, Kniker et Panos, 1958). Les cibles critiques de l'intoxication aiguë au thallium sont les systèmes digestif, nerveux et rénal. Dans les cas d’empoisonnement chronique, la perte de cheveux est caractéristique de l’empoisonnement au thallium, probablement en raison de la prolifération cellulaire bloquée dans les follicules pileux (Cavanagh & Gregson, 1978).
L'empoisonnement aigu au thallium provoque rapidement une gastro-entérite accompagnée de douleurs abdominales, de diarrhée, de vomissements et de nausées. Après quelques jours, une toxicité sur le système nerveux se développe avec paresthésie, faiblesse, extrémités douloureuses et douloureuses, convulsions, confusion mentale ou délire, et insuffisance respiratoire et circulatoire entraînant la mort. Un lavage gastrique et un traitement laxatif ont été utilisés après une intoxication orale aiguë, et la diurèse forcée offre un moyen d'augmenter l'excrétion de la TI (Nogue et al., 1982). L'hémodialyse et l'hémoperfusion sont également utilisées pour réduire les concentrations sanguines de thallium. Les chélateurs cliniquement disponibles BAL, DPA, EDTA et DTPA n'ont pas pu augmenter l'excrétion Tl (Heydlauf, 1969; van der Stock & de Schepper, 1978; Lund, 1956a, 1956b). La DPA augmentait la mortalité induite par le Tl chez le rat et augmentait le dépôt de Tl dans le cerveau (Rios et Monroy-Noyola, 1992). Comme cela a été observé pour la plupart des autres cations métalliques, le DDC augmente le dépôt de Tl dans le cerveau et augmente sa neurotoxicité, mais l'excrétion urinaire de Tl est accrue chez le rat (Schwetz, O'Neil, Voelker et Jacobs, 1967; Rauws, ten Ham Et Kamerbeek, 1969; Kamerbeek et al., 1971a).
Kamerbeek, van Heijst, Rauws et ten Ham (1970) ont rapporté que la chélation du DDC chez l'homme entraînait une détérioration clinique probablement causée par la redistribution du thallium au cerveau. Aucun des antidotes utilisés cliniquement, énumérés précédemment, n'est recommandé en cas d'intoxication au thallium, et les DDC et DPA sont contre-indiqués. Heydlauf (1969) avait proposé à l'origine l'échangeur d'ions, le bleu de Prusse (PB), comme antidote chélatant le thallium, et il s'avère être l'antidote le plus efficace contre le thallium (Yang et al., 2008). On peut administrer jusqu'à 20 g de PB par voie orale par jour après un lavage gastrique initial (Malbrain et al., 1997).
Si la survie dure environ une semaine, divers symptômes neurologiques dominent, tels que maux de tête, tremblements, paresthésies, ataxie et atrophie musculaire. Aux stades d'empoisonnement ultérieurs, l'atteinte du nerf crânien entraîne une ophtalmoplégie, un ptosis, une névrite rétrobulbaire ou une paralysie faciale. Dans les cas subaigus, la neuropathie distale commence par un engourdissement et une perte sensorielle des doigts et des orteils se propageant de manière proximale vers une faiblesse motrice. La récupération peut être complète, mais des défauts neurologiques tels qu'anomalies mentales, tremblements et ataxie peuvent subsister pendant de longues périodes (Bank, Pleasure, Suzuki, Nigro et Katz, 1972; Gastel, 1978; Kalita et Misra, 2006; Lu et al., 2007; Pelclová et al., 2009).
L'efficacité de PB est due à la circulation entéro-hépatique étendue de Tl. L'absorption intestinale de Tl a été réduite de 70% chez les rats ayant reçu du PB par voie orale avant une administration de Tl par voie orale (Rauws, 1974). Ainsi, le mécanisme de protection du PB oral dans l'intoxication orale au thallium consiste en l'échange d'ions K + dans le PB avec des ions thallium, bloquant ainsi le cycle Tl entérohépatique et augmentant l'élimination du Tl fécal puisque ni le PB ni son complexe Tl ne sont absorbés par voie systémique. Dans l’intoxication chronique par Tl, l’administration à long terme de PB est une procédure de reconstitution efficace par piégeage intestinal prolongé de Tl par PB, qui est également utilisée pour la décorporation de césium. Diverses formes chimiques de PB ayant différentes propriétés physiques ont été utilisées cliniquement. En particulier, l'ammoniumferrichexacyanoferrat (AFCF) est largement utilisé à la fois dans la détoxification expérimentale sur l'animal du cérium et du thallium et dans le traitement clinique humain de l'intoxication par le cérium et le thallium. La synthèse et la préparation ultérieure des trois types principaux de PB déterminent la capacité de liaison Tl, en particulier la solubilité ou insolubilité des colloïdes et la taille des particules, c’est-à-dire la surface spécifique et la teneur en K +, principaux facteurs de la capacité de liaison Tl (Dvorak, 1970, 1971). Kamerbeek et al., 1971a; Kamerbeek, Rauws, ten Ham et van Heijst, 1971b).

4.20.1 Études animales
Leloux, Lich et Claude (1990) ont évalué divers traitements de mobilisation de la TI dans les cas d'intoxication aiguë par la TI par voie orale chez le rat. L'élimination fécale accrue par l'administration orale de PB et l'excrétion urinaire forcée par l'administration de K + ont été les traitements les plus efficaces, alors que la diurèse renforcée par le furoseimide était inefficace en soi. L'administration combinée de furoseimid par voie intraveineuse et de PB par voie orale a toutefois entraîné une excrétion totale de Tl urinaire et fécale.
Kravzov, Rios, Altagracia, Monroy-Noyola et López (1993) ont évalué le potentiel d'un produit à base de PB disponible dans le commerce et d'une préparation de PB colloïdale fraîchement préparée pour réduire les taux de Tl dans le sang et dans les organes, administrés par voie orale 24 h après l'injection ip de Tl chez la souris. Les deux préparations de PB ont efficacement réduit les niveaux de TI dans tous les organes étudiés; toutefois, les PB fraîchement préparées étaient nettement plus efficaces, confirmant les études précédentes citées précédemment.
Une chélation de trois jours avec PB orale associée à une DPA ip commençant 1 jour après une injection ip d'acétate de thallium chez le rat réduisait considérablement les lésions cérébelleuses histologiques par rapport à la chélation PB seule, qui ne protégeait que marginalement contre la toxicité, tandis que la chélation DPA seule potentialisait les lésions cérébrales. La mortalité dans les différents groupes de traitement a suivi de près le degré de lésion cérébrale (Barroso-Moguel, Villeda-Hernandez, Mendez-Armanta, Rios et Monroy-Noyola, 1994).
Meggs, Cahill-Morasco, Shih, Goldfrank et Hoffman (1997) ont comparé les effets du PB et de la N-acétylcystéine (NAC) administrés seuls ou en combinaison sur l'intoxication aiguë par Tl chez la souris. La NAC n’a que peu réduit la mortalité induite par une dose d’acétate de thallium correspondant au LD90. PB seul et PB et NAC combinés étaient légèrement plus efficaces. Le PB seul était le seul traitement offrant une certaine protection après une dose Tl> LD100.
Mulkey et Oehme (2000) ont évalué les effets antidotes de PB et de DMPS administrés seuls ou en combinaison après un empoisonnement aigu par la TI à la bouche chez le rat. Les niveaux de Tl relatifs étaient-ils des reins? cœur > foie cerveau approximativement égal. Alors que l'administration de PB et l'administration combinée de PB + DMPS ont réduit les taux de TI dans tous les tissus et augmenté l'excrétion fécale de TI, le DMPS n'a pas réduit les niveaux de Tl de manière significative sauf dans le sang total et que l'excrétion fécale de Tl n'a augmenté que marginalement. Le traitement combiné n’était pas plus efficace que le PB seul. Cette étude confirme et étend les résultats des études précédentes citées précédemment selon lesquelles le DMPS n’a aucune utilité en cas d’empoisonnement au Tl.
Rusyniak et al. (2003) ont comparé le PB et le DMSA comme antidotes chélateurs dans l'intoxication aiguë au Tl chez le rat. La survie chez les rats chélatés PB était plus élevée que chez les rats chélatés DMSA, ce qui était plus élevé que chez les témoins non chélatés. Les taux de Tl dans le cerveau étaient élevés par le DMSA (non significatif) mais largement réduits par la chélation du PB.
Montes et al. (2011) ont comparé l'efficacité de la lpénicillamine (DL-P) de PB et d'IP D par voie orale en tant qu'antidote chélatant dans les cas d'intoxication aiguë au thallium chez le rat. DL-P était sans effet sur la survie alors que la chélation de PB et DL-P augmentait la survie par rapport à PB seul. Les niveaux de Tl dans les organes étaient légèrement réduits par la chélation de DL-P, plus encore par la chélation de PB, mais la chélation combinée réduisait le plus efficacement possible les niveaux de Tl dans les organes. Plus important encore, les mêmes effets ont été observés dans les régions cérébrales hypothalamus, striatum, mésencéphale, hippocampe et cortex.
Wang, He et Zhang (2012) ont chélaté des souris Tl empoisonnées par voie orale avec ip ZnDTPA, PB ou par voie orale. Les lésions histologiques dans les intestins , le foie et les reins ont été réduites par chélation par rapport au groupe témoin non chélaté, la plupart après la chélation combinée, et les lésions cérébrales ont été légèrement réduites. La chélation par PB et la chélation combinée ont réduit les taux de Tl dans le sang et augmenté les taux de Tl dans les urines et les fèces, la plupart dans le groupe de traitement combiné. Les taux de Tl dans le cerveau n'ont pas été réduits par les traitements de chélation. Cette expérience indique une efficacité accrue de la chélation combinée par rapport à la chélation par PB seule.

4.20.2 Cas cliniques
Dans les cas d'intoxication orale aiguë au thallium, l'administration orale de PB a entraîné une amélioration clinique et la survie même après l'administration de doses mortelles, étant entendu que la chélation de PB a été instaurée rapidement après la prise de thallium (Kamerbeek et al., 1971b; van der Merwe, 1972; Stevens, van Peteghem, Heyndrickx et Barbier, 1974; Pelclová et al., 2009), parfois combinés à une hémodialyse et à une diurèse forcée (Pedersen et al., 1978). Une issue fatale peut toutefois survenir malgré un traitement précoce au charbon activé et au PB. Ainsi, Riyaz, Pandalai, Schwartz et Kazzi (2013) ont rapporté l'ingestion suicidaire fatale d'une quantité inconnue de sulfate de thallium par un homme de 36 ans présentant 45 minutes après l'ingestion de douleurs abdominales et de vomissements. Il a été traité initialement avec du charbon activé multidose (MDAC) et la chélation du PB a été débutée 18 h après l’arrivée. Son état s'est rapidement détérioré avec une tachycardie et une hypertension, puis une insuffisance rénale. Malgré le début du traitement de substitution rénale continu au jour 3, le patient est décédé peu de temps après. Ses derniers taux de Tl dans le sang et dans les urines étaient de 5,369 mg / L et> 2 mg / L.
Wainwright et al. (1988) ont décrit une intoxication grave au thallium chez un homme jeune présentant une perte de conscience transitoire et un niveau de b-Tl de 5,75 mg / L. Il a rapidement développé une neuropathie sévère et nécessitait une ventilation mécanique temporaire et une alimentation nasogastrique. Différentes méthodes ont été utilisées pour décorer le thallium pendant une longue hospitalisation. Le DDC augmentait le b-TL et induisait une détérioration clinique et son utilisation devait être abandonnée dans l’empoisonnement au Tl, l’hémofiltration était inefficace, alors que le PB oral, la diurèse forcée et l’hémodialyse étaient les plus nombreux. Le patient a survécu avec de graves dommages neurologiques chroniques.
Niehues et al. (1995) ont décrit une ingestion suicidaire de poison de rat contenant du Tl chez une fillette de 16 ans. Après diverses procédures de désintoxication entérique, une dialyse forcée puis une hémodialyse ont été instituées en combinaison avec la chélation de PB. Elle n'a eu aucun symptôme d'intoxication à tout moment. Elle est sortie après 10 jours, mais 5 jours plus tard, elle a été admise de nouveau dans un état d'agitation caractérisée par des vomissements, des douleurs abdominales et des paresthésies des mains et des pieds, après avoir ingéré à nouveau du poison pour rat. L'examen physique n'a révélé qu'une alopécie diffuse. Elle a été traitée par hémodialyse, diurèse forcée, chélation de PB, infusions intestinales orthogrades et substitution de potassium. Elle a été transférée dans un établissement de soins psychiatriques après 28 jours.
Atsmon, Taliansky, Landau et Neufeld (2000) ont signalé le premier cas d'intoxication à T1 enregistré en Israël depuis près de 30 ans. Un homme de 40 ans aurait apparemment été empoisonné en buvant inconsciemment du Tl contenant des boissons alcoolisées à plusieurs reprises, servi par un associé. En raison de l'ingestion récurrente de thallium et de son admission retardée, il a présenté des symptômes aigus et chroniques. La chélation de PB et la diurèse forcée ont été utilisées. Le patient a survécu, il reste des séquelles neurologiques.
Pau (2000) a décrit un cas d'intoxication aiguë au thallium chez une femme chinoise de 67 ans souffrant de douleurs à la poitrine, à l'abdomen et aux membres inférieurs. Le diagnostic a été retardé jusqu'à ce que l'alopécie se développe après environ deux semaines, puis la chélation de PB a été initiée. La fonction motrice du patient a été retrouvée au bout d'environ 1 an, mais la neuropathie sensorielle résiduelle est probablement restée en raison du retard du traitement par chélation.
Sun et al. (2012) ont décrit une série de 14 patients traités avec un retard considérable, de 9 à 19 jours, pour une intoxication aiguë au Tl par la nourriture. Les patients présentaient des symptômes gastro-intestinaux, une polyneuropathie combinée douloureuse, de la fatigue, une pigmentation de la peau et une allopécie. Les patients ont été hémodialysés et chélatés avec PB et DMPS par voie orale. Un patient chez qui on a diagnostiqué une fibrose pulmonaire est décédé d'une insuffisance respiratoire. Des dommages au foie, au délire et au coma sont survenus chez une minorité de patients. Les symptômes se sont lentement améliorés et les taux de Tl dans le sang ou dans l'urine se sont normalisés avant la sortie du patient après plusieurs semaines. Suivi après? années a montré une neuropathie périphérique chronique mineure dans une patient; 1 patient a développé une thrombose veineuse profonde dans le membre inférieur gauche, pas nécessairement liée à l'intoxication Tl. Chez un autre patient, un engourdissement des membres inférieurs est resté.

Huang et al. (2014) ont signalé la survie d'un patient malgré des taux de Tl dans le sang supraléthal, de 3,764 mg / L. Il s'est présenté avec un engourdissement et des douleurs lancinantes dans les bras et les jambes et une sensation de picotement qui a commencé 2 jours avant l'examen. Les symptômes se sont aggravés au cours des 2 jours suivants. Sa petite amie a alors admis l'avoir intentionnellement empoisonné par du nitrate de thallium lors de son souper. Il a ensuite été chélaté avec du PB oral, 250 mg / kg par jour divisé en 4 doses. Il a reçu plusieurs cycles d'hémoperfusion combinée (HP) et d'hémofiltration veino-veineuse continue (CVVH). Les deux traitements ont considérablement réduit les niveaux de thallium dans le sang. Ce traitement, combiné à une injection intramusculaire de 250 mg de DMPS par jour et à un traitement symptomatique général, a permis au patient de survivre sans dommages neurologiques durables.
4.20.3 Conclusions

La mise au point d'un traitement optimal des intoxications aiguës et chroniques par Tl est limitée par le manque d'essais cliniques contrôlés chez des patients empoisonnés au thallium, combinés à des rapports de cas contenant des données limitées. Cependant, dans la plupart des cas cliniques (et chez l'animal), la chélation par PB est induite excrétion fécale de thallium et excrétion urinaire. La littérature sur les études expérimentales sur les animaux est en croissance mais reste incomplète. La stratégie actuellement considérée comme optimale pour le traitement de l'intoxication au thallium repose sur les informations disponibles: combinaison des éléments suivants en fonction des besoins et de la gravité de l'intoxication: administration orale de PB après lavage gastrique seul ou avec du charbon activé à dose unique ou multiple, perfusion de K + , diurèse forcée avec furosémide et mannitol, hémodialyse, hémoperfusion ou hémoperfusion au charbon, hémofiltration veino-veineuse continue ou plasmaphérèse à double filtration, selon les besoins. La diurèse forcée au potassium semble nocive. Étant donné que le profil d'innocuité du PB est supérieur à celui des autres thérapies proposées, il est considéré comme le médicament chélateur de choix dans l'intoxication aiguë au thallium (Stevens et al., 1974; IPCS, 1992; Wainwright et al., 1988; Hoffman, 2003). .

4.21 TIN
L'étain (Sn du latin stannum, numéro atomique 50 du groupe 14 du tableau périodique des éléments, poids atomique 118.71, densité 7.265 g / cm3) contient 10 isotopes stables. L'étain métallique est insoluble dans l'eau et résiste à l'oxygène. Il se présente sous 3 formes allotropes, cubique grise? étain , tétragonal blanc? étain , et rhombique, fragile? étain . Blanc de refroidissement? Une température inférieure à 13,2 ° C entraîne un changement de gris? former , un processus appelé Tin existe dans quatre états d'oxydation « parasite d'étain. » :? 2, 0, +2 et +4, dans les composés inorganiques, le degré d'oxydation +2 dans les composés stanneux s'oxyde facilement à un pH élevé et +4 dans les composés stanniques est plus stable que les composés stanneux. Les deux ont tendance à s'hydrolyser en solution. L'étain est un élément relativement rare, avec une abondance dans la croûte terrestre d'environ 2,2 parties par million. L'étain ne se présente pas comme un métal libre dans la nature. Le minerai principal pour l'extraction de l'étain est la cassitérite (SnO2), les minerais de moindre importance sont des minéraux sulfurés contenant de l'étain comme la stannite (Cu2S-FeS-SnS2), la teallite (PbSnS2), la cylindrite (Pb3Sn4FeSb2S14) et la Frankeite ( Fe ( Pb, Sn) 6Sn2Sb2S14).
Les réserves mondiales d'étain sont estimées à 4,7 millions de tonnes. La production totale d'étain était de 240 000 tonnes en 2012 et de 230 000 tonnes en 2013. Les principaux pays producteurs d'étain sont la Chine (44%), l'Indonésie (21%) et le Pérou (14%) ( USGS, 2015). Les composés d'étain inorganiques importants sont les chlorures SnCl2 et SnCl4, ainsi que SnO et SnF2. Les composés organiques de l'étain existent sous forme de composés mono, di, tri et tétraorganoétain avec des groupes alkyle ou aryle liés par covalence et des ligands coordonnés sous forme d'halogénures, d'oxydes, d'hydroxydes, de carboxylates ou de mercaptides. Les composés tétra et triorganoétain ont une faible solubilité dans l'eau, mais sont solubles dans les solvants organiques, le dichlorure de diméthylétain est soluble dans l'eau et les monoorganotines sont hygroscopiques et hydrolysent dans de l'eau acide. La plupart des composés organiques étain environnementaux sont lixiviés, par exemple, de biocides et de stabilisants synthétiques, tandis que des composés organostanniques naturels sont produits par méthylation microbienne d'étain inorganique dans les eaux d'égout et les eaux d'estuaires et dans les sédiments (Quevauviller, Lavigne, Pinel, Astruc, 1989). .
L'utilisation réduite de plomb dans la plomberie a entraîné une demande accrue d'étain inorganique en tant que substitut. La hausse des prix de l’étain a entraîné une augmentation du recyclage, les plus gros producteurs étant la France et les États-Unis. L'étain inorganique est principalement utilisé dans la brasure, un alliage à 63% d'étain et de plomb, principalement utilisé pour les applications électroniques et représentant plus de 50% de l'utilisation de l'étain. Les soudures sans plomb contenant jusqu'à 5% d'argent ou d'antimoine sont utilisées à haute température. Les autres utilisations importantes de l’étain sont les canettes et les récipients, les alliages, les applications électriques, la construction, les électrolytes, les implants dentaires et les produits intermédiaires dans la fabrication d’autres composés. Le chlorure stanneux est le composé d'étain inorganique le plus utilisé dans le commerce en synthèse organique et inorganique et en galvanisation à l'étain.
Les composés d'alkylétain ont été largement utilisés dans les textiles en contact avec la peau, les revêtements de murs et de sols, les profilés en PVC souple, les tissus enduits pour l'extérieur, les tuyaux d'extérieur, l'industrie des matériaux de toiture, comme biocides dans les peintures de navires et dans l'agriculture et comme catalyseurs. Les restrictions imposées aux utilisations d'organo-étain dans bon nombre des produits susmentionnés ont entraîné une diminution progressive de la production d'organo-étain.
L'étain n'a aucun rôle biologique naturel connu dans les organismes vivants, l'absorption intestinale et la rétention tissulaire sont très limitées et les composés inorganiques de l'étain ont une très faible toxicité, ce qui permet l'utilisation de l'étain dans les ustensiles de cuisine (Johnson et Greger, 1982; Krigman et Silverman, 1984; Winship, 1988). Des niveaux élevés d'étain dans les boissons ou les aliments solides ont provoqué des vomissements, de la diarrhée, de la fatigue et des maux de tête (OMS, 2001, 2006).
Les composés organiques de l'étain ont une très haute toxicité et divers composés organiques de l'étain provoquent des lésions des voies biliaires et une atrophie du thymus. Les principales manifestations toxiques sont une neurotoxité forte. Les composés organostanniques sont métabolisés par des réactions de désalkylation conduisant à une exposition systémique potentielle à des mélanges de composés monoditriés et tétraalkyliques / arylétains, en fonction des composés exposés.

4.21.1 Études expérimentales et cliniques sur des animaux
La chélation par BAL ne réduit que de manière marginale les lésions du thymus et des voies biliaires induites par le dibutylétain chez la souris, le DMSA étant plus efficace, mais sans réduire la mortalité. Le DMSA était cependant un antidote chez le rat: Merkord, Weber, Kröning et Hennighausen (2000) ont étudié les effets antidotaux du DMPS et du DMSA sur les effets toxiques du dichlorure de dibutylétain (DBTC) chez le rat. Le DMPS et le DMSA ont réduit davantage les dommages au foie, aux voies biliaires et au pancréas induits par le DBTC que l’atrophie du thymus. Le DMPS et le DMSA ont réduit le développement de la fibrose pancréatique et de la cirrhose hépatique plusieurs semaines après l'administration unique de DBTC. Les effets antidotes sur les paramètres sériques ont été observés après administration orale et ip. Le DMPS est plus efficace que les déviations des paramètres sériques induites par le DBTC corrigé par le DMSA; L'excrétion biliaire de DBTC induite par le DMPS et le DMSA est probablement à l'origine des effets antidotaux du DMPS et du DMSA sur les voies biliaires, le pancréas et le foie.
Kreyberg, Torvik, Bjørneboe, Wiik-Larsen et Jacobsen (1992) ont décrit l'empoisonnement de deux femmes par du triméthylétain ajouté au vin rouge par l'épouse de l'une des femmes. Elle a présenté des étourdissements, de l'agressivité, des acouphènes et des épisodes d'insensibilité. Elle a graduellement développé le coma et est décédée après une défaillance multiorganique après une semaine malgré la chélation intraveineuse de DMSA. Les résultats pathologiques comprenaient la chromatolyse neuronale dans le cerveau, la moelle épinière et les ganglions rachidiens, ainsi qu'une nécrose neuronale récente dans le fascia dentata de l'hippocampe et des ganglions rachidiens. L'autre femme a guéri progressivement ses symptômes neuropsychiatriques sévères plusieurs mois après plusieurs semaines de chélation orale au DMSA, mentionnées par les auteurs, pour améliorer apparemment son état clinique.

4.21.2 Conclusions
La toxicologie de l'étain est dominée par les composés organostanniques et aucun exemple de chélation dans un empoisonnement inorganique à l'étain n'a été identifié. L’expérience du traitement par chélation des intoxications aux organoétains est très limitée et aucune recommandation ne peut être donnée.

4.22 ZINC
Le zinc (Zn, numéro atomique 30, premier élément du groupe 12 du tableau périodique des éléments, poids atomique, 65,38, densité 7,14 g / cm3, états d'oxydation les plus courants de 0, +1 et +2) est une transition bleu-blanc métal avec cinq isotopes stables, 64Zn (49%), 66Zn (28%), 67Zn (4,1%), 68Zn (19%), 70Zn (0,62%) et 19 isotopes radioactifs connus, 65Zn (t = 243,8 jours,?) et? decay) convient aux études biocinétiques. On pense que Paracelsus a pris le nom de cet élément du mot allemand Zinke. La plus ancienne production documentée de zinc pur se trouvait à Zawar, Rajasthan, au IXe siècle de notre ère (Kharakwal & Gurjar, 2006). Le laiton, alliage de cuivre et de zinc, était utilisé en Judée depuis le 10ème siècle avant JC et en Grèce antique depuis le 7ème siècle avant JC (Craddock, 1978).
Le Zn métallique réagit avec O2 pour former ZnO, Cl2 pour former ZnCl2 et avec S élémentaire pour former ZnS (Greenwood et Earnshaw, 2011). Le zinc est stable dans l'air sec, mais dans l'air humide, il forme un oxyde de Zn ou un carbonate basique à la surface. Le zinc est le vingt-quatrième élément le plus abondant avec 0,02% en poids de la croûte terrestre. Le minerai le plus important est la sphalérite [zincblende, (Zn , Fe ) S avec une proportion variable de fer]. Les principaux gisements se trouvent en Australie, en Asie et aux États-Unis. La production mondiale de zinc était de 13,5 millions de tonnes en 2012 et en 2013 (USGS, 2015). Le zinc est utilisé comme couche protectrice pour d'autres métaux, dans l'industrie de la construction et dans les alliages non corrosifs. L'oxyde de zinc est le composé de Zn le plus couramment utilisé dans l'industrie. Il est utilisé dans la production de pigments («blanc de zinc») et dans la production de caoutchouc. Les composés inorganiques de Zn sont également utilisés dans les équipements automobiles, les batteries de stockage et à pile sèche, ainsi que dans les applications dentaires, médicales et domestiques. Les solutions de flux de brasage avec des sels de zinc sont hautement corrosives. Les pommades et les crèmes pour la peau contiennent de l'oxyde de zinc à des niveaux toxiques lors de l'ingestion. Les composés organiques du Zn sont utilisés comme fongicides, lubrifiants et antibiotiques topiques (SimonHettich, Wibbertmann, Wagner, Tomaska et Malcolm, 2001).
Le zinc est un élément essentiel nécessaire à un grand nombre de structures et de processus biologiques (Maret, 2013). Le zinc est redox neutre dans les systèmes biologiques (Maret, 2013) et se lie facilement à divers motifs d'acides aminés dans de nombreuses protéines. Plus de 3000 protéines avec de tels motifs sont connues (Andreini, Banci et Bertini, 2006). Le zinc est particulièrement important pour le développement pré, périnatal et postnatal. Une carence sévère entraîne un retard de croissance et un développement retardé du nourrisson. Des perturbations fonctionnelles et biochimiques subcliniques précèdent les symptômes cliniques tels que la démence et l'acrodermatite (Kay, Tasman-Jones, Pybus, Whiting et Black, 1976; Arakawa, Tamura et Igarashi, 1976; Neldner, Hambidge et Walravens, 1978). L'absorption intestinale de zinc est facilitée par le transporteur de zinc ZIP4 dans la membrane apicale de l'entérocyte (Cousins, 2010) et se déroule dans tout l'intestin grêle, les plus grandes quantités étant absorbées par le duodénum (Salomon, 1982), mais le zinc est également absorbé. dans le côlon (Sandstrom, Cederblad, Kivisto, Stenquist et Andersson, 1986). Les principales voies d'excrétion du zinc sont les sécrétions pancréatiques et intestinales des selles (Sandstrom, 1997), avec une certaine réabsorption dans le jéjunum, l'iléon et le côlon.
Des expositions au zinc métallique et aux composés de zinc se produisent lors de l’extraction et de la fusion de zinc, de la soudure et d’autres activités industrielles utilisant le zinc (Simon-Hettich et al., 2001). L'inhalation de vapeurs d'oxyde de Zn formées à haute température, par exemple lors de la soudure d'objets galvanisés, peut provoquer une détresse respiratoire aiguë accompagnée de symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, frissons, nausée, myalgie, fatigue et essoufflement, une forme de métal la fièvre de fumée connue sous le nom de fièvre de zinc, ague de brassfounder ou frissons de Zn.
Une intoxication alimentaire au zinc se produit rarement mais peut résulter de la consommation de jus acide stocké dans des récipients galvanisés. Les signes et les symptômes incluent nausées sévères, vomissements, crampes abdominales, diarrhée et ténesme (Brown, Thom, Orth, Cova et Juare, 1964). L'ingestion de chlorure de Zn peut provoquer une pancréatite menant à une insuffisance exocrine (McKinney, Brent et Kulig, 1995).

4.22.1 Études expérimentales et cliniques de chélation
Eybl, Sykora et Mertl (1970) ont comparé les effets mobilisateurs des acides polyaminopolycarboxyliques chez les rats chargés de zinc, le DTPA et le TTHA augmentaient de manière efficace l'excrétion fécale et urinaire de zinc et la diminution des niveaux de zinc dans les organes.
Aaseth, Søli et Førre (1979) ont constaté que le DDC augmentait les dépôts de zinc dans le cerveau des souris.
Basinger et Jones (1981b) ont comparé l'efficacité antidotale de plusieurs agents chélateurs contre l'intoxication aiguë par le zinc par voie parentérale chez la souris et ont constaté que le DMSA réduisait efficacement la mortalité aiguë.
Llobet, Domingo et Corbella (1988b) ont découvert que parmi les 16 agents chélateurs, le DTPA, le CDTA et l'EDTA à efficacité décroissante étaient des antidotes efficaces en cas d'intoxication aiguë au zinc, augmentant ainsi l'excrétion de zinc et prévenant la mortalité. Le DMSA offrait une certaine protection avec un rapport plus élevé entre le chélateur et la dose de zinc, tandis que le DMPS et le DPA avaient des effets antidotaux assez faibles.
Llobet, Colomina, Domingo et Corbella (1989) ont étudié l'effet du temps écoulé entre l'administration de zinc et de chélateur dans l'intoxication aiguë par le zinc chez la souris en mesurant l'excrétion de zinc et les taux de zinc dans les organes. Le DTPA et le CDTA ont augmenté l'excrétion fécale et urinaire de zinc avec une efficacité décroissante ultérieurement après l'administration de zinc. L'effet antidote le plus important a été observé 0,50 heure après l'administration de zinc. Le DTPA plus efficacement que le CDTA empêchait l’empoisonnement aigu au zinc.
L'EDTA et le DTPA mobilisent tous deux le Zn chez l'homme (Catsch & HarmuthHoehne, 1976). Les connaissances sur l'efficacité du BAL en cas d'intoxication aiguë au zinc sont très limitées. Un nombre limité de cas cliniques de traitement par chélation d'une intoxication aiguë au zinc ont été publiés.
Chobanian (1981) a décrit un homme de 24 ans qui avait bu accidentellement une solution de ZnCl2 et qui s'était présenté avec des nausées, des vomissements et des douleurs abdominales, une hyperamylasémie et une hypocalcémie indiquant une pancréatite aiguë. Il avait une pharyngite et une oesophagite érosives et développait une léthargie et une confusion. Malgré le développement de la microhématurie, sa fonction rénale ne s'est pas détériorée. Un traitement par chélation avec CaNa2EDTA iv, à raison de 15 mg / kg toutes les 12 heures, a été instauré, avec inversion des effets cliniques et biochimiques de l'intoxication par le zinc.
McKinney, Brent et Kulig (1994) ont décrit un garçon de 16 mois admis au vomissement dans un état léthargique avec des symptômes respiratoires progressifs après avoir ingéré environ une cuillère à soupe d'une solution de flux de brasage ZnCl2. Il a reçu des soins de soutien avec des fluides intraveineux, de la pénicilline intraveineuse et de l'oxygène humidifié, pn. Le pic plasmatique mesuré était de 11,99 µg / L. Des ulcérations gastriques et œsophagiennes en progression, accompagnées d'une desquamation des muqueuses et d'une nécrose coagulante, se sont développées sur plusieurs jours, comme observé par endoscopie répétée. Une transfusion d'erythrocytes emballés a été administrée en raison d'une diminution des valeurs d'hémoglobine, probablement due à un saignement gastrique. Le dysfonctionnement transitoire du pancréas et de l'hépatobiliaire avec acidose métabolique s'est rapidement amélioré, tandis que la fonction rénale n'a pas été affectée. Le traitement par chélation avec EDTA et im BAL intraveineux a débuté le quatrième jour et a conduit à une amélioration clinique, sans augmentation apparente de l'excrétion urinaire de zinc. Les cicatrices œsophagiennes et gastriques étendues ont nécessité une nutrition parentérale totale à la sortie. En raison de la cicatrisation de l'antre gastrique, une antrectomie a été réalisée plusieurs semaines plus tard, le passage gastrique-duodénal rétabli.
Hantson et al. (1996) ont décrit une femme de 86 ans qui avait accidentellement bu une solution contenant 3 g de ZnSO4 et de CuSO4 («Eau de Dalibour» utilisée sous forme diluée pour traiter les ulcères de la peau). 90 minutes après l'ingestion, les concentrations plasmatiques maximales de Zn et de Cu étaient respectivement de 1,99790 et 2,090 mg / L, indiquant une absorption élevée de zinc. Les propriétés corrosives de la solution ont induit une inflammation gastrique et bronchique. Elle a reçu un lavage gastrique et du liquide intraveineux, 4 mg / kg BAL im toutes les 6 h et 250 mg de DPA toutes les 6 h par la sonde nasogastrique. Cette chélation a été commencée moins de 4 h après l'ingestion. Elle a développé une insuffisance rénale et cardio-vasculaire et sa détérioration a rendu l’intubation nécessaire pour une ventilation mécanique le troisième jour. Son état clinique s’est progressivement amélioré. Elle a été extubée au 16e jour et libérée au 20e jour avec une fonction rénale et cardiaque normale. Le patient s'est complètement rétabli. D'après les auteurs, les traitements cliniques et toxicocinétiques disponibles ne lui auraient apparemment pas permis d'améliorer son traitement par chélation.
Hantson, Lula, Lievens et Mahieu (1998) ont décrit une femme de 20 ans ingérant une solution à récurer les métaux contenant 385 g / L de ZnCl2 à des fins suicidaires. Elle développa rapidement des lésions ulcéreuses et nécrotiques étendues dans la muqueuse gastrique, mais ne présenta que de légers ulcérations œsophagiennes. La bronchoscopie n'a pas mis en évidence de lésion de la trachée ni de l'arbre bronchique. Elle a reçu des soins de support avec administration intraveineuse et ventilation mécanique. La chélation avec im BAL initiée 6 h après l'ingestion était associée à une augmentation de l'excrétion urinaire de Zn. Elle a été libérée le jour 18 après une guérison complète.
Il est difficile d’évaluer si le Zn ou le Cu ont été l’agression toxique majeure dans le cas décrit par Hantson et al. (1996). Les chélateurs BAL et DPA sont tous deux d'une efficacité flagrante dans l'empoisonnement au zinc et il est juste d'affirmer que seul l'empoisonnement au Cu a été (le cas échéant) affecté par le traitement par chélation. Dans le cas décrit par Hantson et al. (1998), la récupération par chélation est peu probable.

4.22.2 Conclusions
Un traitement de chélation potentiellement efficace en cas d'intoxication aiguë par le zinc par voie orale chez l'homme serait une administration orale immédiate de CaNa3DTPA après décontamination gastrique suivie d'une chélation de CaNa3DTPA par voie iv.

