2.1 PRINCIPES CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES DE LA CHÉLATION IN VIVO Le traitement par chélation a pour but de piéger les ions métalliques toxiques de l'organisme ou d'atténuer leur toxicité en les convertissant en composés moins toxiques, ou de les transférer du site où ils exercent leur action toxique vers un compartiment où cela ne peut pas être exécuté.
Les propriétés essentielles d'un agent chélateur, basées sur des considérations chimiques et biomédicales, ont été mieux définies au fil des ans. Ces conditions, décrites brièvement dans le chapitre: Chimie générale de la toxicité des métaux et bases de la complexation des métaux, seront récapitulées de manière schématique, puis discutées en détail ici, en soulignant les interconnexions entre elles:
1. haute stabilité des complexes formés, pas moins que celle avec des ligands endogènes; grande stabilité au pH physiologique et au pH acide de l'urine;
2. sélectivité envers l'ion métallique cible; l'agent chélatant ne doit pas perturber le statut de métal essentiel;
3. taux d'échange élevé du métal entre les ligands endogènes et les agents chélateurs;
4. la pharmacocinétique de l'agent chélateur in vivo;
5. métabolisme biochimique lent de l'agent chélateur, une fois entré dans le
corps ;
6. profil de toxicité favorable de l'agent chélatant et de ses complexes;
une. être aussi tolérable que possible pour une administration à des doses aussi élevées que possible; b. pas de fœtotoxicité, pas de tératogénicité;
7. bonne absorption intestinale , de sorte que le médicament puisse être administré par voie orale, mais:
une. être disponible pour l'administration orale et parentérale;
b. être soluble dans l'eau et le milieu physiologique pour l'administration parentérale;
8. bonnes propriétés de biodisponibilité;
9. excrétion facile de l'ion métallique toxique sous forme complexée, via les reins ou
via la bile;
10. l'agent chélatant devrait réduire l'absorption des ions métalliques toxiques du tractus gastro-intestinal.
Dans la suite, certaines des exigences tracées précédemment seront discutées en détail.
2.1.1 Stabilité La stabilité du complexe formé est la véritable condition nécessaire, bien que non suffisante, pour que l’ion métallique puisse être complètement transformé en espèce chélatée à excréter. Les chélateurs peuvent être classés comme bidentés, tridentés, etc., en fonction du nombre de groupes de coordination dans la molécule capables de se lier à l'ion métallique cible. La denticité des ligands décrit le nombre et la stoechiométrie des complexes formés. Les ligands de faible denticité forment des complexes multiples dont la spéciation dépend à la fois de la concentration totale en ligand et du rapport métal / ligand; Les chélateurs hexadentés, au contraire, ne forment qu'un type de complexe. La constante de stabilité d'un complexe MepLqHr, liée à son équilibre de formation pMe + qL + rH = MepLqHr, est généralement exprimée comme suit: où L est la forme complètement déprotonée du ligand, avec des charges omises pour des raisons de simplicité (Rossotti & Rossotti, 1961) . Il ressort de cette expression que Eq. (1.1) au chapitre: Chimie générale de la toxicité des métaux et base de la complexation des métaux, représente une description simplifiée, valable uniquement pour un complexe mononucléé 1: 1. Les constantes de protonation doivent également être prises en compte, car la formation du complexe dépend de la compétition entre le proton et les ions métalliques pour les mêmes sites de base sur le ligand. De manière extracellulaire, ces interactions ont lieu à pH 7,4, alors que le pH intracellulaire est d’environ 6,8 et que les espaces gastro-intestinaux sont à pH 1-2 et 6. Outre les constantes de stabilité, d’autres facteurs, tels que la solubilité du complexe formé, la stoechiométrie, etc. du complexe, la compétition des protons, etc., contribue à l’efficacité de la liaison d’un ligand à un ion métallique donné. Les coefficients de réaction secondaire pour M et L et les constantes conditionnelles ont été discutés dans les premières études de Ringbom (1963), Ringbom et Harju (1972a , b ) et Ringbom et Still (1972). In vivo, les deux réactifs, L et M, entrent dans de nombreuses réactions secondaires. Les méthodes de quantification de l'efficacité du ligand vis-à-vis d'un ion métallique cible ont été récemment passées en revue par Bazzicalupi, Bianchi, Giorgi, Clares et García-Espana (2012). Dans le présent chapitre, nous utiliserons le paramètre pM, tel qu’il avait été utilisé en 1981 par le groupe de Raymond (Harris, Raymond et Weitl, 1981), en tant que - log [ Mf] à [MT] = 1? 10? 6 M et [LT] = 1,10-5 M à pH 7,4, où [Mf] est la concentration en ion de métal libre et [MT] et [LT] sont les concentrations totales de métal et de ligand, respectivement. Plus la stabilité du complexe formé est élevée, moins d'ions métalliques restent non chélés en solution (ions métalliques libres), ce qui détermine une valeur pM plus élevée. Les conditions de stabilité précédemment discutées dépendent en grande partie de la nature dure / molle de l'ion métallique et des groupes de coordination sur le ligand (Pearson, 2005). Pour cette raison, une classification schématique dur-intermédiaire-doux d'un certain nombre d'ions métalliques toxiques et des principaux groupes de coordination est rapportée dans le tableau 2.1.
D'autres facteurs, discutés dans différents chapitres de ce livre, sont d'une grande importance pour déterminer la stabilité des complexes formés, tels que la structure et la denticité du ligand qui induisent la préorganisation du complexe (Pearson, 1963) et la contribution favorable à l'entropie. l'effet chélate (Schwarzenbach, 1952). De plus, des corrélations empiriques entre un certain nombre de propriétés des ligands et des ions métalliques et la stabilité des complexes formés ont été suggérées dans la littérature; ceux-ci peuvent être d'une grande efficacité dans la conception des agents chélateurs les plus appropriés pour un ion de métal cible (Hancock et Martell, 1989).
2.1.2 Sélectivité Idéalement, un chélateur de métaux devrait posséder une sélectivité suffisamment élevée pour éliminer l'ion métallique cible sans aucune interférence des autres ions métalliques dans les fluides biologiques, essentiellement par les ions métalliques essentiels qui sont présents en concentration significative. La sélectivité dépend de la stabilité thermodynamique des complexes formés par l'agent chélatant avec l'ion métallique cible par rapport à la stabilité de ceux formés avec les ions métalliques essentiels, en tenant compte du fait que leur concentration peut être de plusieurs ordres de grandeur supérieure à celle de l'ion métallique toxique. Le comportement sélectif d'un agent chélateur pour un ion toxique donné peut être correctement évalué à l'aide des programmes de spéciation disponibles, tels que Hyss (Alderighi et al., 1999), lorsque les paramètres thermodynamiques (constantes de protonation de l'agent chélateur et constantes de formation complexes) avec la cible et avec les ions métalliques essentiels) sont connus et une évaluation fiable des concentrations de tous les ions métalliques impliqués et de l’agent chélatant peut être obtenue. La connaissance des propriétés pharmacocinétiques de l'agent chélateur est pertinente, car sa concentration varie avec le temps après l'administration, atteignant un maximum, puis diminuant avec une tendance caractéristique. La sélectivité est donc une valeur qui varie avec le temps écoulé depuis l'administration. Un exemple numérique permettra de clarifier cette affirmation, même si elle ne représente pas un traitement général. Nous supposons un agent chélateur diprotique caractérisé par les constantes de protonation log K1 = 8,0 et log K2 = 5,0 (log 2 = 13,0), et deux ions métalliques, l’ion métallique toxique cible MT et un ion métallique essentiel interférant ME; les deux forment un seul complexe 1: 1 avec l'agent chélatant, l'ion métallique cible avec une constante de formation de complexe log ? MTL = 18.0 supérieur de trois fois plus que celui du log d'ions métalliques essentiels? MEL = 15.0. Ces constantes permettent de calculer un pMT = 18.3 et un pME = 15.3. En tenant compte de ces valeurs, nous calculons les concentrations à pH physiologique des complexes MTL et MEL formés pour différents ensembles de concentration des trois espèces indépendantes MT, ME et L:
- La concentration en MT était toujours supposée égale à 1? 10 ? 3 M;
- on a supposé que la concentration en ME était égale à celle du MT et 10, 100 et 1000 fois plus grandes respectivement;
- On supposait que la concentration en L était égale à celle de l'ion métallique cible et 10 et 100 fois supérieure, respectivement.