4.23 SOMMAIRE, CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
La littérature associée à la rédaction de ce chaper a révélé le fait surprenant que malgré la grande majorité des intoxications aiguës aux métaux par voie orale en raison d'intoxications accidentelles, suicidaires ou homicides, de loin la plupart des études expérimentales sur les effets de la chélation dans les cas d'intoxication aiguë par les métaux utilisé par voie parentérale (principalement intrapéritonéale mais également intramusculaire ou intraveineuse) d' un sel métallique et le plus souvent également par voie parentérale d'agents chélatants destinés à atténuer la toxicité aiguë et à améliorer la reconstitution du métal absorbé. La littérature clinique n'a révélé que quelques cas d'injection iv suicidaire d'un sel métallique par voie intraveineuse et environ une poignée d'injection iv de mercure métallique, tandis que des injections accidentelles, homicides ou suicidaires par piégeage intraveineuse ou homicide n'ont apparemment jamais eu lieu chez l'homme.
Les rares exemples d’autres voies d’administration utilisées dans les études sur les animaux intoxication aiguë ont été peu nombreux: exposition pulmonaire au nickel-carbonyle ou aux vapeurs de mercure, ou exposition cutanée au nickel, par exemple, puis à un petit nombre l'exposition à un sel métallique afin d'optimiser le traitement de chélation aiguë en prévenant la toxicité locale, notamment les dommages aux tissus, et en réduisant l'absorption systémique. Sur la base de travaux expérimentaux et cliniques, les recommandations préliminaires concernant les agents chélateurs dans les intoxications aiguës par certains métaux sont les suivantes:

- Le MPO pour les composés d'aluminium, la L1 et le déférasirox sont des chélateurs potentiels.
- DMPS pour les intoxications aiguës et chroniques par les composés de l'arsenic.
- Le MPO pour les intoxications orales aiguës par les composés du fer, la Ll et le déférasirox sont des chélateurs potentiels.
- DMSA pour les intoxications aiguës par voie orale et chronique par les composés du plomb.
- DMPS pour les intoxications orales avec des composés inorganiques du mercure et les intoxications pulmonaires avec les vapeurs de mercure, le DMSA peut être supérieur pour les composés organiques du mercure.

Les chélateurs classiques DPA, BAL et EDTA sont généralement utilisés depuis des décennies pour les intoxications aiguës par plusieurs métaux. Ils sont aujourd'hui obsolètes pour la plupart des utilisations et même contre-indiqués dans certaines situations. Le DMSA et le DMPS prennent le relais, mais on observe encore aujourd'hui des cas cliniques d'intoxication dans lesquels la chélation au DPA, au BAL ou à l'EDTA a été utilisée malgré leur sous-optimal par rapport au DMSA ou au DMPS. Cette situation pourrait être améliorée si des toxicologues expérimentaux effectuaient des études comparatives sur l'efficacité des «anciens» chélateurs cliniques par rapport aux «nouveaux», en utilisant des voies d'administration pertinentes pour les intoxications humaines, c'est-à-dire principalement par voie orale.
Le développement futur de la chélation clinique se concentrera sur le développement de schémas de chélation combinés avec des chélateurs lipophiles et hydrophiles, le développement ultérieur de chélateurs macromoléculaires pour la chélation gastro-intestinale, dermique et extracorporelle, et le développement continu de nouveaux chélateurs, souvent amphiphiles, comprenant principalement divers esters de chélateurs classiques. Le DMSA et les chélateurs amphiphiles à base d'alkylation et de carboxyméthylation du DTPA ont été évalués en tant qu'agents de décoration pour plusieurs métaux. L'acide kojique, l'hydroxypyridinone, le catéchole, les bis-phosphonates, les calixarènes et les triazoles sont transformés en dérivés pour former de nouveaux agents chélateurs à utiliser à la fois par voie orale et par voie intra-orale. En général, les chélateurs expérimentaux efficaces chez l'animal ne peuvent pas être utilisés chez l'homme, sauf dans les cas où le bénéfice est nettement supérieur à la toxicité potentielle de l'agent, mais les mêmes études de sécurité que pour les médicaments en général sont en principe requises. En raison des travaux expérimentaux approfondis menés par des scientifiques dévoués pour établir des profils de sécurité, certains des nouveaux composés sont en voie de devenir des pratiques cliniques. Ce travail peut être facilité en donnant le statut de médicament orphelin aux composés humides prometteurs . La loi américaine sur les médicaments orphelins (ODA) administrée par l'USFDA peut conférer le statut de médicament orphelin à un médicament destiné à traiter une maladie ou un état rare. Ce statut offre divers avantages économiques au développeur: crédits d’impôt pour dépenses de développement et exclusivité de commercialisation aux États-Unis pendant 7 ans après l’approbation. Dans l'Union européenne, l'Agence européenne des médicaments (EMA) peut attribuer le statut de médicament orphelin avec incitation au développement et exclusivité de commercialisation dans l'UE pendant 10 ans après son approbation. Le DMSA (Chemet, succimer) a été initialement mis au point avec le statut de médicament orphelin par Bock Pharmaceutical Company (plus tard cédé à Sanofi), approuvé par la FDA. En 1991, la FDA a enregistré le DMSA pour intoxication au plomb chez des enfants offrant une exclusivité jusqu'en 1998.
La L1 (défériprone, Ferriprox) a été inventée et mise au point pour le traitement oral de la surcharge en fer dans les établissements universitaires britanniques financés par des associations de patients atteints de thalassémie. L1 a été homologué dans l’UE en 2000 et a le statut de médicament orphelin aux États-Unis pour le traitement de la surcharge en fer? et ? thalassémies et drépanocytose (homologué aux États-Unis en 2011). Le Deferasirox (Exjade) de Novartis est licencié aux États-Unis depuis 2005. Il porte la désignation de médicament orphelin de l’UE pour le traitement de chélation orale de ? et ? thalassémies , drépanocytose et sidérose transfusionnelle résultant d'un traitement palliatif de l'anémie sidéroblastique et d'autres cas de syndrome myélodysplasique.
Importants besoins en matière de recherche pour le développement de nouveaux agents chélateurs et la poursuite du développement des agents chélateurs existants:

- De nouveaux chélateurs oraux pour réduire im ./ perfusion intraveineuse à base de chélation (EDTA, DTPA, et le MPO) dans les cas d'intoxication de masse.
- Nouveaux chélateurs oraux pour la protection contre les dommages du tissu gastro-intestinal induits par les métaux et pour la réduction de l'absorption gastro-intestinale, par exemple les macromolécules thiolées
- Développement ultérieur du DTPA oral et du bleu de Prusse oral pour le fer et d'autres intoxications orales.
- Poursuite du développement des nébuliseurs DTPA et de la mise au point de préparations chélatantes plus efficaces pour l'inhalation dans les intoxications pulmonaires par les métaux protégeant le tissu pulmonaire et réduisant l'absorption systémique.

Enfin, malgré un très grand nombre d'études expérimentales chez l'animal, l'efficacité du DMSA / DMPS versus BAL / NAPA / DPA / EDTA chez l'animal dans les intoxications aiguës par l'A, le Pb, le Hg et d'autres empoisonnements fait toujours défaut. Ainsi, la combinaison BAL / EDTA devrait-elle toujours être utilisée pour l’encéphalopathie aiguë au Pb? En conclusion, il reste encore beaucoup à faire!

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Sophocle

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5) Reconstitution des radionucléides

Messagede Sophocle » Mer 2 Oct 2019 16:29


5.1 INTRODUCTION
Les radionucléides métalliques sont naturellement présents dans l'environnement. Cependant, la plupart des radionucléides classés comme nocifs sont d'origine anthropique, issus de processus militaires, industriels ou médicaux. L'EPA (2010) a classé les radionucléides parmi les radionucléides «lourds» (éléments de plus de 83 protons, donc également classés comme instables) ou nucléides «légers» (éléments de moins de 83 protons). Les utilisations des radionucléides métalliques à des fins de production d'énergie, à des fins médicales, industrielles et militaires génèrent souvent des déchets générant de longues demi-périodes de décomposition et un potentiel de pollution de l'environnement.
Les principales voies d'exposition aux radionucléides dangereux sont l'inhalation (par exemple, l'uranium et le radon), la contamination des aliments (par exemple, le radium) et l'exposition professionnelle sur les sites d'extraction et de traitement. Les radionucléides peuvent être rejetés dans l’environnement par accident, mauvaise qualité de travail, élimination des déchets, ou par tout autre moyen. Les accidents ou les mauvaises normes de travail dans les installations nucléaires peuvent entraîner la contamination des employés par des radionucléides du fait de l'ingestion, de l'inhalation de gaz ou de particules, ou de la contamination de la peau ou des plaies, ainsi que de la contamination des environs. La situation d'exposition la plus fréquente est la contamination de la peau ou des cheveux pendant le travail avec des radionucléides. Les actes terroristes liés à la production de «bombes sales» ou à la contamination délibérée d'infrastructures essentielles, telles que les réservoirs d'eau potable, constituent des sources potentielles d'exposition aux radionucléides. Des situations heureusement non encore réalisées mais redoutées des autorités. L'exposition peut concerner un composé métallique principal ou des mélanges complexes.
En raison de la décroissance des radionucléides parents, les effets de l’exposition sont parfois causés par les effets combinés des radionucléides parents et filles. Les effets sur la santé de l'exposition aux radionucléides métalliques sont une combinaison de rayonnement augmentant le risque de cancer lors d'une exposition chronique et de la toxicité des métaux. Les effets aigus sur la santé après une exposition importante aux radiations commencent par des nausées, des vomissements et des maux de tête. Une exposition ultérieure entraîne faiblesse, fatigue, fièvre, chute des cheveux, désorientation et vertiges, diarrhée accompagnée de selles sanglantes, baisse de la pression artérielle et, finalement, la mort.
Les principaux dangers associés à la contamination interne sont liés à l’émission d’isotopes à décroissance lente (longue durée physique) combinée à une rétention corporelle prolongée (longue durée biologique) qui donne de plus fortes doses de rayonnement lorsque toute l’énergie est délivrée aux tissus situés à proximité du dépôt de l’isotope, qui est souvent un os d'où le radionucléide n'est pas facilement enlevé.
Parallèlement au développement de la technologie des radionucléides, de nombreuses recherches ont été menées pour mettre au point des méthodes de reconstitution des radionucléides intériorisés, principalement par chélation. Les composés les plus utilisés sont l’acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA) et le bleu de Prusse. L'efficacité du DTPA diminue toutefois rapidement avec le temps après la contamination.
Comme nous le verrons plus tard, de nombreux autres agents chélateurs ont été étudiés chez des animaux de laboratoire, qu'il s'agisse de composés expérimentaux ou de médicaments homologués pour le traitement des maladies des métaux. Plusieurs de ces composés se sont révélés très efficaces pour décorer les radionucléides (Cassatt et al., 2008).
L'expérience clinique de chélation de DTPA par le Ca ou le Zn chez des travailleurs nucléaires contaminés est constituée d'un grand nombre de cas avec un ou plusieurs individus exposés, où une chélation agressive a réduit l'absorption systémique et favorisé l'excrétion de radionucléides systémiques intériorisés, principalement de l'américium, du plutonium et de l'uranium en théorie réduisant le risque de développer un cancer. En fait, plusieurs expériences sur des animaux chez le rat et la souris à qui on a injecté des doses cancérigènes de plutonium ont montré que la chélation quotidienne répétée par le Ca-DTPA ou le Zn-DTPA réduisait à la fois la charge corporelle en Pu et la fréquence des cancers des os (résumé publié par Taylor et al. 2000). Dans une étude à long terme chez le 241Am (Beagle exposé au citrate), une chélation de> 6 ans avec du Zn DTPA a réduit à la fois la charge squelettique et l’incidence des tumeurs osseuses de 71% et un peu plus que doublé le temps de survie (Lloyd, Taylor, Mays, 2002). 1998). Dans une petite étude chez des beagles exposés à des colloïdes poly-dispersés 239Pu par injection intraveineuse, une injection quotidienne de ZnDTPA a permis de réduire la charge squelettique en Pu de 95% et de plus que doubler le temps de survie sans réduire l'incidence des tumeurs osseuses (100% chez les témoins et les beagles chélatés). , le temps de latence pour la formation de la tumeur était environ 2,6 fois plus long (Bruenger, Taylor, Taylor et Lloyd, 1991). La dose de Pu radioactif dans cette expérience était environ 3 fois plus élevée que la dose d'Am radioactif dans l'étude de Lloyd et al. (1998).

5.2 AMERICIUM
L'américium (Am, numéro atomique 95 du groupe 9 du tableau périodique des éléments, masse atomique standard 243, masse volumique de 13,67 g / cm3, indice d'oxydation le plus commun +3) est un actinide transuranien cristallin blanc argenté. Am est un métal synthétique fabriqué à partir d'uranium ou de plutonium par absorption de neutrons dans des réacteurs nucléaires et des armes nucléaires. Tous les isotopes de l’américium sont radioactifs. Le seul isotope Am ayant une utilisation commerciale généralisée est 241Am avec t? 432,7 ans .
241Am est avant tout un émetteur mais émet également? rayons , le produit de désintégration est 237Np.
Les utilisations les plus importantes et les plus répandues de 241Am sont les détecteurs de fumée domestiques et industriels. D'autres utilisations concernent les dispositifs de diagnostic médical, les jauges de densité de fluide, l'épaisseur et le carburant des aéronefs, ainsi que les dispositifs de détection de distance. Un mélange 241Am-Be est une source de neutrons pour les dispositifs industriels, par exemple pour les essais non destructifs de machines et la mesure de l'épaisseur d'un produit. 241Am formé par la désintégration du combustible nucléaire irradié de 241Pu contribue pour beaucoup aux déchets nucléaires à vie longue. 241Am inhalé / absorbé se concentre dans les poumons, les os, le foie et les muscles avec une élimination à très longue mi-temps. Le cancer est l’effet le plus important des effets sur la santé induits par le 241Am déposé en interne.
Le 30 août 1976, une explosion dans une colonne échangeuse d'ions 241Americium dans une installation de gestion des déchets nucléaires à Hanford a entraîné la contamination étendue d'un travailleur de sexe masculin. On a calculé que la dose interne reçue par la peau et par inhalation était supérieure à 1 mCi (Robinson, Heid, Aldrig et Glenn, 1983). L’homme a suivi un traitement médical contre les brûlures d’acide et le débridement de la plaie, une décontamination cutanée poussée et un traitement de chélation au Ca-DTPA pendant une période prolongée. Un traitement intensif initial au Ca-DTPA a été calculé pour empêcher 99% de 241Am dans le sang d'être déposés dans les organes internes (Robinson et al., 1983). L'analyse des niveaux d'oligo-éléments dans l'urine pendant 3 ans de chélation au Ca-DTPA a indiqué que seule l'excrétion de zinc était augmentée. Cette correction a été corrigée par l'administration de ZnSO4 par voie orale ou par l'utilisation de Zn-DTPA (Kalkwarf, Thomas, Nielson et Mauch, 1983). Le patient est décédé 11 ans après l'accident d'une maladie cardiovasculaire préexistante. Les examens post mortem des tissus ont montré une acellularité de la moelle osseuse, une fibrose péritrabeculaire et une absence de remodelage de la surface osseuse. Les niveaux tissulaires de 241Am indiquaient le foie et les os comme organes de dépôt primaires. La distribution de 241 Am dans les tissus mous était en accord avec les données provenant d'expérimentations animales (Toohey & Kathren, 1995; Thompson, 1983).
Cohen, Sasso et Wrenn (1979) ont signalé un cas de contamination accidentelle d'un homme de 50 ans et de son fils de 4 ans par 241Am par inhalation à la maison. La chélation au Ca-DTPA pendant 8 ans a été efficace pour réduire la charge corporelle de 241Am, plus efficacement chez l'enfant que chez le père. Volf (1986) a comparé l'efficacité mobilisatrice du ligand tétracarboxycatécholate, 3 , 4,3- LICAM (C) (N1, N5, N10, N14-tétrakis (2,3dihydroxy-4-carboxybenzoyl-tétraaza), sel de tétraécane) avec le 241Am . Ca-DTPA et déféroxamine (DFO) approuvés pour une utilisation clinique, administrés tôt après une exposition à 241Am et à des doses cliniques utilisées pour la incorporation d'actinides avec du DTPA (30 µmol / kg pc), la LICAM (C) était supérieure au DFO Ca-DTPA était supérieur au LICAM (C). Le meilleur résultat un jour après l’injection de 241Am était une injection unique combinée de LICAM (C) et de DTPA, suivie d’une administration continue de Ca-DTPA dans de l’eau potable. % de LICAM (C) administré par voie orale a été absorbé.
Schoeters, Maisin et Vanderborght (1991) ont constaté que l'injection intrapéritonéale de ZnNa3DTPA (ip) une fois par semaine pendant 8 semaines débutait 4 jours après l'injection de 58 ou 373 kBq de 241 Am / kg chez des souris efficacement protégées contre les dommages à long terme causés par les radiations. Le ZnNa3DTPA a réduit les concentrations osseuses de 241Am entre 33% et 45% et les concentrations hépatiques de 97% aux deux doses de 241Am. Le traitement par chélation a réduit de manière significative l’incidence des carcinomes du foie et des tumeurs osseuses ainsi que le nombre total de tumeurs malignes après la faible dose de 241Am, proportionnelle à la diminution du niveau de 241Am et à la réduction de la dose de rayonnement cumulée due au traitement de chélation.
Bruenger, Kuswik-Rabiega et Miller (1992) ont synthétisé et caractérisé des agents chélateurs, adaptés à une administration orale pour la décoration de métaux lourds. Les acides polyamino carboxyliques partiellement lipophiles (PACA) synthétisés à partir d'acide triéthylènetétraminepentaacétique par monoalkylation d'un groupe amino primaire et par carboxyméthylation de groupes amino restants ont une absorption intestinale importante et peuvent être administrés par voie orale contrairement aux chélateurs non lipophiles, l'acide éthylènediaminetétraïque (EDTA) et le DTPA. L'augmentation de la longueur de la chaîne alkyle dans l'acide triéthylénététraminepentaacétique en C12 et C22 a dirigé ces chélateurs vers le foie, un organe cible important de la contamination par les actinides. Une alimentation quotidienne de 200 µmol / kg de poids corporel de dérivés de C12 ou de C22 chez le rat pendant 10 jours a permis de réduire les taux de Am chez tout le corps de 29 et 44%, respectivement. Les taux de foie ont été réduits de 71 et 89%. Volf et al. (1993, 1996) ont testé des agents chélateurs d'analogues de sidérophore pour éliminer le 241Am injecté chez le rat. L’efficacité des injections précoces de chélates uniques sur la rétention tissulaire de 241Am a diminué dans l’ordre 3 , 4,3 -LIHOPO (un tétrahydroxypyridinone linéaire)> DTPA-DX (un dérivé dihydroxamique de DTPA)> DTPA >> DFO-HOPO (un dérivé d’hydroxypyridone) MPO).
Le DTPA-DX a efficacement éliminé le 241Am du foie. Injecté 3 , 4,3- -LIHOPO a diminué les niveaux Am-241Am dans les os et le foie de 30 et 6%, respectivement, des niveaux dans les contrôles non chélatés. La perfusion continue de 3 , 4,3 -LIHOPO avait un effet supérieur à des doses chelates légèrement supérieures à celles données par injection. La rétention osseuse de 241Am était réduite à 10% des témoins. Le taux de foie était inférieur à 2% chez les témoins. DFO-HOPO et 3 , 4,3 -LIHOPO n’ont pas augmenté la rétention rénale de 241Am. L'effet mobilisateur de LIHOPO chez Am sur le foie a diminué avec le temps. Les fractions mobilisées de Am squelettique et rénal ont rapidement diminué dès le premier jour.
Paquet, Chazel, Houpert, Guilmette et Muggenburg (2003) ont étudié l'efficacité mobilisatrice de 3 , 4,3- LIHOPO chez les rats Am après une injection intramusculaire de particules de MO 2 (U-Pu) O2 (MOX). Les rats ont reçu LIHOPO (30 ou 200 µmol / kg) ou du Ca-DTPA (30 µmol / kg) par jour pendant 7 jours. LIHOPO était inefficace pour retirer Am du site de la plaie. Cependant, il a réduit de 10 à 30 la rétention d'Am dans la carcasse et le foie. Les résultats indiquent que LIHOPO est un candidat chélateur après une contamination par le MOX.
Miller, Liu, Bruenger et Lloyd (2006) ont comparé l'efficacité de mobilisation de 241Am d'acides triéthylènetétraminepentaacétiques (TT) administrés par voie orale avec des propriétés lipophiles variables avec la chélation parentérale au Zn-DTPA.
Un traitement de chélation de 30 jours a été commencé 2 semaines après l'administration de 241Am à des rats. Les niveaux de 241Am ont été significativement réduits au cours de la première semaine, le ZnDTPA étant le plus efficace. Après 30 jours, la réduction des concentrations dans les organes de 241Am était corrélée à la lipophilie croissante des agents chélateurs du TT, et l’acide docosyltriéthylènetétraminepentaacétique (C22TT) par voie orale était aussi efficace que le Zn-DTPA pour réduire les niveaux de foie et de tissu osseux. Les chélateurs amphipathiques du TT pourraient être développés en substituts oraux du DTPA par voie parentérale pour l'élimination des actinides.
Taylor, Hodgson et Stradling (2007) ont examiné les données expérimentales disponibles sur les effets du DTPA oral au Ca ou au Zn sur la reconstitution d'actinides inhalés chez le rat. Le Zn-DTPA administré par voie orale s'est avéré aussi efficace qu'une injection iv répétée pour la reconstitution du nitrate d'Am inhalé, bien que des doses plus élevées soient nécessaires. Le Zn-DTPA par voie orale semble être un traitement efficace après une exposition à AmO2. Les auteurs concluent que l'administration orale d'une solution aqueuse de Zn-DTPA constitue un traitement important en cas d'accident ou de situation d'urgence après une exposition à des formes chimiques pures de Am, qui sont fortement ou modérément solubles dans les fluides biologiques.
Grémy et al. (2010) ont étudié les effets de l'administration pulmonaire de poudre sèche CaDTPA sur la cinétique pulmonaire de Am après inhalation de Am contenant PuO2 chez le rat. Le fluide de revêtement épithélial (ELF) a été démontré comme un compartiment précoce pour les deux actinides. Des niveaux plus élevés d'Am que de Pu ont été trouvés dans les champs ELF et l'urine car Am est plus soluble que Pu. Am a été chélaté plus efficacement que Pu par Ca-DTPA, inhibant préférentiellement les dépôts extra-pulmonaires d'Am et augmentant l'excrétion d'Am par voie urinaire par rapport à Pu. La chélation locale précoce au Ca-DTPA est recommandée après l'inhalation d'aérosols de PuO2 avec des niveaux élevés d'Am, comme dans les composés âgés.
Bunin et al. (2013) ont étudié les potentiels décoratifs 241Am des chélateurs contenant de l'hydroxypyridinone, le 3 , 4,3- LI (1,2-HOPO) et le 5-LIO (Me-3,2HOPO). Les deux composés ont mobilisé 241Am à des taux nettement supérieurs à ceux du DTPA chélateur approuvé en clinique. Les deux agents chélateurs étaient non génotoxiques dans les tests d'incorporation de Salmonella / Escherichia coli / plaque de microsomes et dans les tests d'aberration des chromosomes sur cellules ovariennes de hamster chinois, avec ou sans activation métabolique. Les études sur les doses maximales tolérées chez le rat ont confirmé l'innocuité des doses efficaces présumées pour les deux agents de chélation. Cette étude s'ajoute aux preuves croissantes que le 3 , 4,3- LI (1,2-HOPO) et le 5-LIO (Me-3,2-HOPO) sont des agents de décoration efficaces ayant des profils de sécurité toxicologique prometteurs.
Griffiths et al. (2014) ont étudié des combinaisons de protocoles de chélation / résection chez des rats anesthésiés contaminés par du nitrate Am ou Pu modérément soluble ou des mélanges insolubles d'oxydes U et Pu dans des plaies musculaires de la jambe arrière. Le traitement au DTPA (30 µmol / kg) a réduit les concentrations d'Am dans les os et le foie, même si le traitement au DTPA avait débuté après 7 jours. La chirurgie a entraîné une augmentation de l’excrétion urinaire d’Am, ce qui indique une libération de la plaie. Toutefois, aucune augmentation des taux osseux ou hépatique n’a été observée.
Sueda et al. (2014) ont étudié l'ester penta-éthylique du DTPA en tant qu'antidote potentiel chélatant des précurseurs de médicament oral pour l'inhalation de 241Am. L'administration orale de l'ester penta-éthylique de DTPA chez le rat a donné une concentration plasmatique prolongée et une clairance inférieure. L'hydrolyse en DTPA était extensive mais incomplète. L'excrétion urinaire de 241Am chez les rats ayant reçu une dose orale unique du promédicament après exposition pulmonaire à des aérosols de nitrate à 241Am était 19% plus élevée que chez les témoins. Conformément aux rapports antérieurs de chélation du DTPA lors d'une exposition à Am, le promédicament était plus efficace lorsqu'il était administré rapidement après une exposition à Am.
L'antidote Am cliniquement recommandé est toujours le DTPA administré sous forme de Caor Znsalt par voie intraveineuse ou intramusculaire, ou par inhalation, en fonction de la voie d'exposition Am.

5.3 CESIUM
Le césium (Cs, numéro atomique 55, dans le groupe 1 du tableau périodique des éléments, poids atomique standard 132.9, masse volumique 1.9 g / cm3, sous forme de Ce + dans les composés chimiques) contient 40 isotopes connus dont les masses atomiques vont de 112 à 151. Seulement 133Cs est stable. Les isotopes dont la durée de vie est la plus longue sont 135Cs, t? 2,3 millions d' années, 137Cs, t? 30.167 ans et 134Cs, t? 2,065 ans. Tous les autres isotopes ont t? de quelques jours, la plupart en dessous de 1 h. Le césium est un métal mou, malléable, blanc argenté, un des 3 métaux liquides proche de la température ambiante (point de fusion 28,44 ° C). La fission de l'uranium et du plutonium dans les réacteurs nucléaires et les armes nucléaires résultant de l'absorption de neutrons crée de nombreux produits de fission, notamment les 134C et 137C. 134Cs se désintègre en 134Xe ou 134Ba avec? et ? émission , dont aucune n'est radioactive. 137Ce désintègre par? et ? émissions à 137 mBa, ce qui n’est pas non plus radioactif. Les 134C et surtout les 137C étaient parmi les polluants environnementaux les plus importants après les accidents nucléaires de Tchernobyl et de Fukushima. 137Ce a une large gamme d'utilisations industrielles, par exemple dans les jauges de densité d'humidité, les jauges de nivellement, les jauges d'épaisseur et les dispositifs de diagraphie de puits dans l'industrie du forage.
Le 137Ce est également utilisé en radiothérapie anticancéreuse. Le 137Ce absorbé est uniformément distribué dans les tissus mous, avec des niveaux légèrement supérieurs dans les muscles et légèrement inférieurs dans les os et le tissu adipeux. Le 137Ce est excrété dans l'urine, initialement avec une pause biologique d'environ 3 jours. La majeure partie du Ce absorbé est excrété avec t? 65 jours (femmes) et 90 jours (hommes) (Melo et al., 1997).
Nielsen, Dresow, Fischer et Heinrich (1991) ont étudié les effets de deux dérivés du bleu de Prusse, KFe [ Fe (CN) 6] (KFeHCF) et Fe4 [Fe (CN) 6] 3 (FeHCF), sur l'absorption intestinale de 134Cs deux volontaires masculins. L'administration de 500 à 1 000 mg de KFeHCF ou de FeHCF 10 minutes avant un repas test marqué au 134Cs a réduit l'absorption de 134Cs de 100% à 3-10%. L'administration de préparations à base de HFC simultanément au repas expérimental a diminué l'absorption de 134Cs à 38–63%. Administration quotidienne de 3? 0,5 g de KFeHCF a diminué l’élimination t? de 134Cs précédemment absorbés de 106 (73) à 44 (46) jours.
Brandão-Mello, Oliveira, Valverde, Farina et Cordeiro (1991) et Farina, Brandão-Mello, Oliveira (1991) ont décrit les résultats du traitement de certains des patients exposés au 137Cs lors de l'accident de Goiânia au Brésil le 13 septembre, 1987, lorsqu'une source de radiothérapie contenant environ 50,9 TBq (1 380 Ci) de 137 C a été volée dans un hôpital abandonné et brisée, provoquant la mort de quatre personnes. Parmi les 112 000 personnes examinées pour la contamination radioactive, 249 avaient une contamination radioactive interne ou externe significative (AIEA, 1988). La contamination interne a été vérifiée par l'analyse d'échantillons d'urine et de selles et par un compteur pour le corps entier installé à Goiânia en novembre 1987. Le premier rapport décrivait 14 patients développant une grave dépression de la moelle osseuse avec neutropénie et thrombocytopénie, 8 avaient reçu une colonie intraveineuse de granulocytes-macrophages. facteur stimulant, aucun n'avait greffé de moelle osseuse. Quatre sont morts d'hémorragie et d'infection. Les patients présentant une contamination interne importante ont été chélatés au bleu de Prusse à des doses de 1,5 à 10 g / jour. Parmi les autres mesures visant à augmenter la composition du 137C, notons les diurétiques, la surcharge en eau et les exercices ergométriques. Le second rapport décrivait la incorporation de 137Cs chez des patients moins sévèrement atteints. Du bleu de Prusse par voie orale a été administré à 46 patients, dont 17 à des diurétiques oraux. La transpiration induite a également été utilisée pour augmenter l’élimination de 137Cs. Les doses de bleu de Prusse étaient environ 6,5 fois plus élevées que celles rapportées précédemment dans la littérature.
Melo, Lundgren, Muggenburg et Guilmette (1996) ont étudié l'effet de l'âge sur l'efficacité de la incorporation de bleu de Prusse sur le 137Cs injecté à des beagles mâles immatures (4,7 mois), jeunes adultes (2,4 ans) et âgés (13,5 ans). Les taux d'excrétion du 137Cs diminuaient avec l'âge des chiens. Le bleu de Prusse a modifié le rapport entre l'excrétion fécale et l'excrétion de 137Cs dans l'urine de 0,8 chez les chiens non traités à 2,2 chez les animaux traités. Les taux tissulaires de 137Cs étaient similaires chez les chiens traités au bleu de Prusse et non traités après une chélation de 6 semaines, avec les niveaux les plus élevés dans le muscle squelettique, les reins et la rate. Les taux de 137Cs hépatiques ont été réduits chez les chiens chélatés. Les réductions du corps entier dues à la chélation au bleu de Prusse étaient de 51% chez les immatures, 31% chez les jeunes adultes et 38% chez les chiens âgés.
Le Gall, Taran, Renault, Wilk et Ansoborlo (2006) ont comparé les efficacités décoratives au 137cesium de la pectine de pomme et du bleu de Prusse chez des rats ayant reçu une injection intraveineuse de 5 kBq par rat de 137Cs. La pectine de pomme ou le bleu de Prusse ont été administrés dans l’eau de boisson à une concentration correspondant à 400 mg / kg par jour pendant 11 jours à compter de l’injection de Cs. Le bleu de Prusse augmentait de cinq fois l'excrétion de Cs dans les selles, ce qui entraînait une réduction des niveaux de Cs dans les principaux organes. En revanche, les différences d'élimination de Cs et de taux dans les organes entre les rats traités à la pectine de pomme et les rats non traités n'ont pas été observées.
Timchalk et al. (2010) ont étudié de nouveaux absorbants actinides, des monocouches auto-assemblées sur supports mésoporeux (SAMMS), qui sont des matériaux hybrides dans lesquels des fragments organiques différents sont greffés sur de la silice mésoporeuse. Un mélange de ferrocyanure de cuivre (FC-Cu-EDA) -SAMMS et de bleu de Prusse insoluble a été administré à des groupes de rats munis d'une canule jugulaire ayant reçu 40 µg / kg de chlorure de 137Cs par injection intraveineuse ou gavage oral. La 137Cs administrée par voie orale a été absorbée rapidement et à peu près à 100% par rapport à l'administration par voie intraveineuse, la pharmacocinétique (concentrations sanguines, urinaires, fécales et tissulaires) étant très similaire à celle observée après l'administration par voie intraveineuse, les urines et les fèces ayant été éliminées à 20 et 3% de la dose, respectivement. Le chélate de 137Cs-SAMMS préformé a été retenu dans les matières fécales (72% de la dose), avec environ 1,4% dans l'urine, ce qui indique que le 137Cs était lié à SAMMS. Le bleu de Prusse et SAMMS ont été administrés indépendamment des 137Cs 137Cs chélatés disponibles dans l’intestin, l’élimination fécale représentant 80 à 88% de la dose administrée et moins de 2% dans l’urine.
Levitskaia et al. (2011) ont étudié l'efficacité du décororphisme du 137Cs du D-pénicillamine (DPA) et de la triéthylènetétramine (trien) chez des rats recevant des solutions de radionucléides par injection iv suivies de doses iv uniques de DPA ou de Trien. DPA et Trien ont été modestement efficaces pour la incorporation de 137Cs.
L'antidote au 137Cs cliniquement recommandé est toujours le bleu de Prusse, administré oralement tôt après l'intoxication. En outre, les cas aigus peuvent nécessiter une perfusion intraveineuse de liquides appropriés accompagnés d'une surveillance biochimique adéquate, notamment de mesures d'électrolytes, et en particulier de maintien d'un taux de potassium adéquat dans le sang.

5.4 COBALT
Le cobalt (Co, numéro atomique 27 dans le groupe 9 du tableau périodique des éléments, masse atomique standard 58.933, masse volumique 8.9 g / cm3) est un métal gris dur et cassant à teinte bleuâtre. L'isotope radioactif le plus commun du cobalt est le 60Co produit dans des accélérateurs linéaires à usage commercial. Il est également formé en tant que sous-produit lorsque des matériaux de structure, tels que l'acier, sont exposés au rayonnement neutronique lors de l'exploitation de réacteurs nucléaires. 60Co se désintègre par forte? et aussi? émission avec t? 5,27 ans. Le 60Co est utilisé dans les appareils de nivellement et les jauges d'épaisseur, dans la radiographie des métaux industriels pour détecter les erreurs structurelles et dans la radiothérapie du cancer, par exemple pour le traitement de déformations des vaisseaux sanguins et des tumeurs cérébrales autrement inopérables. Les grandes sources d'irradiation 60Co sont utilisées pour la stérilisation des épices et de certains aliments, la «pasteurisation à froid». Des expositions intentionnelles au 60Co se produisent lors d'utilisations médicales, mais des expositions accidentelles peuvent survenir par perte ou élimination inappropriée de sources médicales et industrielles. Bien que rares, des expositions accidentelles ont eu lieu suite à une mauvaise manipulation accidentelle d'une source de 60Co dans une aciérie ou une installation de recyclage des métaux. La principale préoccupation pour la santé de 60Co est l'exposition externe d'une source en raison de la forte énergie? émission . Le cobalt peut exister in vivo sous forme de Co ( I), Co (II) et Co (III). Le Co absorbé est rapidement excrété principalement dans l'urine (Lison, 2014).
Levitskaia et al. (2009) ont étudié l'efficacité décorative à 60Co du chitosane polymère de faible poids moléculaire (acétyl- (1-4) -d-glucosamine N-acétyl-d-glucosamine) chez le rat recevant une dose orale unique de 60Co suivie d'une dose orale unique. ou administration répétée de chitosane par voie intraveineuse pendant 5 jours. Le chitosane oral augmente l’élimination fécale et diminue l’élimination de 60Co dans les voies urinaires et réduit les niveaux rénal, hépatique et squelettique de 60Co par rapport aux témoins. Le chitosane intraveineux a légèrement réduit les taux de 60Co dans les tissus.