Les concentrations en pourcentage de MTL et de MEL par rapport aux concentrations totales supposées de MT, de ME, respectivement, pour les 12 séries susmentionnées de MT, de ME et de L, sont indiquées graphiquement à la figure 2.1.
Le tracé sur la gauche de la Fig. 2.1 permet de faire remarquer que , lorsque la concentration de ligand est de 1 x 10 ? 3 M, soit égale à celle de l'ion métallique cible, le ligand est non sélectif et des concentrations croissantes du métal essentiel interférer Les ions empêchent la chélation complète de l'ion métallique cible (environ 40% seulement sont chélatés lorsque l'ion métallique essentiel est 1000 fois supérieur à l'excès). Un excès de 10 fois du ligand (1 x 10 2 M) protège la chélation de l'ion métallique cible de l'ion métallique essentiel interférant jusqu'à un excès de 100 fois. Lorsqu'un excès de 100 fois du ligand (1 x 10 1 M) est utilisé, l'ion métallique cible est complètement chélaté sans aucune interférence de l'ion métallique essentiel.
La figure 2.1, à droite, présente un aspect complètement différent du comportement de l'ion métallique essentiel. Lorsqu'il y a une quantité stoechiométrique de ligand par rapport à l'ion métallique cible, seul un très faible pourcentage de l'ion métallique essentiel est chélaté, mais à des concentrations plus élevées en ligand, le pourcentage d'ion métallique essentiel chélaté atteint également 100%, puis diminue selon la rapports de concentration essentiels métal / ligand. Cela met en évidence un effet potentiellement dangereux de la thérapie par chélation, l’appauvrissement en ions métalliques essentiels. Il faut donc noter deux effets contradictoires liés à l’accroissement des concentrations en agent chélateur, alors qu’un côté favorise la coordination complète de l’ion métallique cible même en présence de grandes quantités d’ions métalliques essentiels interférant; de l’autre côté, il conduit à un environnement métallique essentiel. épuisement des ions.
Comme illustré dans l'exemple précédent, ces deux effets dépendent essentiellement des propriétés thermodynamiques de l'interaction du ligand avec les ions métalliques impliqués (Nurchi et al., 2014), mais les propriétés cinétiques de ces interactions peuvent également jouer un rôle important.
2.1.3 Aspects cinétiques de la chélation Les aspects thermodynamiques de la chélation discutés précédemment constituent les conditions préalables à l’activité de tout agent chélateur. Néanmoins, même si les aspects thermodynamiques sont favorables, des facteurs cinétiques peuvent fortement influencer et interférer sur le comportement de l'agent chélateur.
Au moins trois facteurs cinétiques peuvent être identifiés (Jones & May, 1987):
1. le comportement pharmacocinétique de l'agent chélateur. Ceci a été généralement étudié pour les principaux agents chélateurs utilisés, et peut être trouvé dans la littérature;
2. le comportement cinétique de l'ion métallique toxique dans l'organisme, qui dépend du taux de sa distribution dans les organes une fois entrés dans la circulation sanguine à partir du site d'adsorption, et du taux de transfert des organes vers la circulation sanguine lorsque le plasma est épuisé par les cours de chélation;
3. le taux d'interaction entre l'agent chélateur et l'ion métallique toxique, libre ou lié aux protéines de transport du plasma, ou aux protéines sur lesquelles il exerce son action toxique.