Levitskaia et al. (2010a) ont comparé les efficacités de décorporation de L-glutathion (GSH), de L-cystéine (Cys) et d'une formulation liposomale de GSH (ReadiSorb) administrée par voie orale après une administration iv de GSH ou Cys à des rats recevant du 60Co par voie intraveineuse puis par voie intraveineuse ou orale. administration de chélateur toutes les 24 heures pendant 5 jours. Le GSH et le Cys étaient de puissants agents de décoration du 60Co après administration iv réduisant les taux tissulaires de 60Co et augmentant l’excrétion de 60Co par rapport aux témoins. L'encapsulation liposomale a nettement amélioré la biodisponibilité orale du GSH par rapport au GSH libre. Le GSH liposomal oral a réduit les taux de 60Co dans la plupart des tissus de 12 à 43% par rapport au GSH libre oral. Oral Cys était légèrement moins efficace que iv Cys.
Levitskaia et al. (2010b) ont comparé les effets décoratifs d'une dose orale unique de DPA ou de trien sur du Co injecté par voie iv chez le rat. Trien a augmenté l’élimination de Co urinaire et les taux de Co osseux. La DPA n'a eu que peu d'effet sur l'excrétion de Co, mais a réduit les taux de Co sur les reins, le foie, les muscles, l'estomac et les os par rapport aux animaux témoins. La DPA a efficacement réduit les taux de Co de la rate et a réduit les taux de Co de la rate et des os par rapport au contrôle.
Levitskaia et al. (2011) ont étudié l'efficacité de la décoration à la 60Co de la DPA et du trien chez des rats recevant des solutions de radionucléides par injection iv, suivie d'une seule dose iv de DPA ou de trien. DPA a été efficace dans Decorporating Co dans les délais impartis.
Les expériences sur les animaux et les cas cliniques d’empoisonnement au cobalt non radioactif offrent beaucoup plus d’informations sur l’efficacité des agents chélateurs dans l’intoxication au cobalt. Chez l'homme, l'EDTA et le dimercaptopropanesulfonate (DMPS) ont favorisé l'excrétion de Co dans l'intoxication au Co, et chez les animaux, l'EDTA, le DTPA et le DMPS ont tous deux réduit la mortalité et augmenté l'excrétion de Co (examiné par Andersen, 1999).
Dans les cas d'intoxication clinique grave au cobalt, par exemple en raison de l'usure après une arthroplastie de la hanche (Pelclova, Sklensky, Janicek et Lach, 2012), le DMPS semble être l'antidote de choix.

5.5 PLUTONIUM
Le plutonium (Pu, numéro atomique 94 dans le groupe 7 du tableau périodique des éléments, poids atomique standard 244, masse volumique 19,86 g / cm3) est un actinide transuranien gris argenté. Le plutonium métallique devient jaunâtre lorsqu'il est exposé à l'air. Le plutonium a au moins 15 isotopes radioactifs différents, les plus courants sont le 238Pu,? pourrir avec t? 87,7 ans à 234U, 239Pu,? pourrir avec t? 24 100 ans à 235U, 240Pu,? pourrir avec t? 6 560 ans à 236U et 241Pu,? pourrir avec t? 14 ans à 241Am. Des quantités infimes de plutonium ont été naturellement produites lors de la fission spontanée dans des roches présentant de très hauts niveaux d'uranium local. En outre, l'isotope le plus stable du plutonium, 244Pu,? pourrir avec t? 8,08? 107 ans à 240U, fait de Pu un élément primordial. Malgré ces cas particuliers, le plutonium est considéré comme un élément fabriqué par l'homme. Le plutonium se forme dans les réacteurs nucléaires par absorption de neutrons par l'uranium. Différents isotopes de U et différentes combinaisons d'absorption de neutrons et de désintégration radioactive créent différents isotopes de Pu. 239Pu est utilisé pour produire des armes nucléaires. Le 238Pu génère une chaleur importante pendant la désintégration, ce qui en fait une source d’énergie de longue durée, par exemple dans les thermocouples qui convertissent la chaleur en énergie électrique dans les satellites et les stimulateurs cardiaques. De très faibles niveaux de plutonium ont été dispersés dans le monde entier dans les années 1950 et 1960, à la suite des retombées des essais atmosphériques d'armes nucléaires. In vivo, on pense que Pu existe sous la forme de Pu ( IV) (Taylor et al., 2000). Le plutonium absorbé se dépose principalement dans les os et le foie et est éliminé très lentement, t? pour l' os, le Pu est estimé à plus de 8 000 jours (Taylor et al., 2000). Le plutonium peut endommager les reins.
Volf (1986) a comparé la capacité de mobilisation du catécholamide 3 , 4,3- LICAM (C) carboxylé au 238Pu avec les effets du Ca-DTPA et du DFO. Après une administration précoce aux doses utilisées pour la incorporation de l'actinide avec du Ca-DTPA (30 µmol / kg de poids corporel), le LICAM (C) s'est montré plus efficace que le DFO. Seulement dans les os, le LICAM (C) était plus efficace que le Ca-DTPA pour réduire les concentrations en Pu puisque seulement 1 µmol de LICAM (C) / kg était aussi efficace que 30 µmol de Ca-DTPA / kg. Cependant, le traitement par LICAM (C) a considérablement augmenté les concentrations rénales de 238Pu. Une injection unique de LICAM (C) et de Ca-DTPA un jour après l’injection de 238Pu, suivie de l’administration continue de Ca-DTPA dans de l’eau de boisson, a permis de réduire efficacement la rétention de Pu. LICAM (C) administré par voie orale a également réduit la rétention de 238Pu. Après un traitement retardé, LICAM (C) était aussi ou moins efficace que le Ca-DTPA sur la rétention osseuse de 238Pu, tout en augmentant les concentrations rénales de 238Pu.
Volf, Burgada, Raymond et Durbin (1993) ont étudié les effets mobilisateurs de divers agents chélateurs sur du 238Pu injecté chez le rat. L'effet sur la rétention de 238Pu dans les tissus après des injections uniques précoces de chélateurs a diminué de l'ordre de 3 , 4,3 -LIHOPO> DTPA-DX> DTPA >> DFO-HOPO. Injecté 3 , 4,3- -LIHOPO a diminué les niveaux de 238Pu dans les os et le foie à 9 et 3% des niveaux témoins. La perfusion continue de 3 , 4,3 -LIHOPO réduit les niveaux de 238Pu dans l' os à <5%, un effet supérieur avec des doses totales de chélate seulement légèrement supérieure à celle donnée par injection unique. Le niveau hépatique était <2% des contrôles.
Miller, Bruenger, Kuswik-Rabiega, Liu et Lloyd (1993) ont étudié l'effet décorporant du 239Pu du chélateur amphipathique, l'acide docosyltriéthylènetramène pentaacétique (C22TT) chez des rats ayant reçu une injection de 239Pu.
Un traitement de 30 jours a induit une réduction liée à la dose des concentrations de Pu dans les tissus mous et les os. Toutes les doses de C22TT ont considérablement réduit les concentrations de Pu hépatique. Les réductions les plus importantes des concentrations de Pu dans les organes ont eu lieu au cours des 30 premiers jours de traitement, en particulier dans le foie, mais de nouvelles réductions ont été observées à 60 ou 90 jours par rapport aux témoins. L'autoradiographie induite par les neutrons a indiqué que C22TT réduisait l'incorporation de Pu dans le nouvel os et dans la moelle osseuse. Il n'y avait aucun signe de toxicité manifeste dans l'expérience. L'étude indique que le C22TT par voie orale est un chélateur potentiel réduisant les niveaux de Pu dans les tissus mous et durs.
Guilmette et Muggenberger (1993) ont administré à des chiens exposés à un aérosol polydispersé de 238Pu ( NO3) 4 une injection unique de 30 µmol / kg de CaDTPA suivie d'injections iv répétées de 30 µmol / kg de ZnDTPA ou par infusion sous-cutanée de 30 à 120 µmol. / kg de ZnDTPA par jour, commençant 1 h après l'exposition à l'aérosol et se poursuivant pendant 64 jours. Les différents traitements au DTPA n'ont pas entraîné de différences significatives chez 238Pu, éliminant environ 85% de la charge pulmonaire initiale en 238Pu, par rapport à 24% chez les chiens témoins non chélatés. Les auteurs expliquent le manque d'efficacité supplémentaire de la perfusion continue de DTPA en raison de la forte solubilité in vivo de l'aérosol de Pu, ce qui entraîne une absorption systémique rapide du Pu et sa translocation dans les tissus mous et réduit l'effet à long terme du DTPA.
Volf, Burgada, Raymond et Durbin (1996) ont étudié les analogues de sidérophores DFO-HOPO (un dérivé d'hydroxypyridone de desferrioxamine) et 3 , 4,3- -LIHOPO comme 238Pu la mobilisation des agents chez les rats. Une seule administration orale de 100 µmol / kg de ces chélateurs a eu le même effet sur la mobilisation du Pu qu'une injection sous-cutanée (sc) de 30 µmol / kg si la dose orale avait été administrée plus tôt. 3 , 4,3 -LIHOPO a réduit les concentrations de Pu hépatique et squelettique à moins de 10% des valeurs témoins. Aucune augmentation de la rétention rénale en Pu n'a été observée. Les effets mobilisateurs des ligands injectés sur le Pu ont diminué de manière exponentielle avec le temps écoulé entre l'exposition et le traitement. Le t? pour la diminution de la mobilisation du Pu par les os et le foie était de 5 et 12 h pour DFO-HOPO. L'effet mobilisateur de 3 , 4,3 -LIHOPO sur le Pu a diminué plus lentement, avec t? 3-4 semaines.
Paquet et al. (2003) ont étudié l'efficacité de la mobilisation du Pu de 3 , 4,3 -LIHOPO après une injection intramusculaire de particules de 1 mg (U-Pu) O2 (MOX) chez le rat. Les rats ont reçu 3 , 4,3 -LIHOPO (30 ou 200 µmol / kg) ou du Ca-DTPA (30 µmol / kg) par jour pendant 7 jours. 3 , 4,3 -LIHOPO s'est révélé inefficace pour éliminer le Pu du site d'injection. Cependant, il a réduit la rétention de Pu dans la carcasse et le foie de 2 et 6 respectivement, ce qui indique que le 3 , 4,3 -LIHOPO est un agent chélatant potentiel après une contamination par le MOX.
Ramounet-Le Gall et al. (2003) ont comparé les efficacités décoratives du 238Pu de DTPA, 3 , 4,3 -LIHOPO et d'une molécule nouvellement synthétisée, 4,4,4-LIHOPO chez le rat. 30 µmol / kg de DTPA ou 0,3 ou 30 µmol / kg de 3 , 4,3- LIHOPO ou 4,4,4-LIHOPO ont été injectés à 1, 6, 24 et 48 h après l'injection iv de 238Pu citrate.
Le 4 , 4,4 -LIHOPO et le 3,4,3-LIHOPO présentaient des efficacités décoratives similaires pour le Pu, bien supérieures à celles du DTPA. 0,3 µmol / kg de ces analogues de LIHOPO était aussi efficace que 30 µmol / kg de DTPA.
Phan et al. (2004) ont étudié les effets mobilisateurs en Pu du 14C-DTPA encapsulé dans des liposomes conventionnels et furtifs chez le rat, administrés en une injection iv unique, 2 h après l'administration de phytate de 239Pu colloïdal ou de citrate de 238Pu soluble. Le 14C-DTPA s’est accumulé principalement dans le foie et avec les liposomes furtifs dans les os et la rate. Les deux préparations liposomales ont augmenté l'élimination de Pu urinaire et diminué les dépôts de Pu squelettique. Après administration de phytate de Pu, le DTPA à 6 µmol / kg dans les liposomes conventionnels était aussi efficace que 30 µmol / kg de Ca-DTPA libre pour maintenir le taux de pu fémoral en dessous de 4,3% de la dose injectée après 16 jours, ce qui correspond à une réduction de 3,6 fois. comparativement à l'administration de 4 µmol / kg de Ca-DTPA libre et à des témoins non chélatés. Cette étude indique que la formulation de liposomes pourrait être un outil puissant pour améliorer l'efficacité des agents chélatants du Pu in vivo. Miller et al. (2006) ont comparé l'efficacité de mobilisation du 239Pu de TT administrés par voie orale ayant des propriétés lipophiles variables avec une chélation parentérale au Zn-DTPA. Le traitement de chélation a été commencé 2 semaines après l'administration de 239Pu à des rats. Après 30 jours, la réduction des niveaux de 239Pu dans les organes était corrélée à la lipophilie croissante des chélateurs du TT et l'administration orale de docosyltriéthylènetramétaacide pentaacétique (C22TT) était aussi efficace que le Zn-DTPA pour réduire les niveaux de Pu dans le foie et les os. L'élimination de 239Pu du foie et la réduction de la redéposition de 239Pu dans un os nouvellement formé par C22TT ont été confirmées par des autoradiographies induites par neutrons. Les chélateurs amphipathiques du TT pourraient être développés en substituts oraux du DTPA par voie parentérale pour l'élimination des actinides.

Sérandour et al. (2007) ont étudié les effets décoratifs du Pu de l'administration pulmonaire d'une formulation de poudre sèche de Ca-DTPA ayant des propriétés aérodynamiques améliorées après exposition pulmonaire de rats à différents composés de Pu. Une administration intratrachéale retardée de 18 µmol / kg pc de poudre sèche de DTPA ne pourrait pas réduire de manière significative la rétention pulmonaire de Pu après l'exposition par inhalation de PuO2, mais limiterait le transfert de Pu au foie et aux os. L’insufflation précoce de poudre de DTPA après l’administration pulmonaire de nitrate de Pu était 2 fois plus efficace que l’injection iv de 30 µmol / kg de Ca-DTPA pour réduire la rétention pulmonaire de Pu, et était aussi efficace que l’administration de Ca-DTPA iv pour limiter le dépôt de Pu extrapulmonaire en retard L'administration de poudre de DTPA n'a pas réduit la rétention pulmonaire ni de rétention extra-pulmonaire de Pu. L'amélioration des propriétés aérodynamiques de la poudre de DTPA a augmenté le dépôt de DTPA dans les poumons et a amélioré la décoration du Pu.
Taylor et al. (2007) ont examiné les données expérimentales disponibles sur les effets du DTPA oral au Ca ou au Zn sur la reconstitution des actinides inhalés chez le rat. Le Zn-DTPA administré par voie orale s'est avéré aussi efficace qu'une injection iv répétée pour la reconstitution du nitrate de Pu inhalé, bien que des doses plus élevées aient été nécessaires. Le Zn-DTPA oral ne semble pas être efficace pour le PuO2 inhalé. Une incorporation efficace de Pu par administration orale ou intraveineuse de DTPA nécessite un excès molaire important de DTPA par rapport à Pu. Le Zn-DTPA oral ou injecté est peu susceptible de mobiliser les oxydes de Pu. Les auteurs concluent que l'administration orale d'une solution aqueuse de Zn-DTPA constitue un traitement important en cas d'accident ou de situation d'urgence après une exposition à des formes chimiques pures de Pu fortement ou modérément solubles dans les fluides biologiques.
Carbaugh et al. (2010) ont décrit 24 années de suivi d'une blessure par perforation de l'index droit d'un travailleur, contaminé par 48 kBq principalement de 239 + 240Pu et 241Am lors d'un accident survenu à l'installation de Hanford en 1985. Les excisions chirurgicales réduisaient l'activité résiduelle dans blessure à 5,4 kBq. La chélation au DTPA au cours de 17 mois a mobilisé environ 7 kBq via l'urine. Les mesures annuelles in vivo de 241Am et de plutonium dans l'urine et de 241Am dans la plaie, le poumon, le foie, les ganglions lymphatiques axillaires et le squelette ont montré des taux relativement stables de 241Am au site de la plaie et des niveaux progressivement croissants de 241Am dans le squelette. L'excrétion de l'urine en Pu après la fin de la chélation au DTPA variait de 10 à 20 mBq par jour, l'excrétion en Am représentant environ 10% de l'excrétion de 239 + 240Pu. Les examens médicaux annuels n'ont pas révélé d'effets néfastes sur la santé associés à la contamination.
Grémy, Tsapis, Bruel, Renault et Van der Meeren (2012) ont comparé l'efficacité décorative de l'administration pulmonaire de poudre de DTPA par voie pulmonaire à une injection intraveineuse de DTPA et à une administration combinée de DTPA par voie orale chez le rat après exposition pulmonaire au nitrate de plutonium. Le DTPA insufflé s'est avéré plus efficace que le DTPA injecté par voie intraveineuse dans la réduction de la charge pulmonaire en plutonium après une administration précoce et tardive. Un traitement précoce avec de la poudre de DTPA était plus efficace pour réduire les dépôts de Pu extrapulmonaires en retirant le Pu transportable des poumons avant son absorption dans le sang. L'efficacité de la poudre sèche de DTPA a encore été augmentée par l'administration iv combinée de DTPA, réduisant les dépôts de Pu extra-pulmonaires et augmentant l'excrétion de Pu par les reins. Le protocole le plus efficace pour la reconstitution du plutonium était une insufflation pulmonaire précoce en poudre de DTPA, associée à une administration iv de DTPA.
Bunin et al. (2013) ont étudié les potentiels décoratifs de 238Pu des chélateurs contenant de l'hydroxypyridinone, le 3 , 4,3 -LIHOPO et le 5-LIO (Me-3,2HOPO). Les deux composés ont mobilisé du 238Pu à des taux nettement supérieurs à ceux du DTPA chélateur approuvé en clinique. Les tests de génotoxicité et les tests de toxicité aiguë ont confirmé l'innocuité des doses efficaces présumées pour les deux agents chélateurs, en ajoutant aux preuves croissantes que le 3,4,3-LIHOPO et le 5-LIO (Me-3,2-HOPO) sont des décorateurs efficaces avec des profils de sécurité toxicologique prometteurs .
An et al. (2014) ont étudié l'efficacité du pouvoir décoratif de 3 , 4,3 -LIHOPO après un traitement post-exposition retardé. Des souris mâles et femelles auxquelles on a administré du citrate 238Pu soluble ont reçu l'une des six doses de 1 à 300 µmol / kg de 3- 4,3 -LIHOPO par voie parentérale 24 h plus tard. La composition de l'unité centrale dépendait de la dose dans l'intervalle posologique à plusieurs moments de l'enquête, avec quelques réductions significatives des taux de Pu dans les tissus et le corps. La dose la plus élevée a provoqué une légère toxicité avec une courte période de récupération, ce qui a retardé l’excrétion du Pu. Quelques différences entre les sexes ont été observées, mais une augmentation soutenue et dépendante de la dose de l'élimination du 238Pu de 3 , 4,3- LIHOPO a été observée dans tous les groupes expérimentaux.
Griffiths et al. (2014) ont étudié différents protocoles de chélation / résection après contamination de rats avec du nitrate de plutonium (Pu) ou de l'oxyde mixte (MOX); uranium (U), oxyde de Pu dans les plaies musculaires de la jambe arrière. Un traitement systémique ou local immédiat ou différé avec 30 µmol / kg de DTPA était associé ou non à la résection de la plaie. Une localisation plus hétérogène des particules de MOX que du nitrate de Pu a été observée sur le site de la plaie. Dans tous les cas, la chélation au DTPA a réduit les taux de Pu dans les os et le foie, même lorsque la chélation au DTPA a été retardée de 7 jours. La chirurgie a augmenté l'excrétion urinaire de Pu sans augmentation de la rétention de Pu dans les os et le foie. La combinaison de la chirurgie et du DTPA a augmenté l'excrétion de Pu et réduit considérablement les concentrations tissulaires.

5.6 POLONIUM
Le polonium (Po, numéro atomique 84 dans le groupe 16 du tableau périodique des éléments, poids atomique standard 209, densité 9.142 g / cm3) est un métal rare présent à faible concentration dans les minerais d'uranium. Les 33 isotopes connus du Po dont les masses sont comprises entre 188 et 220 sont radioactifs (Ansoborlo et al., 2012). Mme Curie a découvert le polonium en 1898 lorsqu’elle cherchait la cause de la radioactivité plus élevée du minerai d’uranium pitchblende provenant de Joachimsthal (uraninite) et d’autres minerais d’uranium et de thorium que dans l’uranium purifié. L'élément est nommé d'après la Pologne, pays d'origine de Mme Curie. L'isotope le plus stable du polonium 209Po ( émetteur , 102 ans) se désintègre en 205Pb. L'isotope 210Po de polonium d'origine naturelle le plus répandu et le plus largement disponible (émetteur avec une très faible émission de 138,4 jours) est produit en permanence à partir de la désintégration de 238U, qui représente plus de 99% de tout l'uranium. Il se décompose en 206Pb stable. Po se présente sous forme de Po ( II), Po (IV) et Po (VI) dans des composés chimiques. Le 210Po est probablement le composé le plus toxique connu: de la DL50 pour une exposition aiguë aux rayonnements, 8,8 à 106 Bq (Strom, 2003) et de l'activité spécifique très élevée de 210Po, 1,7 à 1014 Bq / g, de la DL50 à 75 kg en moyenne. adulte peut être estimé à environ 52 ng ou 0,7 ng 210Po par kg de poids corporel après ingestion et à environ 0,13 ng / kg après inhalation.
En raison de l'excrétion de Po (la demi-vie biologique du Po est de 30 à 50 jours chez l'homme; Naimark, 2015), la DL50 effective est légèrement plus élevée, mais reste inférieure à 1,3 ng / kg de poids corporel. 100 ng / kg et celle de la toxine de butolinum, 10 ng / kg (Eaton et Klaassen, 2001). L'ancien espion soviétique et russe Alexander Litvinenko est décédé des suites d'une maladie des radiations après s'être empoisonné au 210Po après avoir bu du thé lors d'une réunion à Londres avec deux hommes russes.
Le 210Po a été produit en quantités importantes dans l'ex-URSS. En raison de la chaleur intense générée par 210Po? désintégration, il est utilisé comme source de chaleur atomique dans les générateurs thermoélectriques. Les particules alpha émises par le polonium peuvent être converties en neutrons dans des alliages Po-BeO utilisés comme source de neutrons dans le déclencheur neutronique d'armes nucléaires (Rhodes, 2002). Les particules alpha du polonium ionisent les molécules d'air qui à leur tour neutralisent les charges sur les surfaces voisines, permettant ainsi l'utilisation de polonium dans des outils éliminant les charges statiques dans divers processus industriels (ThermoCahn, 2015). En raison de la haute toxicité de ses? l'irradiation et le coût élevé, 210Po a été remplacé par moins dangereux? émetteurs dans certaines applications, cependant, 210Po a toujours d'importantes utilisations industrielles. Comme d'autres métaux mous, le polonium a une grande affinité pour les groupes SH. Les érythrocytes, la moelle osseuse et les organes mous sont d’importants organes de stockage du polonium. L'excrétion fécale domine.
Le 210Po ne présente un risque grave pour la santé que lorsqu'il est internalisé. Cinquante à quatre-vingt-dix pour cent du 210Po ingéré est excrété dans les matières fécales, en fonction de la composition de l'alimentation (Ansoborlo et al., 2012). Initialement après la prise orale, le 210Po se concentre dans les érythrocytes, plus tard dans le foie, les reins, le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse, la rate et les gonades. Le 210Po est excrété dans l'urine, la bile, la sueur et se dépose dans les cheveux (Jefferson, Goans, Blain et Thomas, 2009). La toxicité chronique du 210Po est liée à la dose de rayonnement interne, en fonction de la voie d'exposition. Il n’existe aucune information sur la toxicité chimique du polonium.
Yuile, Berke et Hull (1967) ont exposé des groupes de rats à des aérosols de NaCl additionnés de petites quantités de 210Po, ce qui correspond à des doses pulmonaires accumulées de 538, 202 et 71 rads après 280 jours. 87% des animaux du groupe ayant reçu la dose la plus élevée sont morts moins d'un an après l'exposition, contre 35% chez les témoins et les autres groupes expérimentaux. La mortalité était principalement due à une pneumonie aiguë. 41 tumeurs primitives du poumon, principalement un carcinome épidermoïde, ont été découvertes chez 288 rats exposés décédant spontanément au cours de l'expérience de 96 semaines. Plus de 70% des tumeurs à cellules squameuses sont survenues chez les rats exposés à la plus forte dose de 210Po, aucune chez les rats témoins.
Little, Kennedy et McGandy (1975) ont administré à des hamsters dorés syriens de multiples instillations intratrachéales de 210Po correspondant à une exposition à vie de 15 à 300 rads aux poumons, entraînant une induction liée à la dose de cancers du poumon (9 à 53% des hamsters exposés).
En raison du caractère doux de Po, l'EDTA et le DTPA ne sont d'aucune utilité pour la décoration en Po, et Po a une haute affinité pour les composés contenant du HS. Le chélateur de choix pour la composition 210Po parmi les chélateurs établis en clinique est le DMPS. Ruprecht (2008) a présenté une étude approfondie des premières études réalisées par des animaux soviétiques et russes sur les effets du DMPS après un empoisonnement aigu au 210Po chez différentes espèces animales. En substance, la chélation par le DMPS augmente la survie, augmente l'excrétion et réduit les niveaux de 210Po et, par conséquent, les charges de rayonnement dans plusieurs organes, notamment des organes essentiels tels que le cerveau et la moelle osseuse. Une administration précoce et des doses élevées pendant une durée prolongée ont été efficaces. Dans certaines études, la chélation par le DMPS augmentait les niveaux rénaux, augmentant le risque de modifications pathologiques, notamment de tumeurs du rein.
Volf (1973) a étudié les effets de l'administration intrapéritonéale ou orale de chélateurs sur la distribution de 210Po chez le rat. Là encore, le DMPS était le chélateur le plus efficace, suivi du DDC> 2-mercaptopropionyl-glycine> D-pénicillamine, tandis que le DTPA était sans effet.
Aposhian et al. (1987) ont étudié les effets de l'acide dimercaptosuccinique (DMSA), du DMPS et de l'acide N- (2,3-dimercaptopropyl ) phtalamidique (DMPA) sur le temps de survie médian chez le rat après une injection ip de 40 µCi / kg 210Po. Des injections sc répétées de DMSA, DMPS ou DMPA ont augmenté le temps de survie médian de 39 jours chez les témoins à 106 jours. Des injections sc répétées de DMPA chez des rats ayant reçu 0,4 µCi de 210Po sc ont réduit les taux rénaux de 210Po dans les reins à 28% et les taux de rate dans 25% de ceux des témoins non traités, significativement plus faibles que chez les rats auxquels on avait injecté du DMSA ou du DMPS. Toutefois, le DMPA n’est pas encore un antidote sous licence ou disponible dans le commerce à usage humain.
Bogdan et Aposhian (1990) ont injecté 0,20 mmol / kg de DMPA ou de DMSA 1 h après, puis quotidiennement pendant 12 jours chez des rats mâles ayant reçu une injection de 3,33 à 107 cpm / kg de 210Po ip. Le DMPA et le DMSA ont augmenté l'excrétion urinaire de 210Po 8? et 5? par rapport aux contrôles. Le DMPA a augmenté l'excrétion fécale de 210Po et diminué le niveau de 210Po dans la rate par rapport aux autres traitements. Dans une autre expérience, l'administration intraveineuse de DMPA à 0,20 mmol / kg a multiplié l'excrétion biliaire de 210Po par cinq par rapport aux témoins.
Rencova, Volf, Jones et Singh (1993) ont évalué la capacité de décorer du 210Po chez le rat, à l'aide de 9 agents chélatants à base de soufre différents, notamment des dithiols et des dithiocarbamates. La plupart des composés ont induit une redistribution de 210Po dans le corps et une diminution des niveaux de 210Po dans la rate et les muscles. Le diéthyldithiocarbamate (DDC), le dimercaptopropanol (BAL) et le DMPA ont réduit le plus efficacement les concentrations sanguines de 210 Po. Toutefois, le DDC et la BAL ont considérablement augmenté le dépôt de 210Po dans le cerveau, tandis que le DMPA, le DMPS et le DMSA ont augmenté le dépôt de 210 Po dans les reins. Le dérivé de DMSA, Mi-ADMS, a réduit les niveaux de 210 Po dans le sang, les os et les muscles plus efficacement que le DMSA, mais a augmenté le dépôt de 210 Po dans les reins. La combinaison de BAL ou DDC avec d'autres agents a induit des réductions plus importantes de la rétention corporelle totale de 210 Po. L'élimination de 210 Po de l'os, de la rate et des reins par BAL a été augmentée par un traitement répété. Aucun des agents chélateurs ne pourrait réduire la rétention corporelle totale de 210 Po en dessous de 85% de la rétention chez les témoins non traités.
Volf, Rencova, Jones et Singh (1995) ont étudié la incorporation de 210Po à partir de plaies simulées chez le rat par injection intramusculaire. Des chélateurs utilisés en clinique (BAL, DMPS, DMSA et DDC) ainsi que 10 composés nouvellement synthétisés avec des groupes sulfhydryle et carbodithioate vicinaux ont été utilisés. Deux injections de DMPS au site d'injection commençant 2 h après l'injection de 210Po ont complètement éliminé le 210Po du site d'injection. Certains composés ont transféré du 210Po du site d'injection vers d'autres tissus. L'administration de DMPS pendant deux semaines, combinée à l'administration répétée de sc au cours du NNdi- (2-hydroxyéthyl ) éthylènediamineNNbiscarbodithioate (HOEtTC, un dérivé de DDC) a augmenté l'excrétion de 210Po de 8 à 54%, principalement par les matières fécales, et a réduit la rétention corporelle totale estimée de 210Po à environ un tiers de celui des contrôles non chélatés.
Rencová, Volf, Jones, Singh et Filgas (1995) ont étudié l'effet d'une administration unique ou répétée de DDC et de trois bis-dithiocarbamates: N , Ndiméthyléthylènediamine- N, Nbiscarbodithioate (MeTTC), N, Ndiéthyléthylènediamine-N, Nbiscarbodithioate (MeTTC) EtTTC) et HOEtTTC sur la distribution et l’excrétion d'organes de 210Po injecté par voie iv. HOEtTTC s'est montré le plus efficace, à la fois après l'injection sous-cutanée immédiatement après Po-210 et après 1 h. Le DDC a augmenté les dépôts de 210Po dans le cerveau et transitoirement dans le foie. HOEtTTC a augmenté l'excrétion fécale de 210Po. Le MeTTC, le EtTTC et le DMPA étaient inefficaces lorsque le traitement a commencé 1 h après l'injection de 210Po.
Rencova, Volf, Jones et Singh (2000) ont comparé l'efficacité de l'injection sous-cutanée répétée de chélateurs (0,4 mmol / kg) de racémique ou de méso-DMSA, ou de ses dérivés mono-isoamyl-méso-2,3-dimercapto succinate (Mi -ADMS) et le mono-N- (i-butyl) -méso-2,3-dimercapto succinamide (Mi-BDMA)) pour la incorporation par voie intraveineuse de 210Po, 11 kBq / animal. Le Mi-BDMA et le Mi-ADMS, mais pas le DMSA, ont augmenté l'excrétion fécale, tandis que les 3 composés ont augmenté l'excrétion urinaire de 210Po. L'excrétion totale a été augmentée le plus (environ 3%) par le Mi-BDMA, alors que le méso-DMSA était sans effet sur l'excrétion par rapport aux témoins. Cependant, l'efficacité de désintoxication de Mi-BDMA était inférieure à celle de HOEtTTC (Rencová et al., 1995).
De même, dans l’étude de Rencova, Vlkova, Curik, Holusa et Vesela (2004), l’injection de DMPS pendant 5 jours chez des animaux soumis à une injection de 210Po augmentait l’excrétion de 210Po dans les urines et les matières fécales et réduisait les niveaux de 210Po dans tous les organes étudiés. la charge corporelle totale de 210Po.

Levitskaia et al. (2010b) ont enquêté sur les effets décoratifs de la DPA ou du trien oraux sur du Po administré par voie iv. Les rats ont reçu un total de 5 doses administrées toutes les 24 heures. La DPA a réduit les niveaux de Po de la rate par rapport aux témoins, et la réduction de la concentration de Po dans les tissus de la rate et du squelette par rapport aux témoins.
Malgré des recherches approfondies dans la littérature, aucun cas de chélation clinique dans un empoisonnement au polonium n'a été trouvé. Certains chélateurs expérimentaux non homologués pour usage humain, notamment le HOEtTTC, ont été très efficaces dans les cas d'empoisonnement expérimental au 210Po. Cependant, le DMPS reste le choix de la chélation dans les cas potentiels d’empoisonnement au 210Po humain. Les effets du DMPS sont probablement dus à la fois à la chélation du 210Po et à la protection de la radiotoxicité via des propriétés antioxydantes.

5.7 RADIUM
Le radium (Ra, numéro atomique 88 dans le groupe 2 du tableau périodique des éléments, masse atomique standard 226, densité 5,5 g / cm3) est un métal naturellement argenté blanc qui noircit lorsqu'il est exposé à l'air. Le radium métallique est hautement réactif chimiquement. Ra a 33 isotopes connus, les plus courants sont 224Ra (désintégration avec 3,63 jours à radon-220), 226Ra (désintégration avec t 1600 ans au radon 222) et 228Ra (désintégration avec t 5,57 années). passe au radium 224 avant de former du radon 220). Les divers isotopes de Ra sont formés par désintégration de l'uranium ou du thorium, 226Ra dans la série de désintégration 238U et 228Ra et
224Ra dans la série 232Th decay. Le Ra est présent à des niveaux très bas dans pratiquement toutes les eaux, sols, roches, animaux et plantes. Les sels et phosphores de radium ont été utilisés pour les cadrans et les indicateurs d’horloge avant que les risques d’exposition au radium ne soient pris en compte. Le radium est utilisé comme source de rayonnement dans les instruments de radiographie industriels pour détecter les défauts des pièces métalliques. L'alliage radium-béryllium est une source de neutrons puissante, par exemple pour les dispositifs de diagraphie de puits. Le radium est utilisé dans les paratonnerres, car il ionise l'air. L'absorption intestinale de radium est d'environ 20%. Le Ra absorbé est principalement déposé dans les os avec une longue durée? augmenter le risque de développer un cancer des os, un lymphome, une leucémie ou une anémie aplastique. L'exposition chronique par inhalation au radium peut entraîner une leucopénie et un risque accru de contracter des infections.
Schoeters, Van Puymbroeck et Vanderborght (1980); Schoeters, Luz et Vanderborght (1983) ont étudié les effets d'un traitement à long terme à l'alginate sur la dépression induite par le 226Ra de cellules souches de la moelle osseuse multipotentes chez la souris. Les souris nourries avec un régime alimentaire contenant 6% d'alginate de Na tous les deux jours 12 jours après l'injection de 226RaC12 présentaient une réduction significative de la dépression des cellules souches 8 et 12 semaines après l'injection de 226Ra par rapport aux groupes où les contrôles non alginate-nourris avaient des effets manifestes de radiation sur la tige cellules. De plus, Schoeters et al. (1980) ont étudié l'efficacité de l'administration quotidienne d'alginate de sodium par voie alimentaire pour éliminer le 226Ra des os et réduire l'incidence de l'ostéosarcome. Bien que l'alimentation en alginate ait considérablement augmenté la composition en 226Ra, l'incidence des ostéosarcomes n'a pas été réduite.