La pharmacocinétique d'un médicament détermine son administration quotidienne et, dans certains cas, son mode d'administration. Les trois médicaments utilisés pour le traitement de la surcharge en fer peuvent être considérés comme un paradigme: ils présentent une pharmacocinétique totalement différente, une absorption intestinale différente et nécessitent une administration complètement différente. Desferal (MPO) n'est pas absorbé par voie orale et, en raison de sa très courte demi-vie dans le plasma (5 à 10 min), doit être administré par perfusion sous-cutanée continue (Crisponi, Nurchi, Crespo-Alonso et Toso, 2012). La concentration plasmatique de défériprone (DFP), supposée par voie orale, atteint son maximum 2 h après son administration, puis décroît après environ 6 h, à une valeur très basse, principalement
par sa glucuronidation sur le groupe OH qui empêche complètement la chélation du fer.
Ceci détermine la répartition de la dose quotidienne en trois administrations, une toutes les 8 h. Deferasirox (DFX) a plutôt une tendance pharmacocinétique qui permet une administration quotidienne unique, ce qui permet une bonne couverture tout au long des 24 heures.
L'agent chélatant atteint généralement sa concentration plasmatique maximale dans un délai déterminé par le type d'administration, par l'absorption et par d'autres facteurs mineurs. Il disparaît ensuite du plasma en raison du métabolisme, de l'excrétion et du transfert dans les tissus, chacune de ces causes étant prédominante en fonction de l'agent chélatant. De nombreux agents chélateurs sont métabolisés dans le corps en espèces qui perdent les propriétés chélatrices de la molécule mère. Ces réactions peuvent être très différentes, comme la glucuronidation des hydroxypyridinones, l'acétylation de la triéthylènetétramine (triène), ou la formation de ? S ? S liaisons entre 2,3 dimercaptopropan-1-ol (BAL) et des ligands contenant du SH. Le choix correct de l’administration du médicament devient d’une importance vitale lorsque ce type de transformation métabolique est rapide, comme par exemple la perfusion sous-cutanée de désféral. Tous ces processus, en réduisant la quantité d'agent chélateur dans le plasma, réduisent l'efficacité de son action. Par conséquent, lorsque l'on compare l'efficacité de deux agents chélateurs, en plus des propriétés thermodynamiques, le comportement cinétique doit également être pris en compte. Un deuxième processus à examiner est le taux de disparition de l’ion métallique toxique du plasma. Si ce taux est élevé, l’effet de l’agent chélatant est réduit, ce qui limite son temps d’action; le meilleur agent chélateur dans une telle situation est celui qui est capable de suivre l'ion métallique dans les tissus en y exploitant son action.
Un autre point concerne le taux d’interaction de l’agent chélatant avec l’ion métallique cible dans les fluides biologiques, généralement lié à des constituants de transport ou à des molécules sur lesquelles il exerce son action toxique. Si ce taux est suffisamment rapide en ce qui concerne la disparition de l'agent chélateur du plasma, il agira avec succès, sinon son succès sera complètement compromis par les facteurs cinétiques.
Un premier aperçu du taux de change peut être obtenu à partir des taux de change de l’eau coordonnée, qui, étant une particularité de chaque ion métallique, est normalement considéré comme un indice de la labilité des ions métalliques (Basolo & Pearson, 1967). Les caractéristiques structurelles du site de liaison sur les protéines, ainsi que la denticité de l'agent chélatant, ont également une grande influence sur la vitesse d'interaction de l'agent chélatant avec l'ion métallique cible.
Tous ces aspects cinétiques doivent être soigneusement examinés lors de l’évaluation du comportement de tout agent chélateur dans un environnement biologique donné.
2.1.4 Absorption et biodisponibilité des agents chélateursMa, Zhou, Kong et Hider (2012) ont souligné les propriétés chimiques nécessaires à l'absorption et à la biodisponibilité. Trois paramètres clés régulent la diffusion à travers les membranes biologiques: taille moléculaire, lipophilicité et charge nette (Hider et Liu, 2003). Spécifiquement, le poids moléculaire de séparation des médicaments à absorber dans l'intestin humain est d'environ 500 g / mol. La lipophilie est généralement estimée par le coefficient de partage eau – octanol (P). Lipinski, Lombardo, Dominy et Feeney (1997) ont utilisé ces propriétés générales en adoptant une analyse à quatre paramètres pour prédire la perméabilité de la membrane. Selon leurs directives, une mauvaise absorption est probable lorsque:
- poids moléculaire> 500 g / mol;
- log P> 5;
- plus de 10 donneurs de liaisons hydrogène sont présents dans la molécule (exprimés par la somme des groupes OH et NH);
- plus de 10 accepteurs de liaisons hydrogène sont présents dans la molécule (exprimés en une somme d'atomes de O et de N).
Les mêmes paramètres déterminent également l'absorption de l'agent chélateur dans les cellules et l'excrétion du complexe métallique formé. Dans ce dernier cas, la formation d’un complexe neutre revêt une importance primordiale: dans le cas de complexes de fer ( III), il est préférable d’utiliser un agent chélateur portant des groupes de coordination tels que? CO? COH ou? CO? NOH (comme dans les hydroxypyridinones ou hydroxamates) que? COH? COH ou COH? COOH (comme dans le catéchol ou le salicylate), car les premiers conduisent à des complexes non chargés facilement extractibles, et le second à des complexes chargés négativement.
2.2 AGENTS CHÉLATEURS: CHIMIE, CINÉTIQUE ET TOXICOLOGIE Dans ce qui suit, les principaux agents chélateurs utilisés seront illustrés individuellement, en fournissant des informations de base telles que le nom IUPAC, l’acronyme, le nom commercial, les formules chimiques et structurelles, le poids moléculaire, les constantes de protonation et le tracé de spéciation, ainsi que principales caractéristiques signalées dans les fiches de données sur les demandes de drogue nouvelle (NDA). Les rapports récents de la littérature seront en outre examinés.
2.2.1 BAL, DMPS, DMSALe 2,3 dimercaptopropan-1-ol, anti-Lewisite britannique (BAL), dimercaprol, C3H8OS2, poids moléculaire 124,23 g / mol, est caractérisé par les constantes de protonation log K1 10,8 et log K2 8,7, valeurs moyennes de toutes les valeurs à 25 La force
ionique en ° C et 0,1 M a été rapportée dans la base de données de stabilité de l'IUPAC (Pettit et Powell, 2001). Ce ligand a été synthétisé à Oxford en juillet 1940 sous la direction de Sir Rudolph Peters en réponse à l'agent chimique de guerre, le lysite (Ord & Stocken, 2000). Il n'a été divulgué à la communauté scientifique qu'à la fin de la guerre en 1945 (Peters, Stocken et Thompson, 1945) et a été le premier agent chélatant utilisé pour le traitement de la toxicité des métaux lourds (Vilensky & Redman, 2003). Comme on peut le trouver dans NDA 5-939 / S-007, Rév. 10/06, le dimercaprol est un liquide incolore ou presque incolore dégageant une odeur désagréable semblable à celle du mercaptan. Chaque millilitre de BAL stérile dans l'huile contient 100 mg de dimercaprol dissous dans 200 mg de benzoate de benzyle et 700 mg d'huile d'arachide. En raison de son caractère lipophile, il n’est administré que par injection intramusculaire, après anesthésie locale. Le graphique de spéciation de BAL (figure 2.2) montre que la forme neutre est la seule espèce existant dans la plage de pH 6,0 à 7,4 (Nugent, Kumar, Rampton et Evans, 2001; Faa et al., 2008). Sa lipophilie explique sa capacité de pénétration intracellulaire.