5.8 STRONTIUM
Le strontium (Sr, numéro atomique 38, dans le groupe 2 du tableau périodique des éléments, masse atomique standard 226, densité 5,5 g / cm3) est un métal blanc chimiquement très réactif, chimiquement très blanc, virant au jaunissement lorsqu'il est exposé à l'air. Le strontium métallique ne se trouve pas naturellement. Le strontium contient 16 isotopes connus, 4 stables (84Sr, 86Sr, 87Sr et 88Sr) et 12 isotopes radioactifs. 85Sr est utilisé dans l'industrie et la médecine, 89Sr est polluant autour des installations nucléaires, 90Sr est formé en tant que sous-produit lors de la fission du plutonium et de l'uranium, ainsi que dans les réacteurs nucléaires et les armes nucléaires, et constitue un important polluant extrêmement dangereux dans les déchets de réacteurs nucléaires. De grandes quantités de 90Sr ont été dispersées dans le monde entier lors d'essais d'armes nucléaires dans l'atmosphère réalisés dans les années 1950 et 1960. 90Sr se désintègre avec t? 29,1 ans par? décomposer à 90Y. La chaleur produite par la décroissance du 90Sr est utilisée dans les thermocouples comme source d’alimentation électrique à longue durée de vie dans les stations météorologiques, les balises de navigation et les véhicules spatiaux. Le 90Sr est utilisé dans les tubes électroniques, les jauges d'épaisseur industrielles et en radiothérapie anticancéreuse, par exemple dans le cancer des os. L'absorption intestinale de Sr est comprise entre 20 et 30%. Le Sr absorbé est principalement déposé dans les os avec un temps très long , ce qui augmente le risque de cancer des os, de cancer des tissus mous et de leucémie.
Varga et al. (1994) ont synthétisé divers dérivés solubles dans l'eau de N , Ndisubstitué de l'éther couronne 1,4,10,13-tétraoxa-7,16-diaza-cyclooctadécane, cryptand (2.2) et ont testé leur capacité de mobilisation de 85Sr 30–60 min après ip injection ou instillation pulmonaire de 85Sr chez la souris. Le cryptand non substitué (2.2) n'a pas d'effet mobilisateur sur le 85Sr alors que le dimalonate de cryptand (2.2) a un effet mobilisateur modéré, atteignant 80 à 95% de la charge corporelle initiale sous 85Sr par rapport à 20-30% chez les témoins. Les agents ont été efficacement résorbés à partir du poumon et les dérivés du cryptand (2.2) ont inhibé le dépôt de 85Sr dans les os. L'efficacité décorative dépendait du délai entre l'administration de 85Sr et l'administration du chélateur.
Jagtap et al. (2003) ont comparé les effets mobilisateurs du gluconate de Ca (CaG), du lactate de Ca (CaL), du carbonate de Ca (CaC) et du phosphate de Ca (CaP) sur le 85Sr avec ceux de l'alginate de Ca (CaA), normalement recommandés pour la décoration par le Sr. Rats donnés
Un des sels de Ca 2 h après l'administration de 85Sr, puis une fois par jour, a été injecté à 85Sr ip ou par voie orale. Les sels de Ca ont été administrés par voie orale, à l'exception du CaG qui a été administré par voie ip dans le groupe ip Sr. Le régime des sous-groupes expérimentaux a été complété par les sels de Ca respectifs jusqu'à 2% de Ca élémentaire. L'administration de sels de Ca a réduit de manière significative la rétention corporelle totale de 85Sr de 50 à 60% après 24 h à 20 à 30% après 15 jours, contre 70 à 80% entre 24 h et 50 à 60% après 15 jours chez le groupe témoin. . Les résultats indiquent que tous les sels de Ca couramment utilisés pourraient remplacer la CaA pour réduire le WBR de 85Sr.
Dans une étude ultérieure, Sonawane, Jagtap, Pahuja, Rajan et Samuel (2004) n’ont pas réussi à mobiliser les 20-30% restants après le traitement au sel de Ca en administrant divers composés (pyrophosphate de calcium, sulfate de magnésium, citrate de sodium). chitine, un éther couronne ou du chlorure d'ammonium) dans de l'eau potable pendant encore 4 semaines. La charge restante de 85Sr est fixée dans l'os et difficile à mobiliser.

L'utilisation d'alginate commercial pour la incorporation de 85Sr est limitée par la faible solubilité et la formation de gel. Levitskaia et al. (2010c) ont augmenté la solubilité de l'alginate en utilisant un tampon chlorure de sodium / bicarbonate de polyéthylèneglycol (PEG) de faible poids moléculaire. L’administration orale de cette solution d’alginate / électrolyte / PEG a éliminé le 85Sr interne chez le rat par rapport à une solution d’alginate de sodium / électrolyte ou d’électrolyte / PEG. Ces composés non toxiques sont facilement disponibles pour une administration orale chez l'homme dans les cas urgents d'exposition de nombreuses populations.
Levitskaia et al. (2011) ont étudié l'efficacité de décoration de 85Sr de DPA et de trien chez des rats recevant des solutions de radionucléides par injection iv, suivie de doses iv uniques de DPA ou de trien. DPA et trien ont été modestement efficaces pour la incorporation de 85Sr. La recommandation clinique actuelle concernant la composition de strontium peut être des alginates alimentaires à long terme, et une augmentation de la solubilité de l'alginate peut augmenter l'efficacité de la décoration. Cependant, les sels de calcium par voie orale peuvent être aussi efficaces que les alginates. L'antidote antidote peut être ajouté.

5.9 TECHNETIUM
Le technétium (Tc, numéro atomique 43 dans le groupe, dans le groupe 7 du tableau périodique des éléments, poids atomique standard 98, densité 11,5 g / cm3) est un métal de transition gris argenté se trouvant naturellement en très petites quantités dans la croûte terrestre, mais Tc est principalement un métal synthétique. Tous les isotopes de Tc sont radioactifs. La 99Tc (212 000 années) est un produit majeur de la fission de 235U dans les réacteurs nucléaires et de la détonation des armes nucléaires. 99Tc et 99mTc sont les isotopes les plus courants de Tc. Le 99Tc n'a pas d'utilisations importantes et se trouve principalement dans les déchets radioactifs provenant des installations de réacteurs nucléaires et du cycle du combustible, des hôpitaux et des instituts de recherche universitaires. Le 99mTc est l'isotope le plus largement utilisé pour les études de diagnostic médical. Les générateurs de molybdène / technétium sont utilisés pour produire du 99mTc à des fins de tests de diagnostic ou de recherche. Le réacteur nucléaire produit 99Mo qui se désintègre avec t? 66 h à 99mTc qui se désintègre avec t? 6,01 h à 99Tc principalement par? émission .
La 99Tc se désintègre par rayonnement bêta et gamma en 99Ru stable. Le technétium a plusieurs isomères nucléaires. 97mTc est le plus stable (t = 91 jours) suivi de 95mTc (t = 61 jours) et 99mTc (t = 6,01 h). L'exposition humaine à la 99Tc est principalement due à l'utilisation de 99mTc en médecine nucléaire. Le 99mTc absorbé se dépose principalement dans la glande thyroïde et dans le tractus gastro-intestinal, mais est excrété après 60 heures. Des expériences de médecine nucléaire ont révélé que le 99mTc est chélaté par le DMSA et que ce chélaté est transporté vers les reins puis dans l'urine (Gorla, Agrawal, Sood, Bhattacharya et Mittal, 2014).

5.10 THORIUM
Thorium (Th, numéro atomique 90, dans le groupe 3 du tableau périodique des éléments, masse atomique standard 232, densité 11,78 g / cm3) est le premier membre de la série des actinides. Le thorium est un métal radioactif blanc doux, blanc argenté, naturellement présent à de très faibles concentrations dans l’eau, les sols, les roches, les plantes et les animaux. Les minerais de thorium monazite, thorite et thorianite sont exploités pour le métal. Tous les thoriums, plusieurs isotopes sont radioactifs. L'isotope le plus commun du thorium est 232Th, t? 14x109 ans par? délabrement avec accompagnement? rayonnement . Le 232Th est l’élément supérieur d’une longue série de désintégration se terminant par 208Pb stable, le 228Ra est le premier produit de désintégration décrit ci-dessus. La plupart du thorium est naturel, mais les isotopes du thorium sont produits par des processus de désintégration dans les réacteurs nucléaires. 230Th, t? 75 400 ans et 228 th, t? 1,9 ans , les deux par? délabrement avec accompagnement? rayonnement , sont des isotopes Th importants pour l'environnement. L'oxyde de thorium a déjà été utilisé dans les manteaux de lanterne en raison de son éclat blanc brillant lorsqu'il est chauffé. Des solutions de remplacement remplacent cette utilisation. Du thorium est ajouté en petites quantités aux baguettes de soudage pour améliorer la combustion. Le thorium est utilisé dans les alliages de l'industrie aérospatiale et dans les lentilles ophtalmiques. Le thorium est utilisé comme agent de coloration dans les émaux céramiques. Les composés de thorium inhalés de faible solubilité ont de longues périodes pulmonaires. In vivo, le thorium existe sous la forme de Th ( IV). L'absorption intestinale de Th est faible et l'absorption systémique de Th est principalement déposée dans les os, ce qui augmente le risque de cancer des os. La poussière de thorium inhalée augmente le risque de cancer du poumon et du pancréas. La mi-temps biologique de Th déposé dans l'os est de plusieurs années (Taylor et al., 2000).
Stradling et al. (1995) ont comparé le potentiel décorporant de l'analogue de sidéropore 3 , 4,3 -LIHOPO avec le 228Th avec celui du DTPA après injection sous-cutanée ou im de nitrate de 228Th chez le rat pour simuler la contamination d'une plaie. Le traitement a débuté 30 min, 6 h ou 1 jour après l'administration de 228 Th nitrate. 3 , 4,3 -LIHOPO était considérablement plus efficace que le DTPA pour le 228Th décorporation. L'efficacité du traitement a diminué rapidement avec le retard après l'injection de 228Th. Pour les deux agents chélateurs, une administration locale à 30 min suivie d'une injection ip répétée 6 h, 1, 2 et 3 jours plus tard donnait une décoration optimale du 228Th, réduisant la charge corporelle de 228Th à 20% des témoins après l'injection sous-cutanée et à 15% après l'injection im , comparé à 80% et 54%, respectivement, après l’injection de DTPA. 3 , 4,3 -LIHOPO offre potentiellement un avantage considérable par rapport au DTPA, l’agent de choix pour le traitement des plaies contaminées au 228Th.
Rencova, Vlková et Veselá (2003) ont comparé la translocation et la rétention de 234Th (46 ng) + 232Th (5 µg) injectés chez des rats sous forme de complexes préformés avec citrate, CaDTPA ou citrate + CaDTPA. Le thorium dans une solution de ligand mixte était complètement transféré du muscle, la majorité étant excrétée. En 2 jours, la rétention de Th dans le corps entier a diminué jusqu'à 16% de Th injecté, avec 13% de retenue dans le squelette. Lorsque citrate + CaDTPA étaient injectés im après im injection de 234Th + 232Th sous forme de nitrate, la rétention en Th du corps entier à 2 jours était de 30, 37 et 55% de l'injection de Th quand les chélateurs étaient injectés immédiatement, 1h ou 24h, après Th injection. Seule une légère réduction de la rétention de Th dans tout le corps s'est produite chez les rats témoins non chélatés.
Kumar, Sharma, Ali, Pandey et Mishra (2012) ont examiné l'effet du DTPA marqué au 99mTc encapsulé dans des liposomes neutres (dipalmitoylphosphatidylcholine et cholestérol) et encapsulé dans des liposomes chargés positivement (dipalmitoylphosphatidylcholine, cholestérol et stéarylamine). Accumulation de 232Th et toxicité hépatique induite par Th chez le rat recevant 600 µg / kg de 232Th-nitrate. Le 99mTc-DTPA dans les liposomes neutres absorbait davantage dans le foie, la rate et le sang que le 99mTc-DTPA dans les liposomes chargés positivement et le 99mTc-DTPA libre. L'administration de 232Th-nitrate a augmenté de manière significative les niveaux de marqueurs de la toxicité hépatique, qui ont été restaurés de manière plus significative par le DTPA liposomal neutre que par le DTPA libre. Le DTPA liposomal neutre a diminué l'accumulation de 232Th dans le sang et le foie et a réduit la toxicité hépatique et les lésions oxydatives induites par le 232Th plus efficacement que le DTPA libre.
Ainsi, bien que CaDTPA soit l’antidote actuellement recommandé dans le commerce pour le 232Th, l’encapsulation liposomale du DTPA offre un potentiel d’amélioration future des effets de la chélation du DTPA dans certaines situations.

5.11 URANIUM
L'uranium (U, numéro atomique 92, dans le groupe 5 du tableau périodique des éléments, masse atomique standard 238, masse volumique de 19,05 g / cm3) est un actinide naturel. L'uranium est présent en très petites quantités dans l'eau, le sol, les roches, les plantes et les animaux. Des concentrations élevées d'uranium peuvent se produire dans les gisements de phosphates naturels et d'uraninite (principalement d'UO2) dans les minerais riches en uranium. L'uranium naturel a 3 isotopes, 238U contribuant pour plus de 99% au U métallique naturel, 235U et 234U.
Parce que ces isotopes d'uranium U ont longtemps été ? (238U 4,47 à 109 ans, 235U 7 à 108 ans, 234U 2,46 à 105 ans), la quantité d’uranium sur Terre reste presque constante. L'uranium métal pur est blanc argenté et faiblement radioactif.
L'extraction de l'uranium et les réacteurs nucléaires sont des sources de radionucléides principalement contenus dans les déchets. Les radionucléides à vie longue tels que 230Th et 226Ra ne sont pas éliminés par extraction d'uranium, ce qui laisse 85% de la radioactivité initiale du minerai dans les boues de déchets (Diehl, 2004). Le traitement de l'uranium génère des 137Cs et 90Sr avec un temps très long . 238uranium se désintègre en 226Ra qui a t? 1600 ans. L'extraction de l'uranium utilise souvent des minerais dont la teneur en uranium est aussi faible que 0,1 à 0,2%. Les processus d’extraction primaire sont des opérations à ciel ouvert avec des méthodes de forage, de dynamitage et de concassage et une lixiviation in situ dans laquelle un liquide est injecté dans le minerai puis pompé à la surface. Les deux procédés d'extraction donnent un «gâteau jaune» principalement utilisé pour produire du combustible pour les centrales nucléaires. 76% de la production mondiale d'uranium est utilisée pour la production d'électricité et la demande en uranium est en augmentation (Organisation nucléaire mondiale, 2015). Environ 63% de la production mondiale d'uranium provient du Kazakhstan, du Canada et de l'Australie. Les autres pays producteurs d'uranium sont la Namibie, la Russie, le Niger et l'Ouzbékistan (Organisation nucléaire mondiale, 2015). L'uranium enrichi en 235U à 2-3% est utilisé comme combustible dans les réacteurs nucléaires. Cela produit de grandes quantités de 238U («uranium appauvri») utilisées comme écran de protection, dans les munitions et les missiles, dans les hélicoptères et les avions comme contrepoids et pour la coloration des glaçures en céramique.
La toxicocinétique de l'uranium dépend de la forme chimique, des particules inhalées, ainsi que des propriétés physiques, aérodynamiques et thermodynamiques. L'absorption d'uranium est faible par inhalation, par voie orale et par voie cutanée. L'absorption intestinale d'U est très basse, environ 1%. La distribution et l'excrétion de l'uranium systémique sont considérées indépendamment de la voie d'exposition, mais déterminées par la solubilité du composé (Keith et al., 2014). La demi-période biologique des composés solubles de l'U est courte, l'excrétion se faisant principalement par l'urine. Cependant, une petite fraction est déposée dans l'os avec une demi-période biologique d'environ 30 jours (Taylor et al, 2000). Les sels d'uranium sont toxiques pour les reins et le foie et augmentent le risque de cancer (Keith et al., 2014).
Domingo, Ortega, Llobet et Corbella (1990) ont étudié les effets mobilisateurs du DTPA, de l'acide gallique, de l'acide 5-aminosalicylique (5-AS) et de l'acide 4,5-dihydroxy-1,3-benzènedisulfonique (Tiron) administrés par voie ip à des doses égales. à un quart de leurs valeurs DL50 respectives immédiatement après ou 0,25, 1, 4 ou 24 h après l'injection sous-cutanée de 10 mg / kg d'acétate d'uranyle dihydraté chez la souris.
L'excrétion de U a été rapide au cours des premières 24 h. L’administration de Tiron ou d’acide gallique 0, 0,25 ou 1 h après l’augmentation de l’excrétion de l’U a significativement augmenté. Seul Tiron à 0, 0,25 ou 1 heure et l'acide gallique à 1 heure après l'injection d'U ont réduit de manière significative les taux d'U dans le rein et les os 4 jours après l'injection d'U. La chélation 4 ou 24 h après l’injection de U était sans effet sur les taux de U et d’organe.
Ubios, Braun et Cabrini (1994) ont évalué l'effet antidote de l'éthane-1-hydroxy-1,1-bisphosphonate (EHBP) sur le nitrate d'uranyle et la mortalité chez le rat. Une injection intraveineuse unique de 10 mg / kg pc d'EHBP évitait la mortalité due à l'injection de 2 mg / kg pc de nitrate d'uranyle, contre 50% chez les témoins U non injectés. Les animaux injectés uniquement avec U présentaient des lésions histologiques rénales non observées chez les animaux chélatés ayant reçu une injection U. L'EHBP est utilisé en tant qu'agent thérapeutique dans les maladies ostéoporotiques avec un profil de toxicité bien étudié, et est donc un candidat pour une utilisation dans la contamination de l'U par l'homme.
Henge-Napoli, Archimbaud, Ansoborlo, Metivier et Gourmelon (1995) ont comparé l'analogue de sidérophores 3 , 4,3- LIHOPO et le bicarbonate de sodium pour la capacité de décor d'uranium chez le rat après une injection intraveineuse ou intraveineuse de nitrate d'uranium. Une injection unique intraveineuse ou intraveineuse de 30 µmol / kg de 3 , 4,3 -LIHOPO immédiatement après l'injection d'U a considérablement augmenté l'excrétion urinaire d'U et a réduit les taux d'urules rénales et osseuses 24 h plus tard à environ 20 et 50% des niveaux chez les témoins, tandis que Une concentration de 640 µmol / kg de bicarbonate de sodium a réduit les niveaux d'U u dans les reins et les os seulement jusqu'à environ 90 et 70% des témoins dont l'excrétion était plus faible. Lorsque 3 , 4,3 -LIHOPO et du bicarbonate de sodium ont été injectés par voie ip après un délai de 30 minutes, il n'y avait pas de différence d'excrétion de U ni de taux d'organes entre les deux traitements.
Durbin, Kullgren, Xu et Raymond (1997) et Durbin, Kullgren, Ebbe, Xu et Raymond (2000) ont montré que des agents chélateurs contenant des groupes de liaison métalliques de 2, 3 ou 4 catécholates ou hydroxypyridinonates étaient effectivement chélatés de U ( VI). in vivo chez la souris. Les composés les plus efficaces avaient 2 groupes bidentés liés aux squelettes linéaires de 4 ou 5 atomes de carbone (4-LI, butylène; 5-LI, pentylène; 5-LIO, éther diéthylique). Les groupes bidentés, sulfocatéchol [CAM (S)], carboxycatéchol [CAM (C)], méthyltéréphtalamide (MeTAM), 1,2-hydroxypyridinone (1,2-HOPO) ou 3,2-hydroxypyridinone (Me-3,2) -HOPO), ont été attachés aux deux squelettes linéaires (4-LI et 5-LI ou 5-LIO). Ces dix ligands tétradentés et octadentate 3 , 4,3- LI (1,2-HOPO) ont été évalués chez des souris pour la chélation in vivo de 233U (VI) ou 232 + U235. Les chélateurs ont été injectés ip 3 min après l'injection iv de 233U ou 232 + U235 sous forme de UO2Cl2 à des rapports molaires chélateur / U compris entre 75 et 92. Tous les 10 chélateurs ont réduit les concentrations rénales d'U significativement par rapport aux souris témoins ou recevant du CaNa3DTPA, indépendamment de la structure du squelette, , ou une unité de liaison, et 4 chélateurs CAM (S) ou CAM (C) ont réduit de manière significative les taux de U osseux. Plusieurs chélateurs ont réduit les taux d'U rénal lorsqu'ils ont été injectés 1 ou 24 h après.
Le 5- LIO ( Me-3,2-HOPO) et le TREN- (Me-3,2-HOPO) ont réduit les concentrations rénales d'U d'U à environ 10% des concentrations témoins lorsqu'elles étaient injectées à des rapports molaires de 300 ou plus, et également après une administration orale à souris à jeun à des rapports molaires de 300 ou plus, ils ont réduit de manière significative les concentrations rénales d'U. L'administration intrapéritonéale de 100 µmol / kg de ces ligands Me-3,2-HOPO par jour pendant 10 jours à partir de 1 heure après une injection intraveineuse de 42 µmol / kg de 235U a entraîné une réduction importante de la concentration rénale d'U +, et aucune atteinte rénale histologique n'a été observée. Le criblage d'efficacité a identifié le 5-LICAM (S) et le 5- LIO ( Me-3,2-HOPO) comme les chélateurs les plus efficaces à faible toxicité, se liant au U (VI) en circulation à des rapports molaires chélateur / U ≥ 20, décorant efficacement dépôts de U (VI) des os et des reins selon des rapports molaires ≥ 100 et réduction significative des taux rénaux d'U (VI) dans les rapports molaires ≥ 100 après administration orale.
Le 5-LICAM (S) avait une plus grande affinité pour le U osseux ( VI) et le 5-LIO (Me-3,2-HOPO) avait une plus grande affinité pour le U rénal (VI). Un mélange 1: 1 au rapport molaire total 91 réduisait l' U ( VI) des reins et des os à 15 et 58% des niveaux de contrôle, davantage que des quantités équimolaires de l'un ou l'autre des ligands seuls.
Henge-Napoli et al. (1999) ont étudié l'efficacité mobilisatrice de l'EHBP chez les rats à des doses de EHBP comprises entre 50 et 100 µmol / kg et dans un rapport chélateur / U compris entre 2500 et 5000. Une injection d'EHBP immédiatement après l'injection im U réduisait les taux d'urine rénale d'un facteur 5 et réduisait les niveaux d'u du corps entier à 70% des niveaux de contrôle. L'injection d'EHBP 30 minutes après l'injection d'U a réduit le taux d'U rénal d'un facteur deux.
Martinez, Cabrini et Ubios (2000) ont examiné si une administration orale de 350, 500 ou 700 mg / kg ou une administration sous-cutanée de 50 mg / kg de EHBP pourrait réduire l'effet létal d'une dose orale unique de 350 mg / kg de nitrate d'uranyl chez l'homme. souris, qui ont tué 100% des souris après 3 jours. Au jour 14, le taux de survie chez les souris intoxiquées au nitrate d'uranyle ayant reçu 50 mg / kg d'EHBP par voie orale ou sous-cutanée était de 45,0 et 49,6%, respectivement. Chez les souris intoxiquées au nitrate d'uranyle tuées au bout de 2 jours, les lésions nécrotiques tubulaires étaient moins sévères chez les souris chélatées à l'EHBP que chez les souris non chélatées. Paquet et al. (2003) ont étudié l'efficacité mobilisatrice de l'uranium de 3 , 4,3- LIHOPO après injection intramusculaire de particules de 1 mg (U-Pu) O2 (MOX) chez le rat. Les rats ont reçu LIHOPO (30 ou 200 µmol / kg) ou du DTPA (30 µmol / kg) par jour pendant 7 jours. LIHOPO n’était pas efficace pour éliminer l’U du site de la plaie. Cependant, il a réduit la rétention rénale de U d'un facteur 75. Les résultats indiquent que LIHOPO est un candidat chélateur après une contamination par le MOX. Fukuda, Iida, Ikeda, Yan et Xie (2005) ont étudié les effets du catéchol- 3,6bis ( acide méthyléiminodiaciacétique) (CBMIDA) et de l'EHBP sur la toxicité aiguë du nitrate d'uranyl et sur la décorporation de l'uranium (99,3% 238U, 0,7% 235U). ) après injection dans les muscles fémoraux pour simuler la contamination de la plaie chez le rat. Les rats ayant reçu une injection d'uranium à 2 mg / kg ont été injectés ip avec du CBMIDA à 240 ou 480 mg / kg ou avec 10 mg / kg de EHBP une fois par jour pendant 28 jours, en commençant 1 h après l'injection d'uranium. Les survivances à 28 jours étaient de 80 et 40% dans les groupes 240 et 480 mg / kg d'ACSMB, 50% dans le groupe EHBP et 20% dans le groupe témoin non chélaté. L'administration de CBMIDA ou EHBP a diminué les niveaux d'uranium dans les reins, le foie et les os.
Xu et al. (2008) ont étudié le potentiel de DTPA et de bisphosphonates contenant des hydrogels supramoléculaires en tant qu'agent de reconstitution des plaies contaminées par l'uranium. Les souris présentant des plaies sur le dos contaminées par une dose toxique d'uranium ont été traitées avec des hydrogels supramoléculaires additionnés de DTPA ou de bisphosphonate pamidronate. Le traitement à l'hydrogel des souris contaminées par le Pu a significativement augmenté le taux de survie par rapport aux souris non traitées et les souris traitées à l'hydrogel ont retrouvé un poids corporel significatif au bout de 10 jours par rapport aux souris sans traitement à l'hydrogel où le poids corporel a diminué. Les niveaux d'uranium dans les organes (principalement dans les reins) ont été réduits chez les souris traitées à l'hydrogel par rapport aux souris sans traitement à l'hydrogel. L'hydrogel à base de pamidronate s'est avéré le plus efficace pour réduire la mortalité et l'uranium décoratif.
Bergeron, Wiegand et Singh (2009) ont comparé le potentiel décoratif uranique de 9 analogues apparentés à la desferrithiocine à celui du DTPA chez des rats munis d'une canule biliaire. Administration orale des 2 composés les plus efficaces de l'acide (S) -4,5-dihydro-2- [2-hydroxy-4- (3,6,9-trioxadécyloxy) phényl] -4-méthyl-4-thiazolécarboxylique [(S ) -4 (HO) -DADFT-PE] et l'acide (S) -4,5-dihydro-2- [2hydroxy-3- (3,6,9-trioxadécyloxy) phényl] -4-méthyl-4-thiazolécarboxylique [ Le (S) -3 (HO) -DADFT-PE] a réduit les niveaux d'urine rénale de 57 et 62%, respectivement, principalement en augmentant l'excrétion d'uranium biliaire, réduisant ainsi l'exposition à l'uranium par les reins.
Spagnul, Bouvier-Capely, Phan, Rebiere et Fattal (2010) et Phan et al. (2013) ont étudié l'utilisation potentielle pour la décontamination de la peau contaminée à l'uranium d'une nanoémulsion huile dans eau contenant un calixarène tricarboxylique à haute affinité et sélectivité pour l'uranium. Des expériences ex vivo sur des explants de peau d’oreille de porc ont montré que l’application immédiate de la nanoémulsion de calixarène sur des peaux intactes ou excoriées contaminées par du nitrate d’uranyle réduisait la diffusion transcutanée d’uranium d’environ 98%. Dans une seconde expérience, l'efficacité de l'émulsion de calixarène a été comparée à celle des solutions de DTPA et d'EHBP. L'émulsion de calixarène a réduit le flux de diffusion de l'uranium de 87% dans le modèle des explants de peau d'oreille de porc, par rapport à une réduction de 50 et 55% de la permeation de l'uranium, respectivement, pour les solutions de EHBP et de DTPA. L'application de l'émulsion sans calixarène n'a pas réduit le flux d'uranium transdermique. Cette nanoémulsion de calixarène offre potentiellement un système d’urgence pour la décontamination de la peau à l’uranium.
Bao et al. (2013) ont évalué l'efficacité du BPCBG chélateur contenant deux groupes catéchol et deux groupes acide aminocarboxylique pour la incorporation de U ( VI) et la protection contre la néphrotoxicité aiguë de U (VI) chez le rat. Les injections de BPCBG à divers moments avant ou après les injections de U ( VI) chez le rat ont augmenté
Excrétion de U ( VI) urinaire pendant 24 h et diminution des taux de U (VI) rénal et osseux. L'injection de BPCBG a permis de réduire la gravité des lésions rénales histologiques induites par U ( VI) parallèlement à l'amélioration indiquée par l'urée sérique, la créatinine et les marqueurs protéiques de la néphrotoxicité de l'U (VI).
Belhomme-Henry et al. (2014) ont ensuite développé la formulation de la nanoémulsion calixarène-huile-dans-eau mise au point par Spagnul et al. (2010) en modifiant la phase externe de la nanoémulsion avec les polymères gélifiants hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) ou méthylcellulose (MC). Dans le modèle d’explant de peau d’oreille de porc, les nanoémulsions HPMC et MC limitaient la diffusion des ions uranyle à moins de 5%.

5.12 MISE AU POINT DE NOUVEAUX CHELATEURS ET UTILISATION HORS LABEL D'AGENTS CHELATEURS
En général, les médicaments ne peuvent être utilisés qu'aux fins pour lesquelles ils sont autorisés. La USFDA a établi des voies de réglementation pour l'utilisation de contre-mesures médicales sans licence dans les situations d'exposition à des radionucléides. Les agents chélateurs non agréés doivent disposer de suffisamment de données d'innocuité et d'efficacité auprès de la FDA pour pouvoir être administrées dans le cadre d'un protocole de drogue nouvelle de recherche ou d'une autorisation d'utilisation urgente. Parce que l'expérimentation humaine n'est pas possible, la FDA a établi la règle d'efficacité animale permettant de réaliser des tests d'efficacité déterminants chez l'animal dans certaines circonstances: (1) les mécanismes de lésion et d'élimination des radionucléides résultant du traitement sont raisonnablement bien compris; (2) l'efficacité est démontrée dans de bonnes conditions de laboratoire (BPL) chez plus d'une espèce animale, à moins qu'une des espèces ait une réponse très bien comprise et connue pour être caractéristique de l'homme; (3) le point final de l’étude est lié au bénéfice chez l’homme; (4) une dose efficace chez l'humain peut être déterminée par des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez l'homme et l'animal.
Les directives de la FDA relatives aux tests des agents de décora- tion indiquent que l'efficacité peut être démontrée en tant que «mesure directe de l'élimination du contaminant radioactif par les matières fécales et / ou l'urine (ou l'expiration, le cas échéant) à différents moments après l'administration de l'agent de décoration. Alternativement, la charge corporelle résiduelle peut être mesurée. "Cela pourrait soutenir l'approbation du médicament en montrant que le médicament de contre-mesure candidat offre une" réduction cliniquement significative de la dose de rayonnement engagée dans le corps entier ". Les données humaines sur le composé de la contre-mesure pouvant être limitées phase I d’études de sécurité, le nombre habituel de sujets d’essai peut être augmenté. Ainsi, «pour les produits qui (1) sont destinés à traiter des affections pour lesquelles il n’existe aucun traitement disponible; (2) répondre à un besoin médical non satisfait; (3) sont destinés à une utilisation à court terme; ou (4) ont un profil de toxicité bien défini et acceptable chez les animaux, 200 à 300 sujets peuvent suffire à justifier l’approbation, si ces sujets ont été exposés à l’agent de décoration à des doses et à des durées comparables à celles prévues dans l’utilisation commercialisée et si batterie de tests de sécurité adéquats (chez les animaux, les auteurs notent). »Les données relatives aux animaux et les exigences en matière de tests sur l'homme seraient déterminées au cas par cas pour chaque agent décorant. (Département américain de la santé et des services sociaux, Food and Drug Administration, Centre d'évaluation et de recherche des médicaments, 2015). Cassat et al. (2008) offrent une excellente discussion sur l'ensemble du sujet de la recherche et du développement de nouveaux agents décorants.

5.13 CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES
Le principal objectif de la incorporation de radionucléides est de minimiser la dose de rayonnement (par exemple, le polonium) et les agressions chimiques (par exemple, l'uranium) reçues par les individus exposés. Étant donné que certains radionucléides métalliques importants présentent une demi-vie biologique très longue après leur dépôt dans les os, le foie ou les reins, il est impératif d'initier rapidement le traitement de chélation par un événement de contamination, afin de réduire l'absorption par la peau, les plaies, les poumons ou le tractus gastro-intestinal. et favoriser l’excrétion du radionucléide en circulation dans le sang avant le dépôt dans les tissus.
Les principales stratégies en phase aiguë impliquent la reconstitution physique des plaies par résection de plaie ou en utilisant diverses préparations contenant des composés chélatants pour nettoyer les plaies ou la peau. Dans les expositions orales, les PB oraux et autres chélateurs macromoléculaires peuvent réduire l'absorption systémique. En phase chronique, une chélation systémique ou orale à long terme peut favoriser l'excrétion rénale ou biliaire / fécale des radionucléides en circulation. Des exemples importants sont:
En ce qui concerne la composition corporelle, le DTPA administré par voie intraveineuse reste le traitement standard, mais même le DTPA oral réduit efficacement les dépôts internes de Am et la poudre pulmonaire de DTPA réduit l’absorption systémique de la poussière de poumon déposée.
Le bleu de Prusse oral est le choix idéal pour les décorations en Cs. Il est largement utilisé chez les sujets hautement contaminés de l’accident de Goiania et a pour effet de réduire le rayonnement du corps entier d’un facteur 2 environ (Farina, BrandãoMello, Oliveira, 1991; Melo, Lipsztein, de Oliveira et Bertelli, 1994).
Pour le cobalt, les informations sur la chélation du cobalt en général indiquent que l'EDTA, le DTPA et vraisemblablement le DMPS constituent le premier choix, en tant qu'agents efficaces de mobilisation de Co. Pour une exposition à faible concentration en CO, comme dans une contamination par 60Co, plusieurs chélateurs expérimentaux ont été évalués avec de bons résultats dans des expériences sur des animaux.
Pour le plutonium, le DTPA est l'agent chélatant standard; plusieurs chélateurs expérimentaux ont également été évalués.
Le DMPS est le choix actuel pour le polonium.
Pour le strontium, le traitement actuel consiste en alginates alimentaires à long terme; toutefois, les sels de calcium par voie orale peuvent être aussi efficaces que les alginates, et l'amélioration de la solubilité de l'alginate peut augmenter l'efficacité décorative.
Pour le thorium, le traitement actuel est la chélation au DTPA.
Pour l'uranium, le choix est DTPA, mais de nombreuses recherches ont testé de nombreux chélateurs d'expérience. La chélation au DTPA doit être commencée immédiatement après la contamination.

La USFDA a approuvé Caand Zn-DTPA pour l'administration iv ou par nébuliseur pour la incorporation des radionucléides transuraniens, de l'américium, du curium et du plutonium et des capsules de bleu de Prusse pour la contamination interne par le césium. De nombreux travailleurs du secteur nucléaire ont été chélatés au DTPA après avoir été exposés à l'américium et au plutonium (Cassat et al., 2008).
Plusieurs chélateurs amphipathiques, notamment des esters d'acides polyaminopolycarboxyliques, DDC et DMSA, sont en cours de développement, tant pour la chélation générale que pour la décoration des radionucléides. Le développement de chélateurs macromoléculaires à usage oral et de chélateurs filtrables par voie rénale de haut poids moléculaire pour utilisation intraveineuse est un sujet de recherche hautement prioritaire, tant pour la chélation générale que pour la décoration de radionucléides.