Le BAL était auparavant utilisé dans le traitement de l'intoxication à l'arsenic, à l'or et au mercure, ainsi que dans l'intoxication aiguë au plomb en association avec de l'édétate de calcium et de disodium. Il est efficace en cas d'intoxication aiguë par les sels de mercure inorganiques si le traitement est commencé dans les 1 à 2 heures suivant l'ingestion, alors qu'il n'est pas efficace en cas d'intoxication chronique au mercure. Son utilité est incertaine dans le traitement des intoxications par d'autres éléments toxiques tels que l'antimoine et le bismuth. L'action chélatrice de la BAL est réalisée par ses groupes sulfhydryle vicinaux qui, en formant des complexes avec l'arsenic, l'or et le mercure, empêchent ou inversent leur liaison aux groupes sulfhydryle vitaux des enzymes. Ces complexes sont principalement excrétés dans l'urine. Le BAL a été utilisé en association avec de l’édétate de calcium disodique pour favoriser l’excrétion du plomb. Il ne doit pas être utilisé contre les empoisonnements au fer, au cadmium, au cobalt ou au sélénium car les complexes métalliques formés sont plus toxiques que les ions métalliques libres. De plus, le BAL augmente les dépôts cérébraux d'arsenic et de plusieurs autres métaux. Aujourd’hui, l’utilisation clinique du BAL se limite au traitement initial de certaines intoxications aiguës, en raison de sa forte toxicité (DL50 90-180 mg / kg) (Zvirblis & Ellin, 1976; Stine, Hsu, Hoover, Aposhian, Carter). 1984). La réaction la plus courante au BAL est une augmentation de la pression artérielle, accompagnée de tachycardie. Les autres symptômes, par ordre de fréquence, sont les suivants: nausées et vomissements, maux de tête, sensation de brûlure aux lèvres, bouche et gorge, conjonctivite, larmoiement, spasme blépharal, rhinorrhée et salivation. La chélation par BAL est contre-indiquée chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase en raison du risque d'hémolyse (Gerr, Frumkin et Hodgins, 1994). Lors d'expériences sur des animaux, l'administration de la BAL a augmenté les dépôts cérébraux de mercure organique et inorganique (Berlin et Ullberg, 1963; Aaseth, 1973) et la toxicité du plomb (Germuth & Eagle, 1948). Les dérivés moins toxiques de la BAL, l'acide méso-2,3 dimercaptosuccinique (DMSA) et l'acide D , L -2,3-dimercapto-1-propanesulfonique (DMPS), ont maintenant remplacé le dimercaprol dans la plupart des cas d'intoxication par les métaux lourds. Ces derniers dithiols sont aujourd'hui disponibles pour une administration par voie orale, sous forme de comprimés, ainsi que pour une administration par voie parentérale. Ils sont stables à long terme à la température ambiante.
Acide méso-2,3-dimercaptosuccinique, DMSA, Succimer, Chemet, C4H6O4S2, poids moléculaire 182,22 g / mol, est caractérisé par quatre constantes de protonation, logK1 = 12,05, logK2 = 9,65, logK3 = 3.43, logK4 = 3.43, logK4 = 2.71, les deux premières relatif aux groupes mercapto et les deux derniers aux groupes carboxyliques (Aragoni et al., 1996). Sa formule et les diagrammes de spéciation sont présentés à la Fig. 2.3.
En Chine, du DMSA a été administré à des centaines de patients (Ding et Liang, 1991). Le DMSA est un agent chélatant actif par voie orale pour les ions de métaux lourds. Après une dose orale, plus de 95% du DMSA dans le sang est lié de manière covalente aux protéines, principalement à l'albumine, et plus de 90% du DMSA urinaire est excrété sous forme de disulfure mixte DMSA-cystéine (Maiorino, Akins, Blaha, Carter,
& Aposhian, 1990). Il se présente sous la forme d'une poudre cristalline blanche à l'odeur et au goût désagréables de mercaptan. Au pH physiologique, il s'agit d'une espèce hautement soluble à double charge négative, fortement soluble (Fig. 2.3). Le DMSA est approuvé par la FDA en tant que chélateur de plomb; il augmente l'excrétion urinaire de plomb en formant des complexes de plomb hydrosolubles. Cet agent chélatant et ses chélates de métaux sont hydrophiles et ne redistribuent pas les métaux toxiques dans le cerveau. Environ 50% d'une dose orale est absorbée par voie intestinale (Wiedemann, Fichtl et Szinicz, 1982; Dart, Hurlbut, Maiorino, Mayersohn et Aposhian, 1994). Le volume de distribution est principalement extracellulaire et la principale voie d'excrétion est l'urine. Ici, il est intéressant de noter que son chélate de 99mTc est couramment utilisé comme agent d'imagerie en médecine nucléaire pour visualiser la structure et la fonction rénales (Groshar, Embon, Frenkel et Front, 1991). La NDA 19-998 / S-013, rév. Juil. 2007 présente des informations détaillées sur la toxicité du DMSA chez les rongeurs et les chiens, ainsi qu'une étude pharmacocinétique réalisée chez des volontaires adultes en bonne santé. Environ 25% de la dose administrée était excrétée dans l'urine; le pic sanguin et l'excrétion urinaire se sont produits entre 2 et 4 h (Maiorino et al., 1990). Environ 90% de la quantité totale éliminée dans l'urine a été retrouvée sous forme de mélange de disulfures de DMSA et de cystéine, les 10% restants restant inchangés. Des études pharmacodynamiques ont été menées chez 18 patients présentant des taux de plomb dans le sang compris entre 44 et 96 µg / dL. Divisés en trois groupes, ils ont reçu respectivement 10,0, 6,7 et 3,3 mg / kg de DMSA par voie orale toutes les 8 h pendant 5 jours. La diminution moyenne du taux sanguin dans les trois groupes au bout de 5 jours était respectivement de 72,5, 58,3 et 35,5% et l'excrétion urinaire moyenne de plomb dans les 24 premières heures était de 28,6, 18,6 et 12,3 fois supérieure à l'excrétion mesurée dans le prétraitement. Au cours de la cure de cinq jours à la dose la plus élevée (30 mg / kg / jour), une moyenne de 19 mg de plomb a été excrétée. Trois patients présentant des taux de plomb de gravité similaire ont été traités comme témoin avec CaNa2EDTA par voie intraveineuse à une dose de 50 mg / kg / jour pendant 5 jours: le taux moyen de plomb dans le sang a diminué de 47,4% et l'excrétion urinaire moyenne de 21 mg. L'excrétion urinaire de fer, de calcium et de magnésium n'était pas significativement affectée par le DMSA, qui doublait celui du zinc. L’appauvrissement en ions métalliques essentiels induit par le DMSA était de toute façon faible comparé à celui induit par CaNa2EDTA qui provoquait une augmentation de 10 fois l’excrétion urinaire de zinc et doublait celle du cuivre et du fer. Comme observé avec les autres chélateurs, un rebond de la plombémie a été observé chez les patients adultes et pédiatriques après l’arrêt du traitement par DMSA. Deux réactions indésirables graves au DMSA ont été rapportées: une forte muco? réaction cutanée (Grandjean, Jacobsen et Jorgensen, 1991) et un cas d'anémie hémolytique au cours du traitement d'une intoxication professionnelle au plomb. Dans ce dernier cas également, le patient souffrait de glucose ? 6 ? Phosphate déshydrogénase de? efficacité , la même maladie génétique que celle évoquée précédemment pour la chélation du BAL (Gerr et al., 1994).
Les esters de DMSA ont été rapportés comme plus efficaces que DMSA dans scav? enging le mercure et le cadmium intracellulaire, leurs meilleures propriétés de chélation étant probablement dû à lipophilie plus, ce qui leur permet d'entrer dans les cellules, comme cela a été suggéré pour monoisoamyl? ADMS (Flora, Bhadauria, Pachauri, et Yadav, 2012). Cependant, l'estérification de groupes carboxyliques peut ne pas diminuer sensiblement la charge nette à pH 7,4, qui est restée presque égale à celle de la molécule mère pour l'acidité accrue des groupes mercapto fol? Lowing estérification des groupes carboxyliques DMSA avec du methanol (Fig. 2.4) (Aragoni et al., 1996).
Acide 2,3 -dimercapto -1-propanesulfonique, DMPS, Unithiol ou Dimaval, C3H8O3S3, poids moléculaire 188,29 g / mol, est caractérisé par deux constantes de protonation, logKl = 11,62, logK2 = 8,53, le groupe sulfonique se comportant comme un acide fort ( Pettit & Powell, 2001). Il a été synthétisé à l'origine par Petrounkine dans l'ancienne Union soviétique (Petrunkin, 1956).