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Sophocle

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6) Traitement par chélation

Messagede Sophocle » Mer 2 Oct 2019 16:34


6.1 INTRODUCTION
Compte tenu de l'importance des ions métalliques dans les fonctions normales du cerveau humain, il n'est pas surprenant que la dérégulation de l'homéostasie des métaux ait des effets néfastes sur les fonctions cérébrales (Dusek, Litwin et Czlonkowska, 2015). Un nombre croissant de données corrobore l'idée selon laquelle les métaux, le fer et le cuivre, qui sont actifs dans l'oxydo-réduction, peuvent générer un stress oxydatif et une inflammation, accélérant ainsi le mauvais repliement et l'agrégation des protéines associés aux maladies neurodégénératives. Il est de plus en plus évident que la perturbation de la régulation du fer cérébral joue un rôle dans l'étiologie de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de l'ataxie de Friedreich et d'autres troubles neurologiques. L'utilisation thérapeutique des chélateurs du fer dans les maladies neurodégénératives en est encore à ses balbutiements. Cependant, les progrès des techniques non invasives, notamment l'IRM, nous ont permis de quantifier la teneur en fer du cerveau dans certaines régions du cerveau, ce qui nous permet d'évaluer les effets du traitement par chélation sur l'élimination du fer.
En cas de sidérose générale, provoquée par une thalassémie héréditaire, ou par d'autres maladies nécessitant des transfusions sanguines régulières, les agents chélateurs, la défériprone et / ou le déférasirox, administrés par voie orale, sont maintenant apparus comme un traitement de choix permettant de sauver des vies.

6.2 MALADIE DE WILSON
La maladie de Wilson est une toxicose chronique au cuivre héréditaire, définie pour la première fois en 1912 (Wilson, 1912). Il résulte de mutations dans le gène d’un ATP-ase sur chromsome
13, responsable du transport et de l'efflux de cuivre des cellules hépatiques (Tanzi et al., 1993). Cette protéine, le transporteur de cuivre ATP7B dans les hépatocytes, pompe le cuivre dans le compartiment sécrétoire en vue de l’introduction de l’élément dans la céruloplasmine et de la sécrétion dans la bile. En raison d'une fonction défectueuse de l'ATP7B dans la maladie de Wilson, l'exportation de cuivre des cellules hépatiques est bloquée et le métal s'accumule dans les hépatocytes. Les taux circulants de céruloplasmine sont faibles dans cette maladie, alors que la fraction circulante de composés de cuivre de faible poids moléculaire (toxiques) liés à la céruloplasmine augmente de façon caractéristique. Le cuivre libéré de manière inappropriée par le foie sous forme de composés de faible poids moléculaire se dépose dans divers organes, y compris dans des locus du cerveau, ce qui explique les anomalies neurologiques. La libération aiguë de grandes quantités de cuivre du foie dans le sang peut également donner lieu à une crise hémolytique. De grandes quantités de cuivre sont filtrées par les reins et l'augmentation de la concentration de cuivre dans l'urine, associée à une teneur élevée en cuivre dans le foie et à une céruloplasmine dans le sang, fournit des marqueurs de diagnostic utiles (Dusek et al., 2015a). De plus, les tests génétiques pour les mutations ATP7B sont de plus en plus disponibles pour confirmer le diagnostic clinique de la maladie de Wilson. Les résultats d'études de prévalence biochimiques et génétiques suggèrent que la maladie de Wilson pourrait être beaucoup plus commune que celle estimée précédemment (Coffey et al., 2013).
Le diagnostic précoce de la maladie de Wilson est crucial pour garantir que les patients puissent commencer un traitement adéquat. Le traitement médicamenteux de la maladie de Wilson repose sur l'établissement d'un bilan négatif en cuivre, l'utilisation de chélateurs de cuivre pour favoriser l'excrétion du cuivre par l'organisme, ou l'administration d'un sel de zinc pour réduire l'absorption de cuivre, ou les deux. Les meilleures options de traitement, ainsi que la puissance et les effets secondaires des chélateurs de cuivre disponibles sont actuellement examinés. Malheureusement, aucune étude comparative de l'efficacité du traitement avec la pénicillamine, la trientine et le zinc n'a été menée. Au lieu de cela, il existe des rapports contenant des données contradictoires sur la supériorité de différentes drogues basées sur des études rétrospectives de centres de DEO individuels (Ala, Aliu et Schilsky, 2015; Askari, Greenson, Dick, Johnson et Brewer, 2003; Czlonkowska et autres. , 2014; Weiss et al., 2011; Wiggelinkhuizen, Tilanus, Bollen et Houwen, 2009).

6.2.1 Pénicillamine dans la maladie de Wilson
Les travaux classiques de John Walshe ont clairement démontré l'effet antidotal de la D-pénicillamine, un métabolite de la pénicilline (Walshe, 1956). L'effet d' antidote de la pénicillamine vers la toxicité du cuivre implique probablement la formation d'une valence mixte Cu ( I) - / Cu (II) - complexe, par une interaction qui est appelé chelation comme réducteur. Ce chélate complexe est probablement impliqué dans l'élimination du cuivre par la pénicillamine dans l'urine (Sugiura & Tanaka, 1972).
Malheureusement, la D-pénicillamine peut entraîner des effets secondaires allergiques et immunologiques, pouvant être liés à ses interactions avec les aldéhydes et les groupes thiol sur les protéines et autres macromolécules (Friedman, 1977). Ainsi, la pénicillamine peut agir comme un haptène provoquant une allergie et une auto-immunité. Des éruptions cutanées, une thrombocytopénie, une granulocytopénie et un pemphigus ont été rapportés (Hennemann, Hubertus et Stocker, 1975; Hewitt, Benveniste et Lessana-Leibowitch, 1975). Parmi les réactions secondaires les plus graves figurent le syndrome de Goodpasture, le lupus érythémateux systémique et la néphrite du complexe immun (Bacon et al., 1976; Dische, Swinson, Hamilton et Parsons, 1976). Pour éviter les effets secondaires précoces, notamment l'aggravation des symptômes neurologiques, une dose initiale faible de D-pénicillamine est recommandée (250–500 mg / jour), en doses fractionnées. Le traitement est préférable de prendre 1 heure avant ou 2 heures après le repas. L'absorption peut n'être que de 50% si elle est prise avec un repas. La numération sanguine et la présence de protéines urinaires sont recommandées en raison des éventuels effets indésirables pouvant survenir chez 10 à 20% des patients et pouvant conduire à l'arrêt du traitement. La molécule de pénicillamine peut occuper le groupe aldéhyde de la pyridoxine et une supplémentation en vitamine B6 est donc recommandée (50 mg par semaine). Les avantages cliniques de la pénicillamine dans la maladie de Wilson sont bien documentés. Cependant, les effets indésirables, y compris la détérioration neurologique initiale signalée chez 20 à 50% des patients présentant une présentation neurologique, parfois irréversible, peuvent modifier les recommandations. Ces dernières années, d'autres agents, de préférence la trientine, ont été recommandés pour le traitement de première intention (Andersen, 1999; Weiss et al., 2013).

6.2.2 Traitement à la trientine: le traitement de choix aujourd'hui?
Certains patients ne tolérant pas la pénicillamine, la triéthylènetétramine (trientine ou Trien) a été introduite comme chélateur alternatif en 1969 (Walshe, 1969).
La trientine ou la pénicillamine est restée le pilier du traitement par chélation chez les patients atteints de la maladie de Wilson. Au fur et à mesure que la preuve de l'efficacité de la trientine s'accroît, avec moins d'effets secondaires que la pénicillamine, elle est considérée par plusieurs experts comme le premier médicament de choix pour le traitement initial de la maladie de Wilson (Schilsky, 2001). La trientine a une structure de polyamine qui chélate le cuivre en formant des complexes stables avec les quatre atomes d'azote dans un cycle planaire. La dose initiale est de 1200–1800 mg / jour en deux à trois doses fractionnées. Le traitement d'entretien est de 900–1200 mg / jour. Comme dans le cas de la pénicillamine, le moment de l’administration orale par voie alimentaire est important.
On pense que la fréquence de la détérioration neurologique est moins importante avec la trientine qu'avec la pénicillamine, mais pourrait tout de même survenir (Brewer, 2006; Brewer et al., 2006). Des données sur son efficacité et ses effets indésirables chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ont été rapportées. Askari et al. (2003) ont étudié neuf adultes atteints d'une maladie hépatique sévère identifiée sur une période de 10 ans, qui avaient reçu un traitement initial à la trientine (1 000 mg / jour) et au zinc (150 mg / jour). Un seul patient avait une encéphalopathie hépatique. Un patient a développé des symptômes neurologiques légers et a reçu du tétrathiomolybdate d'ammonium et du zinc deux semaines après le traitement initial. Chez les huit patients recevant de la trientine et du zinc, l'association a été administrée pendant au moins 4 mois, puis un traitement d'entretien au zinc a été utilisé. Au cours des 12 premiers mois de traitement, le temps de prothrombine, l'augmentation des concentrations de bilirubine et d'albumine sont revenus à la normale et l'ascite a disparu. Les avantages du traitement ont été maintenus au cours du suivi pendant une période allant jusqu'à 14 ans, ce qui constitue des résultats encourageants (Askari et al., 2003).

6.2.3 Le tétrathiomolybdate d'ammonium: un autre agent?
Étant donné que peu de patients pourraient également développer des effets secondaires dus à la trientine, un troisième médicament chélateur du cuivre, le tétrathiomolybdate d'ammonium, a été suggéré comme médicament alternatif (Brewer et al., 1991). Cet agent peut réduire l'absorption de cuivre de l'intestin. Le tétrathiomolybdate d'ammonium était à l'origine utilisé par les vétérinaires pour traiter l'intoxication au cuivre chez les animaux. Aux États-Unis, des études sont en cours, principalement pour le traitement de patients atteints de la maladie neurologique de Wilson (Brewer et al., 2003). Ce chélateur reste un médicament expérimental et n'est pas encore disponible dans le commerce en Europe. Le tétrathiomolybdate d’ammonium formerait un complexe ternaire avec le cuivre et les protéines. Pris avec les repas, le médicament forme des complexes avec le cuivre dans la nourriture, empêchant ainsi son absorption. Pris entre les repas, le médicament est dans une certaine mesure absorbé et il semble complexer le cuivre en circulation avec l'albumine. Le complexe résultant est métabolisé dans le foie et le cuivre est excrété dans la bile. Un essai randomisé (Brewer et al., 2006) a comparé l'efficacité du tétrathiomolybdate d'ammonium chez des patients atteints de la maladie de Wilson neurologique à celle de la trientine (les deux groupes ont également reçu du zinc). Dans le groupe tétrathiomolybdate d'ammonium, un des 27 patients présentait une détérioration neurologique, contre 5 des 27 patients du groupe trientine. Une anémie ou une leucopénie est survenue chez trois patients du groupe tétrathiomolybdate d'ammonium et quatre patients présentaient une augmentation des taux circulants d'enzymes hépatiques.

6.2.4 Zinc - Agent de traitement d'entretien
Les sels de zinc ont été introduits pour la première fois dans le traitement vers 1970. Cette approche, administrée en monothérapie ou en association avec un chélateur, a été étudiée aux États-Unis. Aujourd'hui, le zinc est devenu un traitement d'entretien après une période initiale de traitement avec un chélateur (Brewer et al., 1998). Son efficacité a été démontrée dans les affections hépatiques bénignes (Ranucci, Di Dato, Spagnuolo, Vajro et Iorio, 2014), mais elle pourrait ne pas être suffisante chez les patients présentant une atteinte hépatique plus grave (Weiss et al., 2011). Le zinc induit la synthèse intestinale de la métallothionéine, qui se lie préférentiellement au cuivre dans les entérocytes intestinaux. Ainsi, l'absorption de cuivre dans la circulation est réduite et le cuivre est perdu dans les selles lorsque les entérocytes sont éliminés lors du renouvellement cellulaire physiologique. L'absorption réduite du cuivre, combinée à des pertes physiologiques en cuivre, donne un bilan négatif en cuivre. De plus, le zinc peut induire la synthèse hépatique de la métallothionéine, réduisant ainsi les effets nocifs du cuivre libre. La dose de zinc élémentaire (administrée sous forme de sulfate) chez l'adulte est de 150 mg / jour, administrée en trois doses. Dans une certaine mesure, les aliments peuvent interférer avec l'absorption du zinc. La dyspepsie peut être un effet secondaire, mais le moment d'administration et l'utilisation de sels de zinc alternatifs, généralement de l'acétate ou du gluconate, peuvent aider (Roberts, Schilsky et Association américaine pour l'étude des maladies du foie, 2008). La thérapie d'entretien au zinc aurait été efficace après une période initiale de traitement par la trientine (Askari et al., 2003). Les patients présymptomatiques peuvent être traités avec succès par une monothérapie au zinc (Brewer, Dick, Yuzbasiyan-Gurkan, Johnson et Wang, 1994; Mizuochi et al., 2011).

6.2.5 Acide dimercaptosuccinique (DMSA ) - Utile dans la maladie de Wilson?
En Chine, l'expérience de l'utilisation d'acide dimercaptosuccinique (DMSA, Succimer) dans le traitement de la maladie de Wilson est considérable (Aaseth, Skaug, Cao et Andersen, 2015; Andersen, 1999; Cao, Skaug, Andersen et Aaseth, 2015). ; Ding, Xie et Kang, 2011; Li, Wang et Wang, 2013). En comparant les effets thérapeutiques à long terme, on a prétendu que le DMSA était supérieur à la pénicillamine, car l'incidence de ses effets secondaires était moins élevée que celle de la pénicillamine (Ren et Yang, 1997; Wang, Yang, Ren et Sun, 2003). Et le DMSA semblait avoir une efficacité thérapeutique comparable à la pénicillamine à court et à long terme, ce qui impliquerait que le DMSA pourrait même être recommandé comme traitement initial et à la posologie réduite comme traitement d'entretien de la maladie de Wilson. La dose orale initiale habituelle chez l'adulte est de 100 mg trois fois par jour. Il pourrait être pertinent que la molécule de DMSA, qui a une structure en dithiol, puisse englober et protéger l’espèce délicate et «molle» de Cu (I), alors que la trientine, selon les concepts chimiques de base, préférera vraisemblablement le Cu (II). Un traitement combiné à base de trientine et de DMSA, administré à des doses plus faibles que d'habitude, pourrait constituer une approche prometteuse pour le traitement de la maladie de Wilson, mais cette association n'a pas encore été étudiée, à la connaissance des auteurs.

6.2.6 Transplantation hépatique
Dans certains cas de maladie de Wilson grave ou avancée, la greffe de foie peut constituer le traitement de choix. Bien que la greffe puisse être un traitement efficace, cette procédure et les médicaments immunosuppresseurs obligatoires ultérieurs sont associés à des risques (Eghtesad et al., 1999). La transplantation hépatique est clairement indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique aiguë fulminante due à la maladie de Wilson. Il n’existe que peu de cas de guérison par traitement médical des rares patients présentant une maladie hépatique aiguë et une anémie hémolytique provoquée par la maladie de Wilson.
La transplantation hépatique est également indiquée chez les patients atteints de la maladie de Wilson lorsque le traitement médical est inefficace, tel que défini par un manque de stabilisation ou de prévention de l'insuffisance hépatique progressive (Roberts et al., 2008). Ces candidats incluent des patients avec un diagnostic tardif, lorsque des manifestations de cirrhose ou d'insuffisance hépatique sévère sont déjà présentes. Habituellement, ce groupe comprend un sous-groupe de patients atteints à la fois de maladies neurologiques et hépatiques, mais présentant principalement des symptômes hépatiques. Cependant, le délai entre le début du traitement médical et une réponse objective mesurable en laboratoire peut être d'au moins deux mois. Par conséquent, un essai de 2 mois avec traitement médical pourrait être indiqué avant la chirurgie, bien que certains patients se détérioreront avant la fin de cette période. Par conséquent, une surveillance attentive est essentielle pour détecter les personnes pour lesquelles une transplantation pourrait être plus urgente. Cependant, si le patient se stabilise pendant une période de deux ou trois mois, il existe un espoir de recours à long terme à un traitement médical et d’éviter une greffe du foie.

6.2.7 Lignes directrices communes pour la surveillance thérapeutique de la maladie de Wilson
Auparavant, la D-pénicillamine (Cuprimine) était le premier traitement de choix dans la maladie de Wilson, sur la base de données cliniques et de nombreuses années d'expérience. Cependant, ses effets secondaires et la détérioration neurologique chez certains patients après le début de ce traitement ont fait penser que la trientine est au moins aussi efficace que la pénicillamine et qu’elle constitue une alternative plus sûre pour le traitement initial (Weiss et al., 2013). Après le traitement de chélation initial, lorsque l’on a obtenu une amélioration clinique significative, le choix du traitement d’entretien repose entre la réduction de la dose du chélateur et la monothérapie au zinc. Cependant, la meilleure approche thérapeutique reste controversée, car il n’existe toujours pas de schéma thérapeutique accepté universellement. Il convient de mettre l'accent sur deux aspects pour obtenir un résultat optimal, à savoir une surveillance adéquate du patient et un soutien visant à garantir le respect du schéma thérapeutique utilisé.
Les patients sous traitement chélateur initial doivent faire l’objet d’un suivi clinique étroit en ce qui concerne la gravité de leurs caractéristiques neurologiques ou hépatiques. Une évaluation neurologique et une surveillance des tests de la fonction hépatique doivent être effectuées et les signes de décompensation hépatique évalués. Au cours du traitement par chélation, l’excrétion urinaire de cuivre pendant 24 h est mesurée et un débit de 3 à 8 µmol / jour (200 à 500 µg) indique un traitement adéquat. Au cours d'une thérapie au zinc, l'excrétion de cuivre pendant 24 h est également mesurée avec une cible inférieure à 2,0 µmol / jour (moins de 125 µg). Au cours de tous les traitements, avec un chélateur ou avec du zinc, ou les deux, une estimation du cuivre sérique lié non-céruloplasmine est réalisée à partir des mesures du cuivre total et de la céruloplasmine. La cible est une concentration de cuivre non-céruloplasmine inférieure à 50-150 µg / L (Roberts et al., 2008).

6.3 AUTRES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
6.3.1 Ataxie de Friedreich
L'ataxie de Friedreich est la plus commune des ataxies héréditaires. Elle est causée par une extension répétée du trinucléotide ou par des mutations ponctuelles d'un gène situé sur le chromosome 9, responsable de la frataxine chaperone de fer. L'ataxie de Friedreich est une maladie neurodégénérative progressive. Les premiers symptômes apparaissent généralement pendant l’enfance ou la puberté et ont une espérance de vie comprise entre 40 et 40 ans.
50 ans. La mutation la plus fréquente du gène de la frataxine est une répétition trinucléotidique de GAA expansée dans l'intron 1 du gène de la frataxine, qui survient chez environ 96% des patients de Friedreich. Des quantités pathologiques de fer s'accumulent dans la mitochondrie dans l'ataxie de Friedreich, conduisant apparemment à un déficit en protéines du groupe mitochondrial Fe-S, telles que l'aconitase. Les transporteurs d'électrons de la chaîne respiratoire impliquant les complexes I à III sont inhibés, ce qui entraîne un stress oxydatif et une accumulation de radicaux libres (Marmolino, 2011). Physiologiquement, la plus forte concentration de frataxine se trouve dans le cœur et la moelle épinière, en particulier dans les ganglions rachidiens. Le rôle essentiel de la frataxine dans le métabolisme du fer mitochondrial est encore mal compris, bien que ce chaperon régule apparemment la manipulation du fer dans les mitochondries et empêche ainsi le fer de générer un stress oxydatif. Des dépôts anormaux de fer ont été détectés dans des noyaux dentés cérébelleux par IRM par certains groupes (Bonilha da Silva et al., 2014), tandis que d'autres n'ont pas été en mesure de confirmer cette découverte (Solbach et al., 2014), ce qui suggère que la quantification du fer dans les noyaux dentés pourrait ne pas l'être. un biomarqueur fiable de la progression de la maladie. De même, la question de savoir si et dans quelle mesure le fer s'accumule dans les cardiomyocytes dans l'ataxie de Friedreich est incertaine (Michael et al., 2006; Ramirez, Qian, Santambrogio, Levi et Koeppen, 2012).
La première étude sur l'efficacité de la défériprone dans le traitement de ces patients a été réalisée par Boddaert et al. (2007). Ils ont constaté qu'un traitement par la défériprone, à raison de 20 ou 30 mg / kg par jour, pendant 6 mois chez 9 patients âgés de 14 à 23 ans, réduisait la teneur en fer des noyaux dentés, ce qui était associé à des améliorations neurologiques importantes de la fluence de la parole. , neuropathie et démarche ataxique, en particulier chez les patients les plus jeunes. Cela s'est produit assez rapidement, 2 mois après le début du traitement par la défériprone. Et plus les dépôts de fer de prétraitement sont importants, plus la modification parait avoir été modifiée par la chélation. Contrairement à la réduction de la teneur en fer dans les noyaux dentés, aucune autre région du cerveau étudiée, à savoir les noyaux pallidaux, le thalamus et la région de substance blanche cérébelleuse, n’a montré de modification significative de l’accumulation de fer, telle que décelée par les mesures de T2 * pendant la période considérée. la thérapie de chélation (Boddaert et al., 2007). Dans une autre étude de Velasco-Sanchez et al. (2011) défériprone,
Une dose de 20 mg / kg par jour, associée à l’antioxydant, l’idébénone, a été administrée à 20 patients âgés de 8 à 25 ans souffrant d’ataxie de Friedreich. La chélation du fer des noyaux dentés s'était produite après 11 mois de traitement, évaluée par T2 * MRI, associée à une récupération significative des fonctions cinétiques, bien que les scores de la démarche et de la posture se soient aggravés (Velasco-Sanchez et al., 2011). . Dans une étude comparant la dose de défériprone de 20 à 60 mg / kg par jour pendant 6 mois chez des patients recevant la dose la plus élevée (60 mg / kg par jour), il a fallu arrêter le traitement en raison de l'aggravation de l'ataxie. (40 mg / kg par jour) ont amélioré les paramètres cardiaques, mais ont également conduit à une aggravation clinique moins sévère de l’ataxie. La dose la plus faible (20 mg / kg par jour) a amélioré les paramètres cardiaques et n’a entraîné aucun changement de l’état neurologique. Les analyses de sous-groupe Posthoc chez des patients présentant une maladie moins grave ont suggéré un bénéfice du défériprone 20 mg / kg par jour sur l'ataxie et la fonction neurologique (Pandolfo et al., 2014). Une autre étude a confirmé l'observation d'une réponse légèrement positive d'un traitement par chélation du fer à faible dose (Arpa et al., 2014); pour examen, voir Kolnagou, Kontoghiorghe et Kontoghiorghes, 2014; Pandolfo et Hausmann, 2013).

6.3.2 Acéruloplasminémie
L'acéruloplasminémie est provoquée par une mutation du gène codant pour la protéine de la céruloplasmine (Harris et al., 1995). L’accumulation systémique de fer est une conséquence du manque d’activité de la céruloplasmine ferroxidase empêchant l’efflux cellulaire de fer. Parmi le groupe de troubles neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau (AIBN), l'acéruloplasminémie est associée à la plus forte accumulation de fer affectant le foie, le pancréas, la rétine et de nombreuses régions du cerveau (Miyajima, 2015; Morita et al., 1995). L'accumulation de fer dans le cerveau, atteignant des valeurs 5 à 10 fois supérieures à la normale chez les patients (Morita et al., 1995), peut être fréquemment détectée même chez des sujets présymptomatiques (Chen et al., 2008). Compte tenu de la forte accumulation de fer, le traitement chélateur de l’acéruloplasminémie est bien recommandé. L'acéruloplasminémie étant une maladie orpheline très rare, les effets du déférasirox, de la déféroxamine et de la défériprone sur le traitement n'ont été signalés que dans les études de cas (tableau 6.1). Les traitements au déférasirox et à la desferrioxamine entraînent une normalisation de la ferritine sérique, une diminution de la charge hépatique en fer et une amélioration symptomatique de l'anémie et du diabète chez la majorité des patients (Badat, Kaya et Telfer, 2015; Finkenstedt et al., 2010; Lindner et al., 2015). ; McNeill, Pandolfo, Kuhn, Shang et Miyajima, 2008). Son effet sur l'élimination des réserves de fer du cerveau et des symptômes neurologiques est variable.
Un traitement par le déférasirox 500–1 000 mg / jour sur plusieurs semaines à plusieurs mois a entraîné une amélioration neurologique dans plusieurs cas (Skidmore et al., 2008; Suzuki et al., 2013), alors qu'aucune amélioration après un traitement d'une durée allant jusqu'à 48 mois n'a été rapportée. (Bethléem, van Harten et Hoogendoorn, 2010; Finkenstedt et al., 2010; Roberti Mdo, Borges Filho, Goncalves et Lima, 2011). De même, le traitement par desferrioxamine par voie intraveineuse allant jusqu'à 1 000 mg par jour a entraîné une amélioration partielle dans plusieurs études de cas (Hida et al., 2010; Miyajima et al., 1997; Yonekawa, Okabe, Asamoto et Ohta, 1999), alors que d'autres pas trouvé d'amélioration clinique avec des doses de 500 à 2 000 mg 2 à 5 fois par semaine (Loreal et al., 2002; Pan, Tang, Chen, Song et Shang, 2011). La thérapie aux desferrioxamine est souvent associée à la diminution des taux d'hémoglobine et de fer dans le sérum, ce qui suggère une séquestration du fer disponible pour l'érythropoïèse. Ainsi, l'anémie, ainsi que les éruptions cutanées, sont les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt du médicament. La défériprone à raison de 75 mg / kg par jour administrée pendant 6 mois n'a pas réussi à éliminer le fer des tissus dans une étude de cas (Mariani et al., 2004), alors qu'elle empêchait l'apparition de symptômes neurologiques dans le traitement à long terme d'un cas asymptomatique (Bove et Fasano, 2015).
Plus important encore, les patients qui avaient commencé le traitement par chélation dans la phase présymptomatique restaient indemnes de symptômes neurologiques pendant le suivi jusqu'à 10 ans (Badat et al., 2015; Bove et Fasano, 2015; Doyle, Rusli et Bhathal, 2015; Fasano et al., 2008; Lindner et al., 2015; Mariani et al., 2004; Rusticeanu et al., 2014; Tai et al., 2014). La majorité des patients atteints d'acéruloplasminémie peuvent être diagnostiqués avant l'apparition d'une déficience neurologique dans un cadre clinique de routine, car le diabète sucré de type 1 et l'anémie précèdent les symptômes neurologiques d'une médiane de 12 ans (Vroegindeweij et al., 2015).
Parmi les autres stratégies thérapeutiques expérimentées chez des patients n'ayant que des effets positifs modérés, on peut citer une thérapie au zinc par voie orale censée réduire l’absorption du fer et améliorer la défense anti-oxydante (Kuhn et al., 2007) et l’administration de plasma frais congelé pour restaurer les niveaux de céruloplasmine (Skidmore et al., 1999). 2008; Yonekawa et al., 1999).
En conclusion, un traitement de chélation du fer à long terme, probablement tout au long de la vie, doit être instauré chez chaque patient atteint d’acéruloplasminémie, de préférence avant l’apparition de symptômes neurologiques. Le traitement par chélation doit être surveillé au moyen d'examens sanguins réguliers pour prévenir l'aggravation de l'anémie et surveiller les taux de ferritine sérique. Et les tests d’excrétion urinaire de fer de 24 h sont importants pour confirmer l’efficacité du traitement. L'IRM quantitative peut être utilisée pour documenter l'élimination du fer du foie et du cerveau, bien que l'amélioration neurologique ne soit pas directement liée à la diminution de la concentration de fer dans le cerveau.

6.3.3 Neurodégénérescence associée à la pantothénate kinase
La neurodégénérescence associée à la pantothénate kinase (PKAN), provoquée par une mutation du gène PANK2, est le trouble le plus répandu dans le groupe NBIA (Schneider et al., 2013). Le gène affecté est impliqué dans la synthèse de la coenzyme A et le mécanisme sous-jacent de l'accumulation de fer est inconnu. Chez les patients atteints de PKAN, le fer se dépose de manière focalisée dans le globus pallidus (GP), atteignant une concentration 3 à 4 fois supérieure à celle des sujets sains (Dusek et al., 2014).
Une étude pilote de phase II avec 25 mg / kg par jour de défériprone pendant six mois n'a montré aucun bénéfice clinique chez neuf patients atteints de PKAN malgré une réduction de 30% de la teneur en fer du GP (Zorzi et al., 2011) (Tableau 6.2). Dans une autre étude, un traitement à la défériprone à 30 mg / kg par jour a permis une stabilisation clinique chez 4 patients sur 5 atteints de PKAN, persistante à un suivi de 4 ans (Abbruzzese et al., 2011; Cossu et al., 2014). Une autre étude de cas a rapporté l'effet bénéfique de la défériprone à 1 000 mg / jour administrée avec la pompe à baclofène chez un patient atteint de PKAN (Pratini, Sweeters, Vichinsky et Neufeld, 2013). Pris ensemble, le traitement de chélation s’est révélé capable de retirer le fer du GP. Et, à condition que le traitement à long terme soit donné, la chélation peut être une approche prometteuse pour retarder la progression de la maladie dans le trouble PKAN.

6.3.4 Autres neurodégénérescences avec accumulation de fer dans le cerveau
L'expérience clinique du traitement par chélation dans d'autres NBIA a donné des résultats mitigés jusqu'à présent (tableau 6.3). La ferritinopathie héréditaire, également appelée neuroferritinopathie, est un trouble rare autosomique dominant provoqué par des mutations du gène de la chaîne légère de la ferritine (FTL). Il se manifeste par une faible ferritine sérique ainsi que des dépôts de fer pathologiques localisés dans diverses régions du cerveau, à savoir GP, substance noire, putamen, noyau caudé, noyau denté et cortex cérébral (Batla et al., 2015; Ohta & Takiyama, 2012 ). Les dépôts de fer dans le cerveau peuvent être documentés bien avant l’apparition des symptômes neurologiques (Keogh, Jonas, Coulthard, Chinnery,
& Burn, 2012). Chez les patients symptomatiques atteints de neuroferritinopathie, une dose de 4000 mg de desferrioxamine par semaine pendant 14 mois, une dose de 2000 mg de défériprone pendant 2 mois et une vésectomie mensuelle régulière pendant 6 mois n'ont pas entraîné d'amélioration clinique (Chinnery et al., 2007). Les veines ventrales mensuelles n'ont montré aucun effet dans une autre étude de cas (Kubota et al., 2009). Aucune étude portant sur le traitement par chélation dans la phase présymptomatique de cette maladie ne constitue une approche préférentielle étant donné que des dépôts de fer peuvent être détectés dans les ganglions de la base quelques décennies avant l'apparition des symptômes cliniques (Keogh, Morris et Chinnery, 2013).
Les patients avec une accumulation de fer dans le cerveau documentée à l'IRM sans mutation dans les gènes responsables de l'ABIN sont diagnostiqués comme des «AIBN idiopathiques». En règle générale, une sidérose focale chez les médecins généralistes et plus tard au début est observée dans le groupe AIBN idiopathique. Un bénéfice clinique et une stabilisation d'intensité légère à modérée ont été observés pendant le suivi, sur une période de 6 à 48 mois, chez 3 patients sur 4 atteints d'ABNI idiopathique documentés traités avec 30 mg / kg par jour de défériprone (Abbruzzese et al., 2011; Cossu et al., 2014 Forni et al., 2008; Kwiatkowski et al., 2012).
La neurodégénérescence associée aux protéines mitochondriales (MPAN) est un autre trouble du groupe NBIA provoqué par une mutation du gène C19orf12. Sa fonction physiologique et le mécanisme d'accumulation de fer sont inconnus (Venco et al., 2015). Des dépôts de fer anormaux se trouvent dans GP et SN dans ce trouble. Une étude de cas unique n'a rapporté aucun changement dans l'état clinique après 2 ans de traitement par chélation avec 30 mg / kg par jour de défériprone (Loebel et al., 2014).

6.3.5 maladie de Parkinson
L'homéostasie du fer dans le cerveau se modifie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, avec des taux élevés de fer lié à la ferritine et à la neuromélanine, identifiés dans les neurones et les éléments gliaux du SN. Dans la MP, la sidérose focale du SN a atteint des concentrations de fer environ 2 fois plus élevées que la normale, bien qu'aucun changement dans la teneur en fer des autres régions du cerveau n'ait été noté. Dès les premiers stades de la MP, la neuroinflammation et la neurodégénérescence apparaissent dans le SN, probablement en raison de la présence d'alpha-synucléine et de corps de Lewy agrégés. Ces protéines mal repliées et la neuromélanine extracellulaire libérée par les neurones en train de mourir peuvent activer la microglie, qui accumule davantage de fer (Sian-Hulsmann, Mandel, Youdim et Riederer, 2011). Une des principales caractéristiques pathologiques de la MP est la dégénérescence préférentielle des neurones dopaminergiques, qui favorise le rôle direct de la dopamine elle-même ou de la voie de production de la dopamine dans la promotion de la maladie. La chimie oxydative de la dopamine peut finalement conduire à la formation de radicaux libres via la présence d'espèces quinones réactives et l'activation de l'enzyme indolamine désoxygénase. Les quinones dérivées de la dopamine peuvent réagir avec plusieurs cibles cellulaires, ce qui pourrait favoriser les processus impliqués dans la pathogenèse de la MP et contribuer à la progression de la maladie (Dusek et al., 2015b; Ward, Dexter et Crichton, 2015).
Deux essais cliniques ont examiné l'efficacité et l'innocuité de la défériprone dans le cadre d'études placebo à double insu pour le traitement de la MP, mais les résultats ont été publiés jusqu'à présent dans l'un d'entre eux. Des techniques d'IRM de relaxation T2 * ont été utilisées, les scores moteurs ont été analysés et la ferritine sérique, un marqueur des réserves de fer et de l'inflammation, a également été mesurée. Les résultats ont montré que la défériprone, 30 mg / kg par jour, améliorait légèrement les symptômes moteurs après 12 mois de traitement, ralentissait la progression du handicap moteur et que la teneur en fer du SN était significativement réduite après un an. Trois des 40 patients de l'étude ont développé une neutropénie ou une agranulocytose qui s'est rapidement résorbée avec l'arrêt du traitement par voie orale (Devos et al., 2014). La céruloplasmine peut modifier la réponse au traitement par la défériprone dans la MP, car les patients dont l'activité de la céruloplasmine était inférieure dans le liquide céphalorachidien semblaient mieux répondre à la chélation du fer (Grolez et al., 2015).
Un schéma posologique faible de traitement chélateur est compatible avec le mode conservateur de chélation du fer. Son objectif est d'éliminer la sidérose locale des gisements de fer labile aberrant et de la redéployer ainsi aux accepteurs de cellules physiologiques ou à la transferrine sans perturber les fonctions locales essentielles ou les paramètres hématologiques (Cabantchik, Munnich, Youdim et Devos, 2013).

6.3.6 Troubles de la démyélinisation et neuroinflammation
Des études IRM et histologiques ont montré des altérations globales des taux de fer dans le cerveau des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) dans les lésions de la substance blanche et les structures profondes de la substance grise, associées à une aggravation de l'invalidité et à une atrophie de la substance grise (Bagnato et al., 2011; 2011). Haider et al., 2014; Hametner et al., 2013; Ropele et al., 2014). De plus, les augmentations du fer stocké par les macrophages et les microglies sont également évidentes, ce qui peut indiquer que le fer est impliqué dans le processus pathogène. Une surcharge en fer évidente dans les macrophages peut favoriser un état d'activation pro-inflammatoire de M1. On a généralement pensé que de telles augmentations de fer étaient nuisibles. Les causes possibles de l'accumulation et du dépôt de fer dans le système nerveux central incluent la dégénérescence des oligodendrocytes et de la myéline, l'infiltration de cellules immunitaires dans des sites de neurodégénérescence, la libération d'hème suite à une hémorragie vasculaire, une dérégulation des protéines de transport du fer ou d'autres molécules régulatrices (Keogh & Chinnery, 2012). ; Stephenson, Nathoo, Mahjoub, Dunn et Yong, 2014; Williams, Buchheit, Berman et LeVine, 2012). Les oligodendrocytes sont les cellules cérébrales les plus actives sur le plan métabolique, probablement en raison de leur rôle dans la myélinisation, et contiennent une abondance d'enzymes nécessitant du fer qui sont importantes pour le métabolisme oxydatif (Connor, Menzies, St Martin et Mufson, 1990; Todorich, Pasquini, 1990). Garcia, Paez et Connor, 2009). De plus, les oligodendrocytes et la myéline sont riches en récepteurs de la transferrine. Dans les lésions de SEP activement démyélinisantes, elles constituent évidemment une source potentielle de l'accumulation de fer observée dans les macrophages et les microglies activés. Une autre maladie démyélinisante appelée maladie de Skogholt se caractérise par une augmentation substantielle des taux de fer et de cuivre dans le liquide céphalo-rachidien (Aspli et al., 2015).
La neuroinflammation semble être impliquée dans la pathogenèse de plusieurs maladies neurodégénératives, notamment la MP et la maladie d'Alzheimer (Ward et al., 2015). L'inflammation peut être induite par la présence de protéines mal repliées qui jouent le rôle de catalyseurs de l'activation des cellules gliales. La microglie est essentielle au maintien d'une fonction normale du SNC, car elle contrôle l'homéostasie cérébrale par ses ramifications et ses fonctions d'analyse constantes. Ils participent au maintien des synapses et de leurs récepteurs pour une grande variété de neurotransmetteurs (Loreal et al., 2002).
Les données provenant d'études chez l'animal utilisant des chélateurs pour traiter l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale, un modèle de SEP, corroborent les raisons justifiant l'examen de cette approche thérapeutique dans la SEP (Choi et al., 2013; Weigel, Lynch et LeVine, 2014; Zanella et Roberti di Sarsina, 2013). ). Un essai pilote a examiné l'effet de traitements répétés de deux semaines de desferrioxamine (dose totale 21 grammes / 2 semaines) appliqués pendant deux ans à neuf patients atteints de SEP. Au cours de ce traitement, 5 patients ont empiré,
3 sont restés stables et 1 s'est amélioré, ce qui suggère que la chélation du fer ne serait peut-être pas particulièrement utile dans la SEP (Lynch, Fonseca et LeVine, 2000; Lynch, Peters et LeVine, 1996). Mais ici, les recherches futures sont d’importance.

6.4 SIDEROSE TRANSFUSIONNELLE ET HEREDITAIRE — INCLUANT LES THALASSEMIES
Une surcharge en fer chronique survient dans la sidérose transfusionnelle. Cette affection est fréquemment observée chez les patients souffrant d'anémies chroniques sévères, en particulier chez ceux atteints de thalassémie, ainsi que chez les patients atteints de drépanocytose. Plusieurs des patients atteints de ces maladies peuvent nécessiter un traitement par transfusions sanguines répétitives. Mais ce traitement est une arme à double tranchant, car chaque unité de sang transfusé contient 200 mg de fer. Comme le corps ne dispose d'aucun mécanisme pour l'excrétion de l'excès de fer, une surcharge chronique en fer est une conséquence habituelle, entraînant des lésions du cœur, du foie, des organes du système endocrinien et d'autres tissus. Les thalassémies sont des troubles sanguins autosomiques récessifs héréditaires caractérisés par une formation anormale d'hémoglobine. Les troubles se produisent le plus souvent chez les personnes d'ascendance italienne, grecque, du Moyen-Orient, asiatique du sud et africaine. Normalement, la majorité de l'hémoglobine adulte (HbA) est composée de quatre chaînes de protéines, de deux chaînes de globine et de deux chaînes de globine disposées en un tétramère. Les patients ou les porteurs de la thalassémie ont des défauts dans les chaînes de la globine ou des globines. En revanche, la mutation de la drépanocytose affecte spécifiquement la globine. Les thalassémies sont classées selon la chaîne de la molécule d'hémoglobine affectée. Dans la thalassémie, la production de la chaîne de la globine est affectée, alors que dans la thalassémie, la production de la chaîne de la globine est affectée. Les chaînes de globine sont codées par un seul gène sur le chromosome 11; Les chaînes de globine sont codées par deux gènes étroitement liés sur le chromosome 16. Des variants spécifiques ou des gènes manquants sur ces chromosomes provoquent des thalassémies. Les deux et la thalassémie sont hérités de manière récessive. Les personnes portant une mutation de la thalassémie dans un gène seulement seraient atteintes de thalassémie mineure et sont des porteurs. La thalassémie mineure entraîne une anémie nulle ou très légère. Si les deux parents sont porteurs de la thalassémie, il y a une probabilité sur 25 (25%) que l'enfant soit atteint de thalassémie majeure. Quatre gènes (deux de chaque parent) sont nécessaires pour créer des chaînes de protéines globines appropriées. Si un ou deux des quatre gènes responsables de la formation de globine manquent, des traits de thalassémie apparaissent. Si plus de deux gènes manquent, une anémie modérée à sévère se produit. La forme la plus grave de la thalassémie est la malthalassémie majeure. Les bébés atteints de thalassémie majeure meurent généralement avant ou peu après la naissance. Les bébés atteints de thalassémie majeure grandiront généralement, mais avec une hémoglobine anormale. L'hémoglobine anormale entraîne la destruction continue des globules rouges (anémie hémolytique). Par conséquent, la thalassémie majeure entraînera plusieurs complications, telles qu'une surcharge en fer et une cardiomyopathie ultérieure avec insuffisance cardiaque. On estime que 60 à 80 millions de personnes dans le monde portent le trait de thalassémie, mais le nombre réel de personnes atteintes de thalassémie manifeste est inconnu en raison de la prévalence de la thalassémie dans les pays moins développés. Aujourd’hui, on craint de plus en plus que la thalassémie devienne un grave problème mondial au cours des 50 prochaines années, qui pèsera sur les réserves mondiales de la banque de sang et nécessitera une thérapie de chélation spécialisée ainsi que sur le système de santé général (Weatherall & Clegg, 2001).
Les personnes souffrant de syndromes myélodysplasiques (souvent appelés SMD), y compris celles présentant une anémie sidéroblastique, peuvent également nécessiter de fréquentes transfusions sanguines. Les SMD sont des états pathologiques hématologiques caractérisés par une production inefficace (dysplasie) de toutes les cellules sanguines. Les patients atteints de SMD peuvent développer une anémie sévère et nécessiter des transfusions sanguines régulières, conduisant à la sidérose.

6.4.1 Déféroxamine (Desferrioxamine) dans la sidérose transfusionnelle
La thérapie par chélation du fer joue un rôle essentiel dans la gestion des patients atteints de sidérose transfusionnelle depuis l’introduction du deféroxamine chélateur administré par voie parentérale il ya plus de 50 ans. Le traitement par chélation a été largement utilisé chez les patients atteints de thalassémie majeure ayant développé une sidérose transfusionnelle, ainsi que dans certaines autres hémoglobinopathies. Ce groupe de maladies est caractérisé par des modifications structurelles de la molécule d'hémoglobine, conduisant à une demi-vie réduite des globules rouges et, par conséquent, à une anémie de type hémolytique.
Les anémies héréditaires chroniques sont encore rares dans les pays nordiques, avec actuellement moins de 100 cas nécessitant une transfusion totale en Norvège et en Suède. Cependant, l'OMS estime qu'environ 7% de la population mondiale est porteuse de l'hémoglobinopathie (Weatherall & Clegg, 2001). Il s’agit donc de la maladie héréditaire la plus répandue dans le monde. Chaque année, plus de 400 000 enfants naissent avec une hémoglobinopathie grave, y compris les thalassémies.
Quelle que soit la cause, les cas d'anémie grave nécessitent généralement des transfusions, souvent toutes les trois semaines. Il n'y a pas de consensus sur le suivi et le traitement de la sidérose iatrogène résultante. La plupart des patients atteindront rapidement des taux de ferritine sérique supérieurs à 2 000 µg / L, ce qui constitue une indication évidente du traitement par chélation. Le protocole classique à la déféroxamine implique l’utilisation par voie parentérale de 25 mg / kg par jour pendant une période de 5 à 7 jours après chaque transfusion sanguine. De toute évidence, un tel traitement est peu pratique et très stressant pour les patients. Par conséquent, le besoin urgent d'un traitement efficace à long terme de chélation du fer par voie orale chez les patients ambulatoires a précipité la mise au point d'un chélateur de fer efficace par voie orale et adapté au traitement à domicile.

6.4.2 Traitement par la défériprone
La défériprone (Ferriprox) est maintenant utilisée de manière clinique chez plus de 25 000 patients dans le monde et constitue une alternative aux perfusions sous-cutanées plutôt désagréables de la déféroxamine dans le traitement de la surcharge en fer transfusionnelle dans la thalassémie, en raison de son faible prix par rapport à la déféroxamine et administré par voie orale (Kontoghiorghes, Neocleous & Kolnagou, 2003).
La leucopénie étant un effet secondaire possible, il est recommandé de compter les leucocytes chaque semaine. Et Ferriprox n'est pas approuvé pour le traitement de la sidérose chez les patients atteints de SMD, en raison de ses effets secondaires potentiels sur les leucocytes.
La défériprone est rapidement absorbée dans le tractus gastro-intestinal et apparaît normalement dans le sérum quelques minutes après l'administration orale. La principale voie d'excrétion du Fe-chélate est l'urine. La défériprone est un chélateur de fer bidenté formant un complexe 3: 1 avec du fer (Aaseth et al., 2015). Ce chélateur est susceptible d'agir de manière intracellulaire. Ici, il faut noter que la maladie cardiaque est apparemment la principale cause de décès chez les patients atteints de thalassémie majeure. Fait important, Piga, Gaglioti, Fogliacco et Tricta (2003) ont montré que pendant une période de suivi moyenne de 6 ans, la mortalité et l’aggravation de la dysfonction cardiaque étaient significativement plus faibles chez les patients traités par la défériprone que chez ceux traités par la déféroxamine sous-cutanée, indiquant cette défériprone peut chélater le fer dans les cellules du myocarde et réduire le fer cardiaque (Piga et al., 2003). Lors du suivi du traitement de chélation dans les cas de sidérose thalassémiques, il est recommandé d'utiliser une IRM cardiaque en plus du dosage fréquent de la ferritine sérique. En effet, la cardiomyopathie induite par le fer est asymptomatique jusqu'aux stades avancés, lorsque le pronostic est mauvais (Modell et al., 2008). La toxicité cardiaque est souvent indétectable sur les échocardiogrammes.
La thérapie de chélation combinée avec la déféroxamine et la défériprone est maintenant souvent utilisée en Scandinavie (Flaten, Aaseth, Andersen et Kontoghiorghes, 2012). Mourad et al. (2003) ont démontré qu'un traitement combiné avec de la déféroxamine et de la défériprone à des doses inférieures à celles normalement utilisées retirait efficacement le fer des patients thalassémiques, indiquant une potentialisation de l'efficacité de la chélation du fer (Mourad et al., 2003). Les avantages de la chélation combinée ont précipité l'hypothèse selon laquelle les deux agents ont des pools de chélation différents: le défériprone peut chélater de manière intracellulaire alors que la déféroxamine opère dans l'espace extracellulaire. Ainsi, le chélateur oral est présumé agir en tant qu'agent de «navette» (Aaseth et al., 2015). Il semble raisonnable de recommander un traitement adjuvant à l'ubiquinone, en tant que piégeur de radicaux libres, pour couvrir les premiers mois du traitement (Alehagen & Aaseth, 2015).

6.4.3 Deferasirox
Le déférasirox (Exjade) est une alternative relativement nouvelle au traitement par chélation du fer. Il s’agit d’un chélateur tridentate actif par voie orale qui forme un complexe 2: 1 avec le fer, excrété par la bile. Plusieurs essais cliniques de phases II et III sur cet agent ont montré son efficacité convaincante pour mobiliser les dépôts de fer dans la sidérose (Cappellini et al., 2006; Nisbet-Brown et al., 2003; Pennell et al., 2010; Wood et al. , 2010). Les effets indésirables rapportés sont les suivants: inconfort gastro-intestinal, élévation des transaminases hépatiques et éruptions cutanées maculo-papuleuses. L'échec rénal est une complication rare. Une dose quotidienne de 20 mg / kg a été jugée aussi efficace que le traitement traditionnel à la déféroxamine dans le contrôle des réserves de fer, et une dose de 40 mg / kg a entraîné une excrétion nette mais positive du fer. Le traitement d'entretien peut être obtenu avec une dose quotidienne. Dans une méta-analyse d'essais cliniques randomisés disponibles sur les chélateurs de fer, Xia et al. (2013) ont conclu que sept essais sélectionnés avaient montré que la défériprone administrée en monothérapie ou en association avec la déféroxamine étaient plus efficaces pour améliorer la fonction cardiaque que la défériprone seule. Bien que plusieurs essais non randomisés suggèrent que le déférasirox soit efficace pour éliminer le fer cardiaque chez les patients atteints de sidérose, ils ont suggéré que d'autres essais cliniques randomisés étaient importants pour vérifier cette observation. Comme indiqué dans cette méta-analyse, le déférasirox semble avoir une innocuité raisonnable par rapport à la déféroxamine.
Il est particulièrement important que le déférasirox puisse être associé au défériprone dans le traitement de la surcharge en fer (Totadri et al., 2015). Cette association est préférable à l’association déféroxamine-défériprone chez
thalassémie majeure dans les pays en développement, en raison des coûts élevés associés à la perfusion continue de déféroxamine. La monothérapie avec de la défériprone ou du déférasirox peut ne pas toujours atteindre un contrôle optimal, en particulier chez les patients fortement chargés en fer. La combinaison orale déféroxamine-défériprone a été rapportée comme étant sûre et efficace chez les patients thalassémiques présentant une réponse sous-optimale à la monothérapie (Totadri et al., 2015).
Le traitement par déférasirox est également associé à une réduction de la surcharge en fer cardiaque et à une réduction de la mortalité chez les patients atteints de SMD transfusés régulièrement (Bowen, HellstromLindberg et Steensma, 2014; Zeidan et al., 2015).

6.4.4 Transplantation de moelle osseuse dans la thalassémie
Dans certains cas de thalassémie, la transplantation de moelle osseuse peut constituer un traitement privilégié. Cette approche peut offrir la possibilité d’un traitement curatif chez les jeunes qui ont un donneur compatible HLA. Les taux de réussite ont été compris entre 80 et 90%. Il n'y a pas d'essais contrôlés randomisés, qui ont testé la sécurité et l'efficacité de la greffe de moelle osseuse de donneur non identique chez des personnes atteintes de? Thalassémie et qui dépendent d'une transfusion sanguine. Si la personne ne possède pas de donneur compatible compatible HLA, une méthode appelée transplantation de moelle osseuse de mère à enfant haploidentique (donneur mal assorti) peut être utilisée. Dans une étude de 31 personnes, le taux de survie sans thalassémie
70%, rejet 23% et mortalité 7%. Les meilleurs résultats concernent les très jeunes (Sodani et al., 2011).

6.4.5 Hémochromatose et élimination thérapeutique par le «chélate d'hème» endogène
L'hémochromatose primaire constitue un autre type de surcharge en fer chronique, car il s'agit d'une maladie autosomique récessive plus répandue qu'on ne le pensait auparavant. Il est généralement transféré par une mutation génétique sur le bras court du chromosome 6 (gène HFE), dans le nord-ouest de l'Europe le plus souvent la mutation C282Y.
Les symptômes de l'hémochromatose primaire sont causés par un dépôt systémique progressif de fer. Les premiers symptômes cliniques peuvent apparaître au cours de la 3ème à la 6ème décennie de la vie, les hommes étant généralement affectés plus tôt que les femmes dont les réserves de fer sont continuellement épuisées par la menstruation. Une asthénie non spécifique peut survenir avant l'apparition d'autres symptômes, tels que des lésions du foie, du cœur, des organes du système endocrinien et d'autres tissus. Les symptômes cliniques se produisent rarement avant que la charge corporelle totale en fer dépasse 15 g, contre un niveau inférieur à 5 g chez l'homme en bonne santé. Une hémochromatose doit être suspectée dans tous les cas avec des valeurs de ferritine sérique supérieures à 300 µg / L si la saturation en transferrine est égale ou supérieure à 50%. Si l'hémochromatose primaire est suspectée à partir d'un examen traditionnel, des tests génétiques doivent être effectués.
La phlébotomie, qui implique l'élimination du chélate de fer endogène de l'hème, est le traitement de choix pour l'épuisement des métaux dans l'hémochromatose. Cette élimination du chélate physiologique endogène améliore considérablement la survie et évite la plupart des complications. La charge corporelle en fer peut être réduite de 10 à 15 g au maximum pendant un an en utilisant des phlébotomes hebdomadaires. Cependant, certains patients ont apparemment des réserves corporelles supérieures à 20-25 g de fer. Pour les patients pour lesquels de vastes dépôts de fer doivent être mobilisés rapidement, un traitement combiné avec phlébotomie et un agent chélatant peut être une option. Un traitement adjuvant permettant de mobiliser les dépôts de fer dans l'hémoglobine en vue de leur élimination pourrait être l'érythropoïétine (EPO) qui accélère indirectement l'activité de la ferrochélatase et accélère ainsi l'encapsulation du fer tissulaire dans la protoporphyrine, puis dans l'hémoglobine.

6.5 REMARQUES FINALES
Les maladies liées au stockage des métaux comprennent la maladie de Wilson avec dépôt de cuivre dans divers organes, ainsi que certaines autres maladies neurodégénératives caractérisées par des dépôts de fer localisés. En outre, certains états anémiques chroniques nécessitant de fréquentes transfusions sanguines donnent souvent lieu à une sidérose avec dépôt pathologique de fer dans plusieurs organes, notamment le foie et le cœur. La thalassémie et la drépanocytose sont des exemples de telles anémies touchant des centaines de milliers de personnes dans le monde. Les agents chélateurs administrés par voie orale, tels que la défériprone et / ou le déférasirox pour mobiliser le fer, et la D-pénicillamine ou la triéthylènetramine pour mobiliser le cuivre, sont des agents de sauvetage dans ces conditions graves.

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Sophocle

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7) Recommandations pour le traitement & mauvaises utilisatio

Messagede Sophocle » Mer 2 Oct 2019 16:40



7.1 INTRODUCTION
La prise en charge d'une intoxication aiguë aux métaux nécessite des procédures de réanimation d'urgence qui peuvent nécessiter d'être initiées au travail ou à domicile et poursuivies dans une unité de soins intensifs d'un hôpital. Ce chapitre traite brièvement des principes de gestion des cas aigus d’empoisonnement et des aspects pertinents de la médecine d’urgence. Des directives plus détaillées sont présentées dans d'autres revues (Dreisbach, 1983; Vale et Meredith, 1981; Marx et al., 2014). Gerhardsson et Kazantzis (2014) ont déjà exposé des lignes directrices spécifiques sur le traitement des intoxications par les métaux. Ces principes seront abordés plus en détail dans le présent chapitre.

7.2 RÉDUIRE LA DOSE ABSORBÉE
7.2.1 Élimination de l'exposition
L'absorption d'un métal toxique peut être consécutive à l'inhalation, à l'ingestion ou à la contamination de la peau ou des plaies. En milieu de travail, la voie d'exposition dominante est l'inhalation. Si une forte exposition par inhalation a eu lieu, le patient doit être immédiatement retiré de la zone contaminée. Cela peut être le cas après une exposition à des composés métalliques volatils tels que la stibine, l'arsine, l'alkylmercure, les composés inorganiques à vapeur de mercure, l'alkylétain et le plomb alkylé. Après avoir contaminé la peau avec des composés métalliques solubles dans les lipides, les vêtements contaminés doivent être retirés dès que possible et la zone contaminée doit être irriguée et lavée, sans être frottée, avec de grandes quantités d'eau froide. Des procédures de décontamination peuvent également être nécessaires pour les cheveux et les ongles.
Dans les cas d'empoisonnement chronique aux métaux, il peut suffire d'éliminer le sujet d'une exposition ultérieure. Cela peut être le cas pour un travailleur légèrement empoisonné après avoir été exposé à des vapeurs de mercure inorganique, à des fumées ou à de la poussière de plomb. Les mécanismes excréteurs normaux permettront ensuite de récupérer progressivement les effets toxiques légers.
Un examen des voies d'absorption possibles dans chaque cas individuel sur le lieu de travail devrait également inclure la possibilité d'une exposition par contamination des aliments, des boissons, des cigarettes ou des vêtements. Lorsque cette possibilité existe, les aliments, les boissons et les cigarettes sur le lieu de travail devraient être interdits. Des installations devraient être prévues pour prendre une douche suivie d'un changement complet de vêtements après chaque quart de travail.

7.2.2 Élimination de l'élément toxique du tractus gastro-intestinal
Environ 4 heures après l'ingestion, une partie du poison peut être récupérée en vidant l'estomac. Si le patient est pleinement conscient, cela peut être accompli en provoquant des vomissements. Chez un enfant, la stimulation du pharynx peut être essayée dès le début, immédiatement après l’ingestion. Un mélange d’Ipecacuanha de 10 à 15 ml pour un enfant et de 30 ml pour un adulte peut être efficace pour provoquer des vomissements.
Le lavage gastrique peut être effectué à l'aide d'une sonde gastrique, mais doit être évité après l'ingestion de produits corrosifs ou pétroliers et chez les patients somnolents ou comateux. Dans ce dernier cas, le contenu de l'estomac risque d'être inhalé à moins que des précautions médicales adéquates ne soient suivies. Le lavage gastrique nécessite l’accès à du personnel médical qualifié et ne doit être effectué que dans un service d’urgence bien équipé, à nouveau environ 4 heures après l’ingestion. Si le réflexe de la toux est absent ou si le niveau de conscience est abaissé, le patient doit être intubé pour protéger les poumons de l'inhalation du contenu de l'estomac.

7.2.3 Utilisation de lavages gastriques, de charbon activé ou de résines non absorbées
Un lavage gastrique à l'eau tiède peut constituer un traitement efficace dans certains cas. Certains poisons, cependant, nécessitent un traitement avec un antidote spécifique, administré après un lavage, pour être inactivé dans l'estomac. Le lavage ne doit cependant pas être retardé si l'antidote n'est pas disponible immédiatement. Dans une telle situation d'urgence, des traitements alternatifs au blanc d'œuf ou au lait peuvent aider à inactiver partiellement le mercure et d'autres métaux lourds par précipitation de complexes protéiques dans l'estomac. Une autre option est le charbon actif qui absorbera efficacement de nombreux poisons encore présents dans l'estomac et réduira également la circulation entérohépatique. Ce traitement n'est toutefois pas efficace contre l'intoxication par le fer. Comme solution de premiers secours, le bicarbonate de sodium précipitera en partie les sels de fer solubles dans l'estomac. Ensuite, un lavage gastrique doit être combiné avec du mesylate de déféroxamine, 2 g dans 1 L d'eau. Une solution de déféroxamine (10 g dans 50 ml d’eau) doit ensuite être laissée dans l’estomac pour empêcher toute absorption supplémentaire du fer. Une inactivation efficace de l'ion toxique du baryum dans l'estomac peut être obtenue par administration orale ou lavage gastrique avec une solution à 10% de sulfate de sodium ou de magnésium. Après l'ingestion d'acide chromique, un lavage avec du carbonate de magnésium doit être effectué. Après ingestion de thallium ou de césium, le bleu de Prusse (hexacyanoferrate ferrique) inactivera le poison. Une solution colloïdale de bleu de Prusse administrée par sonde duodénale à raison de 250 mg / kg par jour en doses fractionnées, soit environ 15 g le premier jour, est recommandée. En cas d'ingestion de césium-137 radioactif, le bleu de Prusse (disponible dans le commerce sous le nom de radiogardase) est recommandé à une dose de 3 g? 3 les prochains jours. Cet agent emprisonnera le césium dans l'intestin et réduira la charge corporelle puisqu'il interrompt la circulation entérohépatique. Le même schéma thérapeutique est également efficace dans les intoxications au thallium. La nécessité éventuelle d'une utilisation humaine étendue et à long terme du bleu de Prusse en raison d'accidents d'installations nucléaires et de la pollution radioactive de l'environnement, telle que l'accident de Goiânia au Brésil en 1987, rend les données sur la toxicité du bleu de Prusse importantes à évaluer. Dans son étude sur la toxicité du bleu de Prusse, Pearce (1994) a conclu, à partir des données disponibles sur les animaux et chez l'homme, que cet agent n'avait pas d'effet toxique important, même dans le cadre d'une utilisation à long terme.

7.3 THÉRAPIE GÉNÉRALE DE SOUTIEN
Dans les cas d'intoxication aiguë, les mesures de réanimation du patient ont la plus haute priorité. Si le patient gravement empoisonné peut rester en vie et que les mécanismes physiologiques excréteurs fonctionnent, il faut immédiatement administrer des antidotes spécifiques, si de tels agents existent, pour faciliter l’élimination du poison. Des soins médicaux symptomatiques supplémentaires sont toujours nécessaires, avec une prise de conscience des éventuels effets indésirables retardés et de leurs complications.

7.3.1 Maintien de la respiration et de la circulation
Le maintien de la respiration et de la circulation devrait avoir la plus haute priorité. Le patient doit avoir des voies respiratoires dégagées pendant le transport du lieu de l'accident au centre de traitement et une respiration artificielle peut être nécessaire. Au centre de traitement, une intubation trachéobronchique peut être nécessaire. Les niveaux d'oxygène artériel et de dioxyde de carbone doivent être vérifiés immédiatement.
Une oxygénothérapie peut être nécessaire, ainsi qu'une ventilation mécanique. Un traitement de l'œdème pulmonaire aigu peut être nécessaire, en particulier après une exposition à des vapeurs de béryllium ou de cadmium ou à du nickel carbonyle.
Un patient conscient en état de choc hypotenseur avec une tension artérielle systolique basse d'environ 80 à 90 mm Hg doit être maintenu en position couchée, les jambes surélevées et recouvert de blancs. Lorsque le patient a été transporté au centre de traitement, le volume sanguin peut être rétabli avec des fluides intraveineux. Dans les cas graves d'anémie hémolytique, par exemple après une exposition au gaz arsine, des transfusions sanguines peuvent être nécessaires.

7.3.2 Maintien de l'équilibre en eau et en électrolytes
Plusieurs facteurs tels que les vomissements, la diarrhée, les lésions des tissus ou les procédures de traitement visant à éliminer le poison peuvent affecter l'équilibre de l'eau et des électrolytes. Dans de tels cas, une perfusion intraveineuse avec les liquides appropriés, accompagnée d'une surveillance biochimique adéquate, comprenant des mesures d'électrolytes, d'osmolalité et d'un équilibre acide-base dans le sang, est requise. Dans les cas moins graves, il peut être suffisant d'administrer des liquides par voie orale pour prévenir la déshydratation. Un flux urinaire adéquat doit être assuré et un cathéter peut être nécessaire pour surveiller le flux urinaire.
La nécrose tubulaire aiguë peut donner lieu à une anurie avec rétention de créatinine, de carbamide et de potassium, et une dialyse peut alors être nécessaire. Un équilibre soigneux en eau et en électrolytes doit être maintenu jusqu'à ce que la régénération de l'épithélium tubulaire conduise à la récupération.

7.3.3 Contrôle des fonctions cérébrales
Le traitement de soutien général décrit précédemment convient généralement à la prise en charge du patient dont le niveau de conscience est modérément déprimé. Le traitement avec des médicaments analeptiques n’est pas indiqué dans les cas d’intoxication aiguë aux métaux. Cependant, les convulsions peuvent être traitées avec du diazépam, 5–30 mg, administré par voie parentérale. Des complications telles qu'un œdème cérébral peuvent survenir, par exemple, dans l'intoxication aiguë au plomb. Ceci devrait être traité avec la dexaméthasone administrée par voie intraveineuse. Pour surmonter l'hyperactivité et d'autres troubles du comportement susceptibles de se développer lors d'une intoxication par des composés du plomb alkylé, une sédation prolongée avec du diazépam peut s'avérer nécessaire.

7.4 ELIMINATION DU POISON ABSORBÉ
7.4.1 Diurèse
Une diurèse forcée diminuera la réabsorption passive des tubules rénaux proximaux, augmentant ainsi la clairance de nombreux poisons. Ceci peut être réalisé en combinant la charge de fluide avec des agents osmotiques comme le mannitol ou en administrant un diurétique, par exemple le furosémide. L'excrétion de certains poisons est affectée par le pH de l'urine, car la réabsorption tubulaire passive est moins efficace avec une ionisation accrue du soluté dans le fluide tubulaire. L'excrétion de métaux toxiques, par exemple dans les cas d'intoxication aiguë au mercure inorganique ou de plomb, peut généralement être accélérée si un débit urinaire élevé est maintenu. La diurèse alcaline forcée est d'une certaine utilité pour aider à l'élimination des sels de lithium. Les intoxications graves au lithium peuvent nécessiter une dialyse pour parvenir à une élimination thérapeutique du métal toxique.

7.4.2 Excrétion biliaire
Les métaux toxiques qui ont une circulation entérohépatique pourraient avoir un effet prolongé sur le corps humain car l'excrétion dans la bile peut se produire contre un gradient de concentration élevé, suivi d'une réabsorption intestinale. La réabsorption peut être diminuée par l'utilisation de charbon activé. Clarkson, Small et Norseth (1973) ont décrit une autre façon de réduire la circulation entéro-hépatique. En fournissant un agent liant le complexe par voie perorale qui se liera avec le composé métallique excrété dans la bile, la réabsorption du métal est empêchée, et une excrétion fécale accrue des composés de métaux lourds soumis à une circulation entérohépatique extensive aura lieu . Une résine synthétique de polystyrène contenant des groupes sulfhydryle fixés a doublé le taux d’excrétion de méthylmercure de souris et abaissé les taux sanguins et tissulaires par rapport aux témoins non traités, une fois ajouté à la nourriture à une concentration de 1%. Chez l'homme, les concentrations de mercure dans le sang ont été réduites et l'excrétion fécale de méthylmercure augmentée lors du traitement avec la résine (Bakir et al., 1973). Cette résine n'est toutefois pas disponible dans le commerce. Vraisemblablement, cette résine aurait également inhibé l'absorption du cuivre dans les cas de la maladie de Wilson et réduit l'absorption du plomb et de l'arsenic dans les zones contaminées.

7.4.3 Dialyse
L'hémodialyse provoque généralement une élimination plus efficace des métaux toxiques non irréversibles liés aux tissus que la diurèse forcée. En général, toutefois, le rendement en ions métalliques dans le dialysat est faible. Les métaux pouvant être dialysés sont l'arsenic, le cuivre, le fer, le plomb, le lithium, le magnésium, le mercure, le potassium, le sodium, le strontium et le zinc. L'hémodialyse est indiquée lorsqu'une dose potentiellement mortelle a été absorbée, lorsque l'état clinique se détériore malgré un traitement adéquat par d'autres moyens et en cas de complication, telle qu'une pneumonie par aspiration ou une insuffisance rénale. Une hémodialyse prolongée est nécessaire en cas d'intoxication grave par les sels de lithium, où ce traitement peut sauver la vie. En cas d'intoxication aiguë grave par le mercure inorganique, une hémodialyse peut être réalisée après l'administration de DMPS (dimercaptopropanesulfonate) afin d'éliminer le chélate de mercure (Dargan et al., 2003). La dialyse péritonéale peut être essayée si l'hémodialyse n'est pas disponible.

7.4.4 Transfusion d'échange
Si le composé toxique est mal dialysable ou s’il n’existe pas d’hémodialyse, les échanges transfusés peuvent sauver la vie en cas d’empoisonnement grave par des agents demeurant dans le sang à des concentrations élevées. La transfusion d'échange est le traitement de choix en cas d'intoxication grave à l'arsine ou à la stibine.

7.5 DÉTOXIFICATION PAR INACTIVATION DU POISON ABSORBÉ
Pour contrer les effets d'un métal toxique absorbé, un nombre limité d'agents thérapeutiques peut être administré. Ces antidotes spécifiques ont des mécanismes d’action différents. L'antidote peut se combiner avec l'agent toxique pour former un composé moins toxique ou non toxique, qui peut être excrété plus efficacement dans l'urine. En outre, il peut concurrencer l'agent toxique et le déplacer de son site récepteur; ou il peut déplacer le poison dans un tissu où il ne peut pas exercer ses effets toxiques. Un exemple est le traitement de l'intoxication au plomb par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium. L'agent va déplacer le plomb de son site d'action et soulager ainsi temporairement la douleur intense causée par la colique de plomb. Il a été démontré qu'une infusion de potassium neutralisait la capacité de déplacement du potassium des sels de baryum solubles absorbés (Berning, 1975). Les perfusions intraveineuses de potassium en quantités appropriées constituent également un traitement efficace de l'intoxication au thallium en accélérant l'élimination du thallium des cellules et du corps entier. Certains antidotes ont été conçus spécifiquement pour lutter contre les métaux toxiques qui interagissent avec des groupes chimiques essentiels aux fonctions physiologiques normales. Ces antidotes métalliques, également appelés agents chélatants, forment un complexe stable avec le métal sous la forme d'un cycle hétérocyclique (Catsch, 1962; Aaseth, 1983). Les antagonistes et les chélates produits ne sont pas eux-mêmes sans effets secondaires toxiques et ne doivent donc pas être administrés de manière thérapeutique dans les cas d'intoxication bénins où le retrait d'une nouvelle exposition est suffisant pour favoriser la récupération. L'utilisation et l'abus du traitement par chélation sont examinés plus en détail ultérieurement.

7.6 THÉRAPIE PAR CHÉLATION
Les agents chélateurs sont des composés organiques ou inorganiques capables de se lier à des ions métalliques et de former des structures complexes ressemblant à des cycles, appelées chélates. Les cations métalliques, par exemple Ca2 +, Mg2 +, Hg2 +, Pb2 + et Cd2 +, ainsi que les métaux de transition tels que Mn, Cu, Fe et Co peuvent être chélatés par des agents chélateurs exogènes (thérapeutiques) et endogènes. Un chélateur thérapeutique optimal doit avoir une solubilité élevée dans l’eau, une résistance à la biotransformation, une capacité à atteindre les sites de dépôt de métaux et la capacité de conserver son pouvoir chélateur au pH des fluides corporels, soit environ 7,4 extracellulaire et environ 6,8 intracellulaire. L'ultrafiltrat rénal peut devenir nettement plus acide lors du passage vers le bas le long du système tubulaire, entraînant la décomposition du chélate dans l'urine. Idéalement, le chélateur devrait avoir une faible toxicité et les chélates formés devraient être inertes et rapidement éliminés (Flora & Pachauri, 2010). La chélation est indiquée dans le traitement de l'intoxication par les métaux, des maladies liées au stockage des métaux, en particulier de la maladie de Wilson, de la surcharge en fer due à la transfusion sanguine, comme dans la thalassémie et l'anémie falciforme, et pour contribuer à l'élimination des radionucléides métalliques dans le sang. corps. Les applications pharmacologiques et thérapeutiques des agents chélateurs ont été passées en revue par Catsch et Harmuth-Hoene (1976) et mises à jour par Aaseth (1983), Andersen (1999), Andersen et Aaseth (2002), Andersen (2004) et Aaseth, Skaug, Cao. et Andersen (2015). Un chélateur idéal devrait se lier sélectivement, entraînant la chélation et l'élimination suffisante d'un métal spécifique sous sa forme toxique, sans entraîner d'effets néfastes sur la santé ni affecter les concentrations d'éléments essentiels (Smith, 2013). Presque aucun chélateur ne répond à ces critères. Le mécanisme fondamental sous-jacent à la chélation est que l'agent thérapeutique doit posséder des groupes donneurs d'électrons présentant une forte affinité pour le métal à éliminer, le libérant ainsi des complexes avec des protéines ou d'autres ligands endogènes sous une forme dans laquelle il peut être facilement excrété. L’efficacité de l’échange de ligand thérapeutique dépend des facteurs suivants: (1) les constantes de stabilité relative du ligand métal-endogène et des complexes métal-thérapeutique, (2) le taux d’échange de ligand, (3) la concentration efficace de l'agent dans la région du complexe métal-ligand endogène, et (4) la stabilité du chélate nouvellement formé.
L'agent chélatant doit former avec le métal toxique des complexes beaucoup plus stables que ceux formés avec des métaux physiologiquement essentiels tels que le calcium, le zinc ou le cuivre. Le traitement est d'autant plus efficace que l'agent chélatant est administré alors que le métal est encore dans la circulation ou dans le compartiment des fluides extracellulaires, car une fois intracellulaire, le métal est moins accessible. De nombreux agents chélateurs apparaissent sous une forme ionisée et ont donc une capacité limitée à pénétrer dans les membranes cellulaires.
De plus, la solubilité du chélate dans l'eau et les lipides, respectivement, doit être prise en compte. La solubilité dans l’eau facilite le transport dans le sang et l’excrétion par les reins. En revanche, un chélateur lipophile peut plus facilement faire passer les membranes cellulaires pour chélater des éléments intracellulaires et a souvent une excrétion plus importante via la bile (Sears, 2013). Il faut tenir compte du fait que les effets de chélateur de métaux peuvent entraîner l'épuisement des métaux essentiels ou la redistribution des métaux toxiques vers d'autres tissus, par exemple le cerveau (Andersen, 2004; Andersen & Aaseth, 2002).

7.6.1 Dimercaprol (BAL ) - Un agent classique, mais maintenant obsolète?
Le 2,3-dimercaptopropanol (dimercaprol, British AntiLewisite, BAL), désormais un chélateur classique, a été synthétisé comme un antagoniste spécifique du gaz de guerre arsenical vésicant, le Lewisite, au cours de la Seconde Guerre mondiale (Peters, Stocken et Thompson, 1945; Carleton, Peters, & Thompson, 1948). C'est un composé dithiol qui entre en compétition avec les groupes sulfhydryle de la protéine pour les composés de l'arsenic. Il a également été utilisé comme antidote pour les autres métaux lourds en formant avec eux un chélate stable. Parmi les autres métaux pour lesquels le dimercaprol possède des propriétés chélatrices, le mercure sous forme inorganique, l'antimoine, l'arsenic, le bismuth et l'or (Andersen, 1999). Dans les cas d'encéphalopathie aiguë du plomb et d'augmentation de la pression intracrânienne, il a été conseillé d'administrer du dimercaprol par voie intramusculaire en association à une perfusion d'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA), dans le cadre d'une phase initiale (Chisolm, 1968). voir plus tard). La demi-vie du BAL est courte, le métabolisme et l’excrétion étant complets au bout de 4 h. Le BAL a des effets secondaires désagréables et parfois alarmants lorsqu'il est administré à dose complète. L’une des plus constantes est une augmentation de la pression artérielle accompagnée de tachycardie. Autres effets indésirables: nausées et vomissements, maux de tête, sensations de brûlure dans la bouche et la gorge, avec paresthésie des mains, sensation de constriction ou de douleur à la poitrine, larmoiement, salivation, rhinorrhée, transpiration et douleurs abdominales accompagnées de anxiété. En raison de sa haute toxicité, le dimercaprol ne convient plus maintenant que pour le traitement bref et initial des intoxications aiguës et mettant en jeu le pronostic vital (Mückter et al., 1997; Andersen & Aaseth, 2002). En raison des inconvénients majeurs du dimercaprol tels que la faible marge de sécurité, la tendance à la redistribution de l'arsenic et d'autres métaux lourds au cerveau et les injections douloureuses, ses analogues, DMPS et DMSA, ont maintenant remplacé le dimercaprol dans le traitement de la plupart des cas d'intoxication Pachauri, 2010; Aaseth et al., 2015).
Dans les rares cas où le dimercaprol est utilisé, il est administré par injection profonde dans une solution à 5% d’huile d’arachide. Il est généralement administré à raison de 2,5 mg / kg, toutes les 4 heures, le ou les premiers jours d'un empoisonnement aigu. Par la suite, le schéma thérapeutique antidotal doit être remplacé par DMPS ou DMSA. Le médicament BAL doit être administré à une dose plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dimercaprol est contre-indiqué pour le traitement de l'intoxication au cadmium et de l'intoxication par les deux composés alkylmercure de l'aryland. Le dimercaprol augmente la toxicité du sélénium et du tellure, entraînant des lésions rénales, et est donc contre-indiqué en cas d'intoxication par ces métaux (Amdur, 1958; Cerwenka & Cooper, 1961).

7.6.2 Sodium 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate (DMPS; Dimaval ) - En usage clinique
Cet analogue chimique hydrosoluble du dimercaprol est un antidote efficace pour le traitement de plusieurs formes d'intoxication par les métaux lourds. Sa toxicité est inférieure à celle du dimercaprol. L’agent a été synthétisé à l’origine par Petrounkine (1956) et est utilisé depuis de nombreuses années comme antidote aux métaux lourds en Russie et, plus récemment, dans le monde occidental également.
Le DMPS et son congénère, le DMSA, peuvent augmenter l’excrétion urinaire de cuivre et de zinc. Aux doses thérapeutiques, toutefois, ceci n’est pas considéré comme ayant une signification clinique. Des effets secondaires allergiques ont été rapportés. Aposhian (1983) a examiné les propriétés et les utilisations du DMPS ainsi que du DMSA. Le DMPS est efficace pour augmenter l'excrétion des métaux sans provoquer d'effets néfastes graves sur la santé en cas d'intoxication aiguë et chronique par le mercure organique et inorganique, le bismuth, l'arsenic et l'intoxication chronique au plomb (Andersen, 1999; Aposhian et al., 1995; Aaseth et al., 2015 ).
Le DMPS (Dimaval) peut être administré par voie orale ou parentérale. Il peut être administré par perfusion intraveineuse continue, à raison de 20 mg / kg par jour, dans une solution saline physiologique ou dans une solution de Ringer au cours de la première journée suivant une intoxication aiguë. Il peut également être administré par voie intramusculaire sous forme de solution à 5% à raison de 5 mg / kg trois ou quatre fois au cours des premières 24 h, deux ou trois fois le deuxième jour et une ou deux fois les jours suivants. Le DMPS est principalement distribué extracellulairement et dans une faible mesure également intracellulaire. Chez l’homme, il est biotransformé en disulfures acycliques et cycliques, puis le médicament et ses métabolites sont rapidement excrétés par l’urine. Le DMPS avait un bon effet de traitement dans un cas de maladie de Wilson où l'intolérance s'était développée pour la pénicillamine et la triéthylènetétramine, entraînant une cuprurèse efficace (Walshe, 1984, 1985). Dans deux autres cas rapportés par le même auteur, des effets néfastes sur la santé ont été observés. Dans des expériences sur des animaux, le DMPS a empêché les effets mortels d'un certain nombre de composés de l'arsenic. Le DMPS a été utilisé en Europe orientale pour traiter l'intoxication à l'arsenic chez l'homme. Le traitement au DMPS a permis d'améliorer de manière significative l'état clinique des patients présentant une intoxication chronique à l'arsenic en raison de la consommation d'eau de boisson contaminée à l'arsenic, qui affecte des millions de personnes au Bengale occidental (Guha Mazumder et al., 2001). Un traitement au DMPS associé à un bon régime alimentaire riche en protéines réduisait considérablement les symptômes des patients.
Le DMPS est également l’antidote de choix en cas d’empoisonnement au polonium (Po). Comme le montre l'assassinat de l'ancien espion russe Alexander Litvinenko en 2006, des agents puissants sont nécessaires pour traiter les empoisonnements au radiopolonium. L'isotope
210Po est un émetteur alpha de haute énergie avec une demi-vie de désintégration de 138 jours et est l’une des matières radioactives les plus dangereuses. Une contamination interne avec des doses même infimes peut s'avérer mortelle. Sa toxicité est causée par sa radioactivité et non par ses propriétés chimiques. Le traitement avec un agent chélateur n'est efficace que s'il est administré tôt, de préférence dans l'heure qui suit l'exposition. Le DMPS par voie intraveineuse est recommandé pendant les 2 premiers jours après l'intoxication au 210Po, suivi du DMPS oral pour les prochains jours (Rencova, Volf, Jones et Singh, 1994; Aaseth et al., 2015).
En Union soviétique, le DMPS a été utilisé avec succès dans le traitement de l'intoxication chronique au plomb. Le DMPS peut également jouer un rôle majeur dans le traitement de l'intoxication à l'alkylmercure. Dans une étude de l'efficacité relative du DMPS par rapport à la pénicillamine, dans le cas d'intoxication à l'alkylmercure en Iraq, le DMPS s'est révélé l'agent le plus efficace, réduisant la demi-vie biologique moyenne du mercure dans le sang d'environ 65 à 10 jours (Clarkson et al., 1981). Les effets indésirables du traitement n'ont pas été observés. Les auteurs ont conclu qu'une excrétion accélérée entraînant une réduction des taux de mercure dans le sang serait cliniquement utile si elle était administrée avant que des dommages irréversibles se soient produits. Le DMPS a également été utilisé pour le traitement de l'intoxication au mercure inorganique après l'inhalation de vapeurs de mercure ou l'ingestion d'oxyde mercurique. Il a été rapporté qu'il était efficace pour augmenter l'excrétion de mercure dans l'urine (Dargan et al., 2003; Liu et al., 2011). Dans une étude réalisée dans une zone d’exploitation aurifère aux Philippines, les mineurs d’or exposés au mercure inorganique ont été comparés à un groupe de personnes vivant en aval mangeant du poisson contenant des concentrations considérables de méthylmercure (Böse-O'Reilly et al., 2003). Au total, 106 sujets ont été traités avec 400 mg de DMPS par voie orale pendant 2 semaines. Malgré la période de traitement relativement courte, des effets positifs ont été observés dans le groupe exposé au mercure métallique ainsi que dans le groupe exposé au méthylmercure. Des améliorations significatives ont été notées pour le test de Romberg, les tests d'ataxie, le tapotement au crayon et la perception visuelle. La majorité des patients ont signalé une amélioration significative de la mémoire, de l'insomnie, du goût métallique dans la bouche, de la fatigue et de l'anxiété. La seule complication rapportée était une éruption cutanée allergique chez un patient, qui avait été exclu de l'essai (Böse-O'Reilly et al., 2003; Bernhoft, 2012). Le DMPS a également été efficace pour le traitement de l'intoxication au mercure inorganique causée par l'utilisation de produits cosmétiques éclaircissants pour la peau (Chan, 2011).
Le DMPS a été utilisé comme test de diagnostic pour l’exposition à de faibles concentrations de mercure, ce qui suggère que le mercure urinaire après le DMPS pourrait être un meilleur indicateur de l’exposition que l’excrétion urinaire de mercure non contestée (Aposhian et al., 1995). Cependant, l'utilisation clinique de tels tests de provocation a été remise en question (Aaseth et al., 2015).
En conclusion, le DMPS est désormais considéré comme l'antidote optimal des intoxications par l'arsenic et le mercure inorganique, alors que le DMSA semble être plus efficace dans les intoxications par le plomb et le mercure organique, mais des études complémentaires dans ce domaine sont justifiées (Aaseth, Jacobsen, Andersen, & Wickstrøm). , 1995; Andersen, 1999).

7.6.3 Acide méso-2,3-dimercaptosuccinique (DMSA; Succimer ) - Utilisation clinique et mauvaise utilisation
Plusieurs rapports d'Union soviétique, de Chine et des pays occidentaux montrent l'efficacité et la faible toxicité du DMSA dans le traitement des intoxications à l'arsenic, au plomb et au mercure (Andersen, 2004). Cet analogue du dimercaprol fait partie des moins toxiques des chélateurs. Il peut être administré par voie parentérale ou orale à raison de 30 mg / kg par jour pendant 5 à 7 jours, suivis de 20 mg / kg par jour pendant 1 à 3 semaines. Le médicament est lié à 95% aux protéines plasmatiques, probablement à cause de la liaison de l’un de ses groupes sulfhydryle à un résidu de cystéine sur l’albumine, l’autre SH restant disponible pour chélater les métaux (Miller, 1998). Le DMSA est rapidement excrété dans l'urine. Environ 10 à 25% de la dose administrée par voie orale est excrétée dans l'urine, la majeure partie en 24 h et la plupart (> 90%) sous forme de conjugués DMSA-cystéine disulfure (Bradberry et Vale, 2009). Le DMSA diminue les dépôts de plomb et de méthylmercure dans le cerveau (Aaseth et al., 1995).
Le DMSA, qui a une toxicité inférieure au DMPS, est généralement l’antidote préféré de l’intoxication grave au plomb chez les enfants (Angle, 1993; Cao, Chen, Bottai, Caldwell et Rogan, 2013), ainsi que chez les adultes (Crinnion , 2011; Aaseth et al., 2015; Bradberry et Vale, 2009). Il a été enregistré aux États-Unis en 1991 pour le traitement oral de l'intoxication par le plomb chez les enfants, un problème important dans les sous-groupes de population pauvres. Quatre enfants intoxiqués par le plomb ont été traités au DMSA pour cinq traitements de 10 jours chacun (Chisolm, 1992). Après chaque traitement, la plombémie augmentait à nouveau, indiquant la nécessité d'une chélation répétée. Le rebond de la concentration de plomb dans le sang qui survient après l’évolution de la chélation est considéré comme étant principalement causé par la mobilisation du plomb dans les os, ce qui nécessite la nécessité d’une chélation répétée.
Dans un article de synthèse, la DMSA à raison de 30 mg / kg par jour augmentait de manière significative l’excrétion de plomb dans l’urine et réduisait de manière significative les taux de plomb dans le sang chez les patients empoisonnés au plomb, bien qu’une variation interindividuelle importante ait été rapportée. Au cours d'une période de 5 jours, l'excrétion quotidienne moyenne de plomb dans l'urine était 5 à 20 fois supérieure à la valeur de référence, et les concentrations sanguines de plomb ont diminué jusqu'à 50% par rapport aux concentrations de base (Bradberry & Vale, 2009). Cinq travailleurs de la fonderie empoisonnés au plomb ont reçu du DMSA en doses croissantes du premier au sixième jour. Une chute marquée de la concentration de plomb dans le sang était accompagnée d'une augmentation significative de l'excrétion urinaire de plomb et de cuivre mais sans effet sur l'excrétion urinaire de calcium, de fer, de magnésium ou de zinc (Friedheim, Graziano, Popovac, Dragovic et Kaul, 1978). Les enfants exposés au plomb traités avec Succimer et dont le taux sanguin de plomb était inférieur à 450 µg / L, âgés de 12 à 33 mois, présentaient une nette réduction du taux de plomb dans le sang après une semaine de traitement (42%). Dans cette étude, le DMSA a produit une différence moyenne par rapport au placebo de 45 µg Pb / L pendant 6 mois de suivi et de 27 µg Pb / L pendant 12 mois. Cependant, le DMSA n'a pas amélioré les scores au test de cognition, de comportement ou de fonction neuropsychologique (Rogan et al., 2001). Apparemment, le traitement par chélation n’est pas indiqué chez les enfants dont le taux de Pb dans le sang est inférieur à 450 µg / L (2,2 µmol / L).
Bien que le DMSA soit efficace dans le traitement de l'intoxication au plomb, des effets indésirables ont été rapportés. Ils comprennent une gêne gastro-intestinale, une réaction cutanée, une neutropénie légère et une augmentation des enzymes hépatiques. Une forte réaction musculo-cutanée dans un cas d'intoxication chronique au plomb (Grandjean, Jacobsen et Jørgensen, 1991) et d'anémie hémolytique a été rapportée chez un travailleur exposé au plomb au travail (Gerr, Frumkin et Hodgins, 1994).
L'efficacité du DMSA dans la liaison et la mobilisation du mercure a été démontrée dans un certain nombre d'études chez l'animal analysées par Aposhian (1983) et Aaseth et al. (1995). La mobilisation et l'élimination du méthylmercure par hémodialyse complexante extracorporelle au DMSA ont donné des résultats prometteurs dans des expériences sur des chiens (Kostyniak, 1982). Dans une étude portant sur des enfants âgés de 12 à 33 mois, le traitement au DMSA a entraîné une réduction modeste de la concentration de mercure organique après une semaine et a ralenti ou empêché l'accumulation de mercure organique après plusieurs traitements tous les 5 mois (Cao et al., 2011). Aucun effet n'a été observé sur les concentrations sanguines de cadmium dans le même groupe (Cao et al., 2013).
Le DMSA et le DMPS ont tous deux un potentiel thérapeutique en cas d'intoxication aiguë par l'arsenic et les sels de mercure inorganiques (Kosnett, 2013), bien que le DMPS semble être l'agent le plus efficace dans ces derniers empoisonnements. Et l'antidote doit être administré tôt après l'intoxication, de préférence quelques minutes à quelques heures. Contrairement au BAL, ces agents ne redistribuent pas l'arsenic ou le mercure au cerveau.
Une faible exposition au mercure chez les enfants peut résulter de l'ajout de l'agent antiseptique thiomersal dans les vaccins. Le thiomersal est métabolisé en éthylmercure dans le corps humain. On a prétendu que ce mercure, même à des doses infimes, pouvait entraîner une maladie grave de l’autisme (Bernard, Enayati, Redwood, Roger et Binstock, 2001). Cette hypothèse a conduit à la proposition d'une chélation du mercure avec le DMPS ou le DMSA comme traitement de l'autisme (Kidd, 2002). Cependant, aucun article revu par des pairs n'a signalé un excès de mercure dans le sang, l'urine ou les cheveux de sujets atteints d'autisme (Aschner et Walker, 2002; Wecker, Miller, Cochran, Dugger et Johnson, 1985). Les revues critiques ont conclu que le soutien scientifique à la chélation du mercure dans l'autisme fait défaut (Davis et al., 2013; Crisponi et al., 2015).

7.6.4 Edétate de calcium et de sodium (CaNa2EDTA ) - Données cliniques Utilisation et mauvaise utilisation
L'EDTA, un autre chélateur classique et des composés apparentés sont capables de chélater de nombreux métaux divalents et trivalents in vitro. CaNa2EDTA est un dérivé de l'EDTA. La perfusion du sel de sodium va chélater le calcium du corps et une tétanie hypocalcémique pourrait s'ensuivre. Cependant, le sel de calcium disodique, calcium EDTA, a été utilisé comme agent thérapeutique, car il lie le plomb au déplacement du calcium du chélate. Ainsi, le complexe PbNa2EDTA sera excrété des fluides corporels laissant Ca derrière. Cependant, il a des effets secondaires toxiques dangereux dans la chélation des métaux. Le calcium EDTA est peu absorbé par le tractus gastro-intestinal (<5%) et doit donc être administré par voie intraveineuse. Il se répartit principalement dans le liquide extracellulaire et est rapidement excrété par filtration glomérulaire. Environ 50% d'entre elles apparaissent dans l'urine en l'espace d'une heure. La demi-vie d'élimination du médicament est de 1,4 à 3 h chez l'adulte et il est entièrement excrété en moins de 24 h. En raison des effets toxiques de l'EDTA calcique, l'administration de l'agent doit être surveillée avec soin. Le rein est l'organe critique. Les effets secondaires indésirables du traitement de l’empoisonnement au plomb incluent une réaction fébrile avec maux de tête, myalgie, nausées et vomissements. De plus, l'EDTA peut redistribuer le plomb dans le cerveau après une exposition aiguë ou chronique au plomb (Andersen, 2004). Lacrimation, congestion nasale, lésions cutanéo-muqueuses, glycosurie, hypotension et anomalies de l'ECG ont également été rapportés, ainsi que des réactions allergiques (Wax, 2013). Un traitement prolongé à l'EDTA calcique entraîne un épuisement du magnésium et des métaux traces, le plus marqué étant dû à l'excrétion de zinc.
Le traitement par chélation avec l'EDTA a été discuté en tant que traitement alternatif pour les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (Clarke, Clarke et Mosher, 1955; Meltzer, Kitchell et Palmon, 1961; Lamas et al., 2013). Dans un article de Seely, Wu et Mills (2005), un examen systématique des articles publiés dans ce domaine a été entrepris. Les auteurs ont conclu que les meilleures preuves disponibles ne justifiaient pas l'utilisation thérapeutique du traitement de chélation à l'EDTA dans le traitement des maladies cardiovasculaires. Des résultats similaires ont été rapportés dans des articles de synthèse de Shrihari, Roy, Prabhakaran et Reddy (2006) et Crisponi et al. (2015). Il convient de souligner que le traitement à l'EDTA est associé à des effets indésirables graves, menaçant le pronostic vital. Dans un essai sur l'effet anti-athérogène possible de l'EDTA, 6 patients du groupe expérimental ont présenté des signes cliniques d'hypocalcémie potentiellement mortelle (Sloth-Nielsen et al., 1991) et plusieurs décès ont été rapportés (Brown, Willis, Omalu et Leiker). 2006; Baxter & Krenzelok, 2008). De plus, des lésions rénales graves ont été rapportées après un tel traitement par chélation (Nissel, 1986). Le chélate de calcium d'EDTA (CaEDTA) a montré des effets tératogènes (Catsch & Harmuth-Hoene, 1976) et a provoqué des anomalies chez les ratons prélevés par césarienne au jour 21. Augmentation de plusieurs anomalies (fente palatine, adactylose ou syndactylie, côte anormale vertèbres anormales) ont été observées avec l’augmentation des doses de CaEDTA. L'incorporation de zinc dans le chélate a eu un effet protecteur (Brownie et Aronson, 1984).
De nombreux effets secondaires de l'EDTA calcique ont été attribués à une chélation excessive après l'administration de fortes doses sur une courte période. En raison de ses effets indésirables, l'EDTA calcique est progressivement remplacé par le DMSA dans le traitement de l'intoxication par le plomb (Aposhian et al., 1995). Dans des études antérieures, CaEDTA a également été utilisé pour traiter les cas de toxicité au manganèse, présentant des symptômes neurotoxiques ressemblant au parkinsonisme (Andersen, 1999). Des rapports de cas ultérieurs, cependant, indiquent qu'un autre antidote, l'agent tuberculostatique PAS (paraaminosalicylate), pourrait être un agent neuroprotecteur plus efficace dans la toxicité du manganèse. Cependant, ce traitement doit être administré tôt après l'exposition, avant l'apparition de changements irréversibles (Jiang et al., 2006; Zheng et al., 2009).

7.6.5 Acide diéthylènetriaminepentaacétique (DTPA ) - et Chélation des radionucléides
Le DTPA est un autre acide polyamino polycarboxylique synthétique ayant des propriétés similaires à celles de l'EDTA. Il forme également des chélates stables avec du calcium. Le sel de calcium a été utilisé pour accélérer l'élimination du plutonium et des actinides connexes. L'agent est principalement administré par voie intraveineuse ou intramusculaire ou par inhalation car il est mal absorbé par le tractus gastro-intestinal. En raison de la raréfaction du zinc lors d'une administration à long terme, il a été suggéré de remplacer le DTPA calcique par du DTPA zinc aux derniers stades du traitement (Taylor & Volf, 1980). Comme avec tous les chélateurs, le DTPA est plus efficace s'il est administré peu de temps après l'exposition. Des dérivés lipophiles du DTPA sont en cours de développement. Un exemple est Puchel, qui peut être administré sous forme d'aérosol pour réduire la concentration dans le poumon de particules d'oxyde de plutonium cancérogènes inhalées (Stradling, Stather, Ham et Sumner, 1981). Le plutonium et l'américium ont, dans une certaine mesure, été éliminés avec le DTPA administré par voie intraveineuse à une dose d'environ 1 g / jour, parfois pendant de longues périodes sans effet indésirable (Raymond & Smith, 1981; Fukuda, 2005). Alors que le DTPA pulmonaire insufflé était efficace pour mobiliser les dépôts de plutonium 239 à partir du poumon, le traitement le plus efficace pour la reconstitution du plutonium à partir du corps entier était l’administration pulmonaire précoce de DTPA complétée par une perfusion intraveineuse de solution de DTPA (Grémy, Tsapis, Bruel, Renault). , & Van der Meeren, 2012). L'association parentérale de DTPA-PAS (acide p-aminosalicylique) réduit la teneur en plutonium dans le foie et les os de souris (Schubert, 1983). CaNa3DTPA est tératogène en raison de son effet d'épuisement du Mn et du Zn. Par conséquent, l'agent est contre-indiqué pendant la grossesse, en particulier lors de l'administration de doses multiples (Flora & Pachauri, 2010).

7.6.6 Pénicillamine (Cuprimine ) - Ancienne mais non périmée
La diméthylcystéine, ou pénicillamine, est un monothiol dérivé de la dégradation hydrolytique de la pénicilline. La D-pénicillamine est utilisée depuis plusieurs décennies dans le traitement de chélation orale. Il a une affinité particulièrement élevée pour le cuivre par l’intermédiaire de ses groupes donneurs d’électrons. Il pourrait également chélater le fer, le plomb, le mercure et le zinc et, dans une certaine mesure, augmenter l'excrétion de ces métaux dans l'urine. La pénicillamine est bien absorbée par le tractus gastro-intestinal (environ 50% après administration orale) et la concentration plasmatique maximale est observée entre 1 et 4 h après la prise orale. Son volume de distribution est proche de celui de l'eau extracellulaire et une partie d'une dose systémique forme des disulfures mélangés avec de la sérumalbumine. Le métabolisme est insignifiant et la majeure partie d’une dose est rapidement excrétée dans l’urine sous forme de D-pénicillamine libre ou de dimère oxydé. Sa demi-vie d'élimination est comprise entre 3 heures et plus de 5 heures (Netter, Bannwarth, Péré et Nicolas, 1987). Les effets indésirables les plus importants de la pénicillamine sont les réactions de sensibilité aiguë se manifestant par de la fièvre, des éruptions cutanées, des dyscrasies sanguines et, parfois, un syndrome néphrotique avec protéinurie. La pénicilline étant une sensibilité croisée, les sujets allergiques à la pénicilline ne doivent pas recevoir de pénicillamine. La pénicillamine est un antagoniste de la pyridoxine, bien que les effets cliniques d’un tel déficit après un traitement par la D-pénicillamine soient inhabituels.
La pénicillamine est administrée par voie orale, avant les repas, en quatre doses fractionnées à raison de 0,5 à 1,5 g par jour, bien que jusqu'à 5 g par jour aient été administrés sans effets néfastes sur la santé. Les protéines doivent être analysées dans l'urine et une numération sanguine complète doit être effectuée toutes les semaines. Toutefois, si le traitement dure plus de deux à trois mois, comme dans le traitement de la maladie de Wilson, ces tests peuvent ensuite être effectués une fois par mois. Dans la maladie de Wilson, 500 mg de pénicillamine sont administrés avant les repas trois fois par jour. Une fois la stabilité atteinte, celle-ci peut être réduite à 750 mg / jour et maintenue indéfiniment pour maintenir une balance en cuivre négative. Chez les enfants, 25 mg / kg est approprié.
La pénicillamine est également efficace dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et des affections apparentées. Son mode d'action dans ces conditions est essentiellement inconnu (Munthe, Jellum et Aaseth, 1979).

7.6.7 Triéthylènetétramine (Trientine, TETA ) - Utilité clinique
TETA est un médicament de choix pour les intoxications aiguës au cuivre. Il est principalement administré par voie orale, bien que l'absorption gastro-intestinale soit relativement faible. Comme moins de 20% d'une dose orale de TETA marqué au 14C chez le rat ont été retrouvés dans la carcasse et dans l'urine, une partie de son action semble impliquer une diminution de l'absorption intestinale du cuivre. Deux métabolites majeurs de la TETA ont été identifiés, la N1-acétyltriéthylènetétramine et la N1N10-diacétyltriéthylènetramine. L'ancien métabolite est censé jouer un rôle important dans les mécanismes moléculaires par lesquels TETA extrait le cuivre du corps. Après l'administration intraveineuse, la moitié de la dose a été rapidement excrétée dans l'urine, mais une petite fraction a été récupérée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire (Gibbs & Walshe, 1986). Bien que la trientine soit utilisée en clinique depuis des décennies, nombre de ses aspects pharmacologiques, tels que la fraction exacte d'absorption chez l'homme et l'étendue de sa pénétration présumée au travers de la barrière hémato-encéphalique, n'ont pas encore été pleinement étudiés. La trientine semble également exercer un effet anticancéreux, mais le mécanisme en est inconnu (Lu, 2010).
Alors que l'efficacité de la trientine est de mieux en mieux comprise et qu'elle entraîne moins d'effets secondaires que la pénicillamine, elle est considérée par plusieurs experts comme le premier médicament de choix pour le traitement initial de la maladie de Wilson (Andersen, 1999; Weiss et al., 2013). La posologie recommandée pour le traitement de la maladie de Wilson est de 0,75 à 2 g / jour (Flora & Pachauri, 2010).

7.6.8 Déféroxamine (DFO ) - Le chélateur de fer classique
Le MPO est un agent chélateur ayant une affinité remarquable pour le fer trivalent et une affinité moindre pour les autres métaux. Ainsi, il s'agit d'un agent chélateur approprié pour le traitement de maladies liées au fer. Il est faiblement absorbé par le tractus gastro-intestinal, mais, administré par voie parentérale, il se complexe avec le fer dans un pool chélatable diffus et est rapidement excrété sous forme de ferrioxamine rouge, environ deux tiers par les reins et un tiers par la bile dans les fèces. La déféroxamine peut être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Donné par voie perorale, il chélate le fer restant dans la lumière de l'intestin, empêchant ainsi l'absorption du fer et détoxifiant la substance. C'est le traitement de choix en cas d'intoxication aiguë par le fer, réduisant considérablement la mortalité chez les enfants, à condition qu'il soit administré à un stade précoce. Son efficacité par voie intraveineuse dépend également de l'induction d'une diurèse forcée, augmentant ainsi l'élimination du chélate de ferrioxamine. Si une oligurie se développe, une dialyse péritonéale ou une hémodialyse peut être tentée pour faciliter l'élimination.
La déféroxamine s'est également révélée efficace pour le traitement de la surcharge en fer chronique après plusieurs transfusions sanguines. Dans la thalassémie et la drépanocytose, la perfusion sous-cutanée continue de DFO est un schéma de base, également administré aux jeunes enfants recevant une transfusion sanguine régulière (dose de DFO: 40 mg / kg, 8-12 h / jour, 5 jours / semaine). Cependant, le MPO est principalement distribué dans l'espace extracellulaire et n'a qu'un accès limité aux dépôts de fer dans les cellules cardiaques et hépatiques. Par conséquent, il est maintenant souvent administré en association avec l'un des nouveaux agents oraux, le défériprone ou le déférasirox, afin d'obtenir une mobilisation plus efficace des dépôts intracellulaires (Mourad et al., 2003). La surcharge en fer chez ces patients cause principalement des dommages au cœur, mais également au foie et à d'autres tissus. La maladie cardiaque est la principale cause de décès en cas de surcharge en fer liée aux transfusions (Borgna-Pignatti et al., 2005). Lors du suivi du traitement de chélation dans ces cas de sidérose, il est recommandé d'utiliser une IRM cardiaque en plus du dosage fréquent de la ferritine sérique. En effet, la cardiomyopathie induite par le fer est cliniquement asymptomatique jusqu'aux stades avancés, lorsque le pronostic est mauvais (Modell et al., 2008).
L'hémodialyse à long terme pour l'insuffisance rénale chronique a été associée à une accumulation d'aluminium dans le cerveau, résultant d'une teneur élevée en aluminium dans l'alimentation en eau de dialyse, provoquant une encéphalopathie. La déféroxamine a été utilisée pour éliminer avec succès l'aluminium dans les encéphalopathies de dialyse (Ackrill, Ralston, Day et Hodge, 1980), entraînant une amélioration clinique. La déféroxamine élève l'aluminium sérique à des niveaux élevés et permet son élimination par les techniques de dialyse conventionnelles. Le traitement au MPO s'est révélé bénéfique pour les patients hémodialysés présentant une maladie osseuse associée à l'aluminium (Smith, 2013).
Dans les cas graves d’empoisonnement au fer avec choc, le MPO est administré par perfusion intraveineuse lente à un débit ne dépassant pas 15 mg / kg, avec un maximum de 80 mg / kg par 24 h. En l'absence de choc, il peut être administré par voie intramusculaire à raison de 2 g pour un adulte et de 1 g pour un enfant toutes les 12 h. Un lavage gastrique peut être effectué avec 5 g de DFO dissous dans 1 L d'eau et 5 à 10 g de déféroxamine dans 50 à 100 mL d'eau peuvent être laissés dans l'estomac pour chélater le fer non absorbé dans les intestins.
Bien que bien toléré, l’administration intraveineuse rapide de DFO peut provoquer une hypotension transitoire avec réactions de type histamine ou anaphylactiques. Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale.

7.6.9 Defériprone (Ferriprox ) - Agent oral pour la désintoxication du fer
La défériprone, la 1, 2-diméthyl-3-hydroxypyrid-4-one, est efficace dans le traitement à long terme par chélation du fer de la surcharge en fer transfusionnelle lors de la thalassémie et de la drépanocytose. Il convient au traitement à domicile car il peut être administré par voie orale (Kontoghiorghes, Pattichi, Hadjigavriel et Kolnagou, 2000). Dans une étude de Piga, Gaglioti, Fogliacco et Tricta (2003), la mortalité et l'aggravation du dysfonctionnement cardiaque étaient significativement plus faibles chez les patients traités par la défériprone que chez ceux traités à la déféroxamine sous-cutanée au cours d'une période de suivi moyenne de six ans. Cela indique que la défériprone est plus efficace pour réduire le fer cardiaque que la déféroxamine. La défériprone associée à la déféroxamine à faibles doses peut être utilisée chez les patients nécessitant un traitement par chélation à vie (Mourad et al., 2003). Cette association thérapeutique s'est révélée très efficace en ce qui concerne l'élimination du fer cardiaque et le traitement des maladies liées au fer (Kwiatkowski, 2011; Kolnagou, Kleanthous et Kontoghiorghes, 2011). La dose habituelle de défériprone est de 75 mg / kg par jour pris sous forme de comprimés espacés de 8 heures environ. Il est rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal et apparaît dans le sérum quelques minutes après son administration. La principale voie d'excrétion est via les reins, avec une demi-vie d'environ 60 min. L'élimination dans l'urine est proche de 100%, les principales espèces étant le défériprone libre. La toxicité aiguë de la défériprone est légèrement inférieure à celle de la déféroxamine (Flora & Pachauri, 2010). L'excrétion de fer dans l'urine après une dose de 75 mg / kg de défériprone est comparable à celle induite par la déféroxamine à une dose de 50 mg / kg (Kwiatkowski, 2011). Les principaux effets indésirables rapportés sont les symptômes gastro-intestinaux, les maux de tête et les arthropathies. Les complications les plus graves mais les plus rares du traitement par la défériprone sont l'agranulocytose transitoire et la neutropénie (Fig. 7.1).
FIGURE 7.1 Formules chimiques des agents chélateurs du fer par voie orale déférasirox (a) et défériprone (b).

7.6.10 Deferasirox (Exjade ) - Un nouveau comprimé efficace pour la désintoxication du fer
Une nouvelle alternative prometteuse à la déféroxamine et à la défériprone est le déférasirox (acide 4- [3,5- bis ( 2-hydroxyphényl) -1,2,4-triazol-1-yl] benzoïque (Exjade). Il s'agit d'un tridentate actif par voie orale. chélateur qui lie le fer dans un rapport de 2: 1. Le médicament a une affinité plutôt sélective pour le fer et une chélation minimale du cuivre et du zinc.Le déférasirox mobilise efficacement et sélectivement le fer des tissus hépatique et cardiaque, facilitant ainsi l'excrétion du fer (Musallam & Taher, 2011). Peut être administré par voie perorale, est rapidement absorbé et atteint sa concentration plasmatique maximale 1 à 3 heures après l'administration. La demi-vie plasmatique après l'administration d'une dose orale unique à l'homme était d'environ 10 heures (plage: 7–16 h) permettre à un adulte de prendre environ deux comprimés de 500 mg une fois par jour (Piga et al., 2006) .Le chélate de déférasirox-fer a une excrétion urinaire limitée et est principalement excrété par la bile dans les fèces.
Le déférasirox a fait l'objet de plusieurs essais cliniques (Nisbet-Brown et al., 2003). Les effets indésirables comprennent les troubles gastro-intestinaux, les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales, les éruptions cutanées et la néphrotoxicité (Kwiatkowski, 2011). L'utilisation de doses plus élevées de déférasirox (dose maximale de 40 mg / kg par jour) augmentera l'excrétion de fer, mais également les effets secondaires toxiques. Bien que plusieurs essais non randomisés suggèrent que le déférasirox est efficace pour éliminer le fer cardiaque chez les patients atteints de sidérose, des essais cliniques randomisés sont nécessaires pour vérifier cette observation (Xia, Zhang, Huang et Jiang, 2013). Comme indiqué dans la méta-analyse de Xia et al. (2013), le déférasirox semblait avoir une marge de sécurité raisonnable par rapport à la déféroxamine.
Des traitements de chélation plus efficaces, moins toxiques et moins coûteux sont disponibles pour la majorité des patients grâce à l'utilisation de défériprone ou de l'association de défériprone et de déféroxamine (Kontoghiorghes, Kolnagou, Peng, Shah et Aessopos, 2010).

7.6.11 Diéthyldithiocarbamate (DDC)
Le DDC est un agent chélatant qui s'est avéré efficace dans le traitement de l'intoxication aiguë au nickel-carbonyle, augmentant de manière significative l'excrétion de nickel dans l'urine et les fèces (Sunderman, 1971). Dans les cas d'intoxication modérément sévère, le DDC peut être administré par voie orale initialement à raison de 50 mg / kg en doses fractionnées. Au faible pH du suc gastrique, cependant, le DDC se dégrade en éthylamine et en sulfure de carbone. Cette réaction peut être minimisée par l'administration concomitante de 2 g de bicarbonate de sodium par voie orale. En formant des chélates lipophiles avec du nickel divalent, le DDC peut réduire la charge de nickel dans les poumons. D'autre part, ce complexe a une affinité pour les tissus riches en lipides, y compris le cerveau, et peut donc augmenter les concentrations de nickel dans le cerveau. En conséquence, le DDC a été remplacé par le DMSA dans de tels cas d’empoisonnement. Ainsi, aujourd'hui, la DDC n'a pas sa place dans le traitement par chélation, à l'exception de la dermatite au nickel (Barceloux, 1999). Le disulfirame (Antabuse, Wyeth, PA), forme disulfure de DDC, est un agent pharmacologique contre l’abus d’alcool. Il peut également être utilisé pour le traitement de la dermatite de contact au nickel. Après absorption dans l'intestin, le disulfirame est métabolisé en sa forme monomère, la DDC. Le métabolite se chélate avec le nickel, ce qui donne une concentration accrue dans le sang et une excrétion accrue par l'urine et la bile. Il a été signalé que ce traitement diminuait la fréquence et l'intensité des poussées chez les sujets sensibilisés au nickel présentant une dermatite de contact chronique et récurrente. (Tammaro, Narcisi, Persechino, Caperchi et Gaspari, 2011).

7.6.12 Combinaisons d'agents chélateurs
Chez des patients thalassémiques atteints de sidérose, des études récentes ont montré qu'un traitement combiné à base de déféroxamine et de défériprone à des doses inférieures à celles utilisées en clinique normale élimine efficacement le fer des organes vulnérables, notamment du cœur (Kolnagou et al., 2011). Le défériprone peut vraisemblablement mobiliser du fer intracellulaire provenant de cardiomyocytes et jouer le rôle d'agent de navette, alors que la déféroxamine agit principalement de manière extracellulaire.
Le déférasirox peut également être associé au défériprone dans le traitement de la surcharge en fer (Totadri et al. 2015). Cette combinaison est préférable à la combinaison déféroxamine-défériprone chez les patients thalassémiques majeurs, vivant généralement dans des pays en développement, en raison du coût élevé des perfusions parentérales de déféroxamine. De plus, la monothérapie avec de la défériprone ou du déférasirox ne permet pas toujours d'obtenir un contrôle optimal, en particulier chez les patients thalassémiques fortement chargés en fer. La combinaison orale déféroxamine-défériprone a été rapportée comme étant sûre et efficace chez ces patients (Totadri et al. 2015).
L'administration concomitante de DMSA et de son ester monoisoamylique lipophile (MiADMSA) s'est révélée efficace pour réduire efficacement le stress oxydatif induit par l'arsenic, et l'association a donné des concentrations d'arsenic plus faibles dans le sang et les tissus mous que la monothérapie (Mishra, Mehta et Flora, 2008). Récemment, il a été rapporté que l'administration combinée de CaNa2EDTA et de MiA-DMSA contrecarrait la toxicité chronique au plomb en termes de modification des taux de neurotransmetteurs, de modifications du comportement neurologique, de marqueurs de l'apoptose et de mort cellulaire neuronale (Flora, Saxena et Mehta, 2007). Cependant, la toxicité de ce dérivé de DMSA lipophile en utilisation clinique est inconnue (Mehta et al., 2002).

Le traitement combiné par l'EDTA et le dimercaprol était auparavant recommandé en cas d'intoxication aiguë par le plomb chez les enfants présentant un œdème cérébral et / ou une encéphalopathie ou une plombémie supérieure à 1000 µg / L (5 µmol / L), car la combinaison réduisait plus efficacement les concentrations de plomb dans le sang agent seul (Chisolm, 1968). L'encéphalopathie aiguë au plomb, qui était auparavant fréquente en raison de la consommation orale d'éclats de peinture à base de plomb chez les nourrissons, et qui a entraîné une mortalité élevée est heureusement très rare aujourd'hui. Un argument en faveur de l'utilisation continue du BAL-EDTA est que l'EDTA fonctionne dans l'espace extracellulaire, tandis que le BAL devrait améliorer l'efflux de plomb des cellules. Aujourd'hui, cet argument semble obsolète, car le DMSA, qui, contrairement à l'EDTA, n'augmente pas l'avance du cerveau, est disponible comme alternative. L'association DMSA-EDTA était aussi efficace que le traitement BAL-EDTA pour réduire les niveaux de plomb dans le sang chez les enfants empoisonnés (Besunder, Super et Anderson, 1997). L'administration combinée de DMSA et de CaNa2EDTA chez des sujets présentant une intoxication chronique au plomb a entraîné une plus grande élimination du plomb et une amélioration des variables biochimiques sensibles au plomb modifiées par rapport au traitement avec Ca-EDTA seul (Flora, Bhattacharya et Vijayaraghavan, 1995). Malheureusement, les études chez l’animal comparant l’effet de BAL-EDTA à la chélation de DMSA dans les cas d’intoxication expérimentale grave au plomb ne sont pas disponibles à notre connaissance. De telles études montreraient si le DMSA est l'antidote supérieur dans tous les types d'intoxication au plomb.
Schubert (1983) a étudié les avantages thérapeutiques possibles de l’utilisation de combinaisons d’agents chélateurs, notamment en ce qui concerne l’élimination du cadmium et du plutonium. Des observations expérimentales chez des souris recevant du chlorure de cadmium ont montré un effet protecteur additif avec les deux chélateurs DTPA et DMPS. Les combinaisons de chélateurs testées pour leur efficacité dans l'élimination du plutonium ont inclus du DTPA avec de la déféroxamine et de l'EDTA ainsi qu'un certain nombre de ligands. L'association EDTA-PAS (acide p-aminosalicylique) a considérablement réduit la teneur en plutonium dans le foie et les os de souris.
L’utilisation de deux agents complexants différents pour produire un effet synergique est fondée sur le fait que le premier agent doit être suffisamment lipophile pour mobiliser le métal des sites de liaison intracellulaires et favoriser sa libération dans le sang, alors que le second agent favorisera l’échange de ligand pour former un ion ionique. chélate qui peut ensuite être excrété dans l'urine.

7.7 Traitement expérimental par chélation dans l'athérosclérose et dans la démence d'Alzheimer
7.7.1 Athérosclérose
Le traitement par chélation avec l'EDTA a été discuté comme traitement alternatif des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses (Clarke et al., 1955; Meltzer et al., 1961; Lamas et al., 2013), bien que son efficacité thérapeutique ne soit pas convaincante. Dans un article de Seely et al. (2005), une revue systématique des articles publiés dans ce domaine a été entreprise. Les auteurs ont conclu que les meilleures preuves disponibles ne justifiaient pas l'utilisation thérapeutique du traitement de chélation à l'EDTA dans le traitement des maladies cardiovasculaires. Des résultats similaires ont été rapportés dans les articles de synthèse de Shrihari et al. (2006) et Crisponi et al. (2015). Il convient de souligner que le traitement à l'EDTA est associé à des effets indésirables graves, menaçant le pronostic vital. Dans un essai sur l'effet anti-athérogène possible de l'EDTA, six patients du groupe expérimental ont présenté des signes cliniques d'hypocalcémie potentiellement mortelle (Sloth-Nielsen et al., 1991) et plusieurs décès ont été rapportés (Brown et al., 2006; Baxter & Krenzelok, 2008). De plus, des lésions rénales graves ont été rapportées après un tel traitement par chélation (Nissel, 1986).
Une hypothèse raisonnable est toutefois que l'EDTA puisse interférer avec l'activité catalytique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), car l'ACE est un métalloenzyme contenant du zinc dans son site actif et que les inhibiteurs de l'ECA bien établis sont largement utilisés en cardiologie moderne.
L'enzyme ACE liée à la membrane est une protéine contenant du zinc. In vitro, les agents chélateurs abolissent son activité en éliminant l'ion métallique pour donner l'apoenzyme inactive, sans métal. L'ajout de Zn2 +, Co2 + ou Mn2 + à l'apoenzyme génère une métalloenzyme active, alors que Fe2 +, Ni2 +, Cu2 +, Cd2 + et Hg2 + ne parviennent pas à rétablir son activité. La protéine lie Zn2 + plus fermement que Co2 + ou Mn2 + ( Fig. 7.2).
Le captopril est un exemple de médicament bien connu pouvant chélater le zinc, le cuivre et certains autres métaux (Jay, Cuéllar, Zamorano, Muñoz et Gleason, 1991). Le captopril inhibe l'enzyme ACE et inhibe donc également l'accélération de la décompensation cardiaque et de l'athérosclérose. Le lisinopril et l'énalapril sont d'autres inhibiteurs de l'ECA dotés de propriétés chélatrices utilisés en clinique. Le carvédilol est un autre médicament classiquement utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive légère à sévère, généralement décrit comme un inhibiteur non sélectif des récepteurs bêta et alpha-1. La molécule possède des groupes donneurs d'oxygène pouvant lier le fer, et le médicament peut agir en tant qu'antioxydant. Plusieurs bêta-bloquants et inhibiteurs calciques peuvent agir comme antioxydants (Zou, Li, Fan et Wang, 2012).
Des études récentes ont montré que l’acétylcystéine, agent thiol administré par voie orale (po), avait un effet antiathérosclérotique, vraisemblablement en augmentant les taux de glutathion intracellulaire. Bien que ce médicament soit aujourd'hui presque exclusivement utilisé dans la bronchite obstructive chronique, ses potentiels chélateurs peuvent accroître son utilité clinique (Cui et al., 2015).
FIGURE 7.2 Formule chimique du captopril, un inhibiteur de l'ECA (voir texte) à propriétés chélatantes, contenant des groupes donneurs de soufre et d'oxygène. Le captopril est utilisé dans le traitement clinique d'affections cardiaques telles que l'insuffisance cardiaque congestive et après un infarctus du myocarde.
Ainsi, plusieurs médicaments dotés de propriétés chélatantes sont couramment utilisés dans les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Cependant, les auteurs actuels considèrent que le traitement par chélation par l'EDTA disodique est dangereux et contre-indiqué. Son utilisation est éthiquement injustifiée en cardiologie moderne.

7.7.2 Maladie d'Alzheimer
Les mesures préventives contre la maladie d'Alzheimer comprennent un mode de vie sain avec une activité physique et mentale adéquate et des habitudes alimentaires saines, ce qui est également recommandé chez les patients présentant un risque de maladie athérosclérotique. Cependant, il est particulièrement intéressant de noter la présence de niveaux élevés de cuivre et de fer dans les plaques insolubles de bêta-amyloïde dans les cerveaux post-mortem de patients atteints de la maladie d'Alzheimer (Castellani, Moreira, Perry et Zhu, 2012; Ahuja, Dev.) , Tanwar, Selwal et Tyagi, 2015). Ainsi, une distribution pathologique de ces oligo-éléments essentiels semble jouer un rôle dans le mauvais repliement et l'agrégation de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) et vraisemblablement dans la progression de la démence (Guo et al., 2013). La toxicité de quantités excessives de fer est illustrée par le fait que des quantités accrues de fer inhiberont l'activité de la furine, ce qui est important pour l'activation des sécrétases. Ainsi, des niveaux réduits de furine peuvent améliorer la voie amyloïdogénique (Ward, Dexter et Crichton, 2015). De plus, le fer peut moduler le traitement de l'APP par la présence d'un élément susceptible de répondre au fer dans l'ADNm-APP (Rogers et al., 2002). Les premières études (Crapper McLachlan et al., 1991) ont montré qu'il y avait une réduction significative du taux de déclin des aptitudes à la vie quotidienne chez les 48 patients atteints de MA ayant reçu du desferrioxamine (125 mg deux fois par jour 5 jours par semaine pendant 24 mois) par rapport aux aux patients AD recevant un placebo. En dépit de ces résultats positifs, aucune autre étude clinique n'a été rapportée sur l'efficacité clinique de l'un des chélateurs du fer.
Actuellement, une seule famille de liants métalliques, la PBT2 (5,7-dichloro-2- (diméthylamino) méthyl) -8-hydroxyquinoléine) fait actuellement l'objet d'essais cliniques pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Il lie principalement les excès de cuivre et de zinc et vraisemblablement du fer dans le cerveau, ce qui diminue la formation de plaques amyloïdes et déplace ces ions métalliques dans des compartiments cellulaires et neuronaux appauvris (Lannfelt et al., 2008).

7.8 MODIFICATION DES EFFETS TOXIQUES DES MÉTAUX
Sous cette rubrique figurent des exemples de mesures thérapeutiques contre l'intoxication par les métaux visant à modifier la réponse tissulaire au poison ou à modifier l'état biochimique ou métabolique du sujet.

7.8.1 Modification de la réponse inflammatoire dans les tissus
La maladie chronique au béryllium se caractérise par une réponse inflammatoire de nature granulomateuse qui semble résulter d'une réaction d'hypersensibilité chez certains individus (Stoeckle, Hardy et Weber, 1969). Le processus inflammatoire peut être stoppé, bien que pas inversé, par un traitement adéquat aux corticostéroïdes ou à l'azathioprine (Salvator et al., 2013). Ce traitement immunosuppresseur a entraîné une modification de l'évolution clinique de la maladie, une réduction des symptômes et une évolution favorable du pronostic.

7.8.2 Modification des fonctions biochimiques
L'empoisonnement chronique au manganèse présente des caractéristiques pathologiques, biochimiques et cliniques qui ressemblent beaucoup à celles de la maladie de Parkinson, qui, une fois établie, devient un trouble professionnel invalidant permanent. Les similitudes neurochimiques entre ces deux conditions ont été décrites par Cotzias, Papavasiliou, Ginos, Steck et Duby (1971). Cette observation a conduit à des essais de traitement avec la L-dopa dans le Parkinsonisme induit par le manganèse, donnant des résultats positifs (Mena, Court, Fuenzalida, Papavasiliou et Cotzias, 1970). Chez la majorité des patients traités par la L-dopa, l'hypokinésie et la rigidité ont été réduites, avec une amélioration des réflexes et de l'équilibre posturaux, bien qu'il n'y ait eu aucune preuve d'une diminution de la charge corporelle en manganèse chez les examinateurs parkinsoniens traités de la sorte (Racette et al. ., 2001). Les effets bénéfiques peuvent être considérés uniquement comme une forme de thérapie de remplacement.

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8) Conclusions et lignes directrices pour Recherche future

Messagede Sophocle » Mer 2 Oct 2019 16:42

8.1 CONCLUSIONS SUR LE TRAITEMENT DE LA CHÉLATION CLINIQUE ET INDICATIONS DE BESOINS IMPORTANTS EN RECHERCHE
La toxicité des métaux représente un problème de santé majeur dans le monde, tant dans les pays développés que dans les pays émergents. Plusieurs facteurs étiologiques sont concernés, notamment les facteurs environnementaux, professionnels, iatrogènes et génétiques. Les efforts de recherche investis dans le développement du traitement des surexpositions métalliques aux intoxications aiguës et chroniques, y compris l'exposition aux radionucléides et les maladies liées à une surcharge en fer et en cuivre, ont abouti à des résultats cliniques efficaces et à l'avancement des connaissances scientifiques. Néanmoins, ces réalisations sont encore insuffisantes pour lutter efficacement contre les maladies induites par les métaux et un effort conjoint de chercheurs en chimie, biochimie, pathologie et clinique pourrait être approprié pour résoudre les problèmes cliniques connexes, soutenu par des investissements importants des gouvernements centraux et des organisations internationales de santé.
L'évaluation de l'efficacité clinique et de la sécurité des agents chélateurs est difficile car peu de données provenant d'études cliniques adéquates sont disponibles. Une grande partie de notre évaluation concluante actuelle doit donc encore être basée sur les données provenant d’analyses animales.
Les études chimiques peuvent être très utiles pour la conception d’agents chélateurs pour un ion de métal cible spécifique, en choisissant des groupes de coordination appropriés, assemblés correctement. De nos jours, les calculs chimiques quantiques aident au choix entre différentes structures potentielles des groupes chélateurs autour de l'ion métallique cible, et des logiciels de simulation chimique sont disponibles pour une évaluation fiable des propriétés fondamentales qui déterminent le comportement d'un médicament in vivo. Ces méthodes permettent donc à la sélection de molécules possédant les meilleures propriétés potentielles d’agir comme agent chélatant. Celles-ci sont ensuite synthétisées et les constantes de stabilité avec l'ion métallique toxique cible et avec les ions métalliques essentiels concurrents, évaluées. Ces propriétés thermodynamiques ne sont que des indicateurs d'efficacité in vivo et elles servent de guide pour les études cellulaires et animales suivantes, permettant ainsi d'économiser de l'argent et du temps sur des molécules sûrement inefficaces. Les ligands dotés de bonnes propriétés thermodynamiques et de bons paramètres de biodisponibilité méritent certainement d’être abordés dans des études sur des animaux. Une procédure systématique basée sur les études chimiques et animales identifiera les meilleurs candidats pour les agents chélateurs utiles sur le plan clinique. Les études du groupe de Bergeron (Bergeron, Wiegand, McManis, & Bharti, 2014) allant de la desferrithiocine à la desferitazole effective peuvent être paradigmatiques de ce type d'approche. Néanmoins, la sécurité d'utilisation ne peut jamais être jugée à partir de ce type de données. Les extrapolations sur l'homme effectuées sur des animaux doivent toujours être considérées avec prudence et entreprises avec précaution. À cet égard, les études sur le pyridoxal isonicotinoyle hydrazone (PIH) sont exemplaires: bien que le PIH et ses analogues se soient révélés efficaces pour l'excrétion du fer dans un certain nombre de modèles animaux, seule une faible excrétion a abouti à des essais cliniques (Hider, 2014). . Cependant, étant donné que les cliniciens doivent toujours choisir le traitement supposé optimal en cas d'intoxication aiguë par un métal, une analyse comparative de l'efficacité des agents chélateurs ne peut être réalisée que sur des études animales.
Un problème critique dans la toxicité des métaux est la distribution de métaux ou de métalloïdes dans le ou les organes cibles et l'influence de l'agent de chélation sur cette distribution. Un exemple est le plomb qui est stocké dans le squelette, mais le cerveau est un organe cible important, généralement appelé organe critique. Le traitement par chélation doit idéalement avoir pour objectif de retirer le plomb de l’organe critique ou au moins d’empêcher tout dépôt ultérieur dans l’organe critique en diminuant le taux de plomb sanguin. Le traitement ne doit certainement pas redistribuer le plomb du squelette dans le cerveau, comme cela a été démontré avec le dimercaprol et le traitement par l'éthylène diamine tétracétate de calcium. La capacité du dimercaprol à provoquer une redistribution non désirée des métaux dans le cerveau est liée au caractère lipophile de ses chélates. Cela a conduit au développement des analogues hydrosolubles dimercapto-propanesulfonate (DMPS) et acide dimercaptosuccinique (DMSA), qui forment tous deux des chélates solubles dans l'eau. Ces derniers peuvent être utilisés comme antidotes «universels» pour les métaux à haute électronégativité (Hg, Pb, etc.), étant donné qu’ils sont efficaces dans plusieurs types d’empoisonnement de ces métaux, qui sont souvent classés dans la catégorie des demandeurs de soufre. Les ions métalliques (accepteurs de paires d'électrons, "acides de Lewis") et les ligands chélateurs (donneurs de paires d'électrons, "bases de Lewis") forment des complexes déterminés par leur caractère de douceur. En général, les ions de métaux durs forment des complexes stables avec les donneurs durs, tandis que les ions de métaux doux forment des complexes stables avec les ligands de donneurs mous (tableau 8.1). Pour une discussion détaillée de la classification soft-hard des ions métalliques (accepteurs d'électrons) et des ligands complexants (donneurs d'électrons) dans les systèmes biologiques, le lecteur est invité à consulter Nieboer et Richardson (1980) et les articles fondamentaux de Pearson (1963, 1968a, 1968b).

La douceur elle-même favorise la formation de complexes stables par le biais de forces covalentes. En termes courants, la douceur est liée à la déformabilité de la couche externe d'électrons ainsi qu'à la taille de l'énergie d'ionisation et donc à la propension à former des liaisons covalentes.
Divers auteurs ont développé des descripteurs de dureté / douceur: Nieboer et Richardson (1980) ont utilisé l'indice covalent, Xm r, où Xm est l'électronégativité des ions, pour décrire la douceur. La raison en est que Xm est lié à l'énergie orbitale de frontière vide d'un ion métallique et ce paramètre indique la capacité de l'ion à accepter des électrons et à former des liaisons covalentes. Xmr augmente avec l'augmentation de la douceur, ses valeurs pour Be ++ et Hg ++ sont respectivement de 0,84 et 4,10. Z2 / r, où Z est la charge formelle de l'ion et r le rayon de l'ion cristallin, a été utilisé par Weast (1977-1978) pour décrire la dureté. Ses valeurs pour Be ++ et Hg ++ sont respectivement de 9,09 et 3,63.
Le DMSA et le DMPS ont été plus largement acceptés par les cliniciens au cours des dernières décennies, améliorant sans aucun doute la gestion de nombreuses intoxications par les métaux chez l'homme. Cependant, des rapports de cas cliniques apparaissent toujours où des intoxications aiguës aux métaux ont été traitées avec BAL, malgré l'infériorité de ce chélateur en DMSA ou en DMPS. Ceci est étrange puisque le DMPS et le DMSA sont disponibles en tant que préparations moins chères et plus stables pour une utilisation orale et parentérale avec des toxicités plus faibles et moins d’effets secondaires et sans augmenter le dépôt de métaux dans le cerveau.
Les empoisonnements avec des métaux «durs», également classés dans la catégorie des chercheurs d'oxygène, par exemple des éléments transuraniens (U, Pu, Am, etc.), y compris également de l'aluminium et du fer, peuvent être traités avec des sels de calcium ou de zinc d'EDTA et de DTPA. Cependant, les dépôts d’Al ou de Fe sont éliminés plus efficacement par la déféroxamine (DFO) associée au défériprone (L1) ou au déférasirox. La survenue de nombreuses maladies liées à une surcharge en fer liées aux hémoglobinopathies, principalement en Europe méridionale, en Afrique et dans les pays asiatiques proches et lointains, a conduit les industries pharmaceutiques à d'importants investissements, ce qui a permis d'obtenir d'excellents résultats concernant les médicaments utilisés et leur voie d'administration. La recherche connexe a considérablement amélioré les connaissances sur le rôle du fer et des chélateurs dans les organismes vivants, et une variété des caractéristiques les plus utiles en thérapie de chélation sont maintenant clarifiées, comme les organes cibles des chélateurs, la compétition thermodynamique et cinétique avec les systèmes endogènes. ligands, le métabolisme et les facteurs affectant l'absorption et la biodisponibilité par voie orale.
Il convient de souligner ici que la gestion d'une intoxication aiguë par un métal nécessite généralement des procédures de réanimation d'urgence, bien que les premiers soins puissent nécessiter un début de traitement au travail ou à domicile. Les diagnostics soigneux, ainsi que l'évaluation clinique et en laboratoire de la thérapie, revêtent une importance cruciale. Les recommandations préliminaires relatives à l’utilisation d’agents chélateurs peuvent être brièvement résumées comme suit (tableau 8.2):

- Desferal pour les composés d'aluminium, L1, et le déférasirox sont des chélateurs alternatifs potentiels.
- Desferal pour intoxication aiguë par les composés du fer , L1 et déférasirox sont des chélateurs potentiels.
- DMPS pour les intoxications aiguës et chroniques par des composés de l'arsenic, vraisemblablement un supplément de sélénium comme adjuvant.
- DMSA pour les intoxications aiguës et chroniques par les composés du plomb.
- DMPS pour les composés inorganiques du mercure, y compris les vapeurs de mercure, le DMSA peut être supérieur pour les composés organiques du mercure.
- La triéthylènetétramine (triène) pour la surcharge en cuivre, avec la D-pénicillamine (DPA) comme second choix.

Les chélateurs classiques DPA, BAL et EDTA sont généralement utilisés depuis des décennies pour les intoxications aiguës par plusieurs métaux, mais ils sont aujourd'hui obsolètes pour la plupart des utilisations et même contre-indiqués dans certaines situations. DMSA et DMPS, développés à l'origine dans l'ancienne Union soviétique et en Chine, sont également autorisés depuis plusieurs décennies également dans le monde occidental et prennent le relais. De plus, les agents oraux relativement nouveaux que sont la défériprone et le déférasirox ont été adoptés pour un usage clinique en cas de sidérose, après plusieurs essais cliniques (voir chapitre: Traitement chélateur dans les maladies du stockage du métal), et les deux agents peuvent être combinés pour un traitement à domicile. dans les cas de thalassémie avec des dépôts excessifs de fer. Un tel traitement peut sauver la vie et améliorer la qualité de vie de centaines de milliers de personnes dans le monde entier, dans les nombreux cas de sidérose dus à la thalassémie ou à la drépanocytose (voir le chapitre: Traitement chélateur dans les cas de stockage de métaux). Il convient néanmoins de souligner que, malgré l’utilité avérée du desferal et du déférasirox chez les patients thalassémiques, le coût élevé de leur utilisation empêche leur utilisation par une grande partie des patients, et pas seulement dans les pays en développement. Le développement d’agents chélateurs accessibles à tous les patients constitue donc un enjeu majeur.

8.2 LIGNES DIRECTRICES POUR LA RECHERCHE FUTURE
Des millions de personnes dans le monde souffrent de surcharge en métaux entraînant des conséquences invalidantes et néfastes pour la vie, non seulement de surcharge en fer dans la thalassémie et la drépanocytose, mais également d'une toxicité de l'arsenic dans les zones contaminées.

D'autres intoxications par les métaux, notamment les radionucléides, posent également des problèmes futurs, dans lesquels le développement d'un traitement de chélation par voie orale ou d'un traitement par inhalation au lieu d'un traitement par voie parentérale avec les sels de zinc ou de calcium du DTPA aurait un potentiel énorme en cas d'intoxications de masse dues à des accidents majeurs ou à des actes terroristes. Le développement d'associations d'agents chélateurs pouvant également mobiliser des dépôts métalliques intracellulaires vieillis offre la possibilité de développer de futurs schémas thérapeutiques susceptibles d'améliorer l'utilité clinique. Un exemple couramment utilisé est la petite molécule de défériprone qui semble agir comme un «agent de navette» convertissant le fer déposé de manière intracellulaire en une forme diffusible, suivie par une extraction extracellulaire du fer par le MPO en vue de son transport dans l'urine. De nouveaux chélateurs du fer par voie orale, qui font actuellement l'objet d'essais cliniques dans les cas de sidérose, pourraient offrir de meilleures possibilités cliniques en cas de thalassémie et de troubles apparentés (Bergeron et al., 2014; Hider, 2014; Hider et al., 2015). Dans de tels cas, des combinaisons de chélateurs administrés par voie orale pourraient également représenter des avancées thérapeutiques en accélérant à la fois le retrait intracellulaire et l'excrétion dans la bile ou l'urine, par exemple dans le cas de la sidérose thalassémique (Totadri et al., 2015).
Les intoxications orales avec des suppléments de fer comptent parmi les intoxications les plus fréquentes chez les enfants de moins de 6 ans. Le DFO administré par voie orale semble inhiber l'absorption gastro-intestinale, tandis qu'un traitement supplémentaire à la Ll ou au déférasirox peut agir comme adjuvant potentiel. Des études chez l'animal ont cependant indiqué que le CaDTPA oral bleu de Prusse ou oral était encore meilleur que le DFO pour inhiber l'absorption du fer, et les études visant à explorer cette approche cliniquement devraient avoir une priorité élevée.
Le manganèse est un autre métal ayant une affinité pour les ligands oxygène ou azote. Des études récentes (Zhen et al., 2009) indiquent que l'administration intraveineuse de paraaminosalicylate (PAS) est supérieure pour éliminer les dépôts neurotoxiques de manganèse dans le cerveau, mais des études supplémentaires sont de la plus haute importance pour évaluer le rôle antidotal clinique de cet agent tuberculostatique d'origine.

Dans de nombreuses revues sur l'utilisation d'agents chélateurs dans l'intoxication aiguë par les métaux, des questions relatives à l'initiation du traitement par chélation tant que l'exposition se produit encore sont soulevées. De telles questions peuvent être résolues par des études animales bien planifiées. Dans de nombreux cas, le chélate formé, par exemple, dans le tractus gastro-intestinal est beaucoup moins absorbé que le métal lui-même, de sorte que dans ces cas, une chélation précoce peut être bénéfique.
L'eau potable contaminée à l'arsenic affecte la santé de nombreuses personnes. Quelques petites études épidémiologiques ont montré que la chélation du DMPS, combinée à l’alimentation en eau contaminée non arsenique, permettait de soulager cliniquement l’arsenicose. En raison du nombre de millions de personnes touchées par l'arsenicose en Asie et en Amérique du Sud, ce traitement devrait faire l'objet d'une évaluation plus poussée. Il n’est pas possible de fournir de l’eau salubre à de telles populations, il est donc prioritaire d’étudier les animaux afin de déterminer si la chélation peut être poursuivie. Des combinaisons de DMPS (Aposhian et al., 2000) et de sélénite (Alexander & Aaseth, 1985) peuvent augmenter l’excrétion ou la détoxification de la plupart des métabolites arsenicaux toxiques, en particulier du métabolite toxique As (III) monométhylé. Des recherches supplémentaires sont importantes pour explorer cette approche. Un autre composé du sélénium, la sélénonéine, trouvée dans le thon, s'est révélé un antidote efficace contre l'intoxication par le méthylmercure (Yamashita, Yabu et Yamashita, 2010). Cet analogue de l'ergothionéine n'a pas encore été étudié dans les cas de surexposition au mercure inorganique ou élémentaire.
Combinaison d'un chélateur hydrosoluble, par exemple le DMPS ou le mercaptodextrane (Aaseth, 1973), avec un chélateur lipophile "shuttling", par exemple, le monoisoamyl-DMSA (MiADMSA) ou même de petites quantités de BAL pour faciliter la conversion du métal intracellulaire en un chélate diffusible pour une élimination urinaire rapide ultérieure, pourrait représenter un progrès potentiel dans le traitement des dépôts de mercure âgés (Bhadauria & Flora, 2004). En outre, les associations utilisant le BAL-glucoside soluble dans l'eau, synthétisé antérieurement, ont été insuffisamment étudiées (Gilman, Allen, Philips et John, 1946).
De plus, un diagnostic minutieux de la surexposition au métal est crucial. Ainsi, le développement de nouveaux outils de diagnostic, y compris des techniques d'imagerie avancées, pouvant être utilisés de manière plus sûre que le test EDTA traditionnel pour l'exposition au plomb est d'une importance capitale.
Néanmoins, des connaissances supplémentaires sont nécessaires dans plusieurs domaines de la recherche fondamentale dans le domaine de la chélation in vivo des métaux et nécessitent des études, par exemple:

- Mécanismes moléculaires d'action des chélateurs d'importance clinique.
- chélation intracellulaire et extracellulaire en relation avec la mobilisation de dépôts métalliques vieillis et l'élimination de métaux toxiques d'organes sensibles, tels que le cerveau et le cœur.
- Amélioration de l'élimination des dépôts de métaux toxiques caractérisant certaines maladies neurodégénératives, par exemple la maladie de Wilson et les NBIA (neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau).
- Effets des agents chélateurs sur la biocinétique des métaux, au cours d'une exposition continue au métal, en particulier la réduction de l'absorption intestinale de métaux.
- Etudes sur le traitement de chélation combiné avec des chélateurs lipophiles et hydrophiles.
- Minimisation de la mobilisation des oligo-éléments essentiels au cours de la chélation à long terme.
- Effets foetotoxiques et tératogènes des chélateurs.
- poursuite du développement de chélateurs actifs par voie orale.
- Mise au point de chélateurs moins toxiques et administrables par voie orale pour le traitement chronique par chélation des maladies dues au stockage des métaux.

Surtout les deux derniers points, la poursuite du développement d’agents chélateurs administrables par voie orale pour une mobilisation efficace et non toxique à domicile sur de longues périodes (même la chélation toute une vie) de dépôts vieillis de quantités de métaux toxiques, par exemple le fer, l’arsenic, le cuivre , et le cadmium sera probablement un sujet de recherche majeur pour l’avenir. Une comparaison expérimentale appropriée sur les animaux de l'efficacité des agents de chélation nouveaux et anciens dans les intoxications aiguës par les voies d'exposition pertinentes, c'est-à-dire l'administration orale d'espèces pertinentes des métaux, ainsi que l'inhalation de vapeurs de mercure, est une condition préalable à la mise en phase des anciens chélateurs dans les utilisations pour lesquelles une alternative plus efficace est maintenant disponible. Ainsi, si le BAL était suggéré comme nouveau médicament aujourd'hui, il ne serait probablement pas approuvé pour un usage clinique. L'avènement des médicaments plus efficaces et plus sûrs, le DMSA et le DMPS, a fourni un état dans lequel le BAL devrait très probablement être rendu indisponible en tant que médicament.
tableau 8.2.jpg
Tableau 8.2 : Représentant des ions métalliques divalents toxiques et essentiels commandés en fonction de leur caractère HSAB et des agents chélateurs agréés en clinique efficaces pour les intoxications aiguës ou chroniques par les animaux (A) ou humains (H) (voir le chapitre: Traitement par chélation lors de surexpositions aiguës et chroniques en métaux)
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- Fin -
Dernière édition par Sophocle le Ven 4 Oct 2019 14:28, édité 1 fois.
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