Sa formule et les courbes de distribution sont présentées à la Fig. 2.5.
Ce chélateur n'est pas autorisé par la FDA, mais disponible en Europe. En tant que DMSA, il est disponible pour l'administration orale sous forme de préparation sèche, ainsi que pour l'administration parentérale. Il est absorbé jusqu'à 50% dans le tractus intestinal (Wiedemann et al., 1982; Dart et al., 1994). La principale voie d'excrétion du DMPS est urinaire, avec une demi-vie dans le sang et une demi-vie d'élimination urinaire inférieure à 9 à 10 h (Maiorino, Dart, Carter et Aposhian, 1991). Le DMPS est principalement lié à l'albumine dans le sérum et ses produits d'excrétion urinaire sont constitués de divers homopolymères acycliques et cycliques, la DMPS-cystéine à disulfure mixte étant presque absente (Maiorino, Xu et Aposhian, 1996). Sa toxicité est faible et, jusqu'à présent, la fréquence des effets indésirables a été très faible chez un grand nombre de patients traités. Les effets indésirables possibles ont été une gêne gastro-intestinale, des réactions cutanées, une neutropénie légère et une élévation des enzymes hépatiques (McNeill Consumers Products Company, 1994; Heyl, 1990). Comme pour le DMSA, l’unithiol est principalement lié à l’albumine dans le sérum après administration orale; au contraire, des produits polymères de DMPS ont été trouvés dans l'excrétion urinaire de l'agent, les disulfures mélangés avec la cystéine étant presque totalement absents (Andersen, 1999). Le DMPS présente généralement des effets secondaires analogues à ceux du DMSA; néanmoins, il est mieux toléré en ce qui concerne les symptômes gastro-intestinaux et provoque une hypotension (Andersen, 1999).
2.2.2 D-pénicillamineL'acide (2S) -2-amino-3-méthyl-3-sulfanyl-butanoïque, D-pénicillamine, H2Pen, Cuprimine, C5H11NO2S, de poids moléculaire 149 212 g / mol, est caractérisé par trois constantes de protonation (log K1 10,8, log K2 8,1 et log K3 2.2) attribuables aux groupes? SH,? NH + et? COOH, respectivement, obtenus sous forme de valeurs moyennes parmi les cas rapportés à 25 ° C et 0,1 M de force
ionique dans la base de données à stabilité constante de l'IUPAC (base de Pettit) et Powell, 2001). La formule de la D-pénicillamine ( β, diméthylcystéine) montre qu’il s’agit d’un analogue de l’acide aminé cystéine, qui contient donc un groupe thiol. Il convient de noter que le groupe thiol de la D-pénicillamine est relativement résistant à l'autooxydation car il est entouré de deux groupes méthyle volumineux. L'espèce prédominante dans la plage de pH 6,0 à 7,4 est la forme zwitterionique CH2SH ? CHNH3 ? COO Selon la NDA 19-853 Cuprimine / S-012 & 014, la D-pénicillamine est un agent chélatant recommandé pour l'élimination de l'excès de cuivre chez les patients maladie. Des études in vitro indiquent qu’un atome de cuivre se combine à deux molécules de D-pénicillamine; un gramme de D-pénicillamine devrait donc provoquer l’excrétion d’environ 200 mg de cuivre; en réalité, la quantité excrétée est d'environ 1% de cela. La D-pénicillamine est généralement considérée simplement comme un agent chélateur du cuivre. En réalité, son mécanisme d'action est un peu plus complexe: Peisach et Blumberg (1969) ont souligné pour la première fois que les propriétés chélatrices de H2Pen ne peuvent à elles seules être responsables de la mobilisation de cuivre toxique chez des patients atteints de la maladie de Wilson. Ils ont proposé un mécanisme, appelé chélation réductive, dans lequel se forment des complexes instables de CuII qui évoluent pour donner de l’acide CuI et une forme oxydée du chélateur. Un an plus tard, Sugiura et Tanaka (1970) ont clarifié cette réaction redox / complexation entre CuII et D-pénicillamine au moyen de mesures spectrophotométriques et potentiométriques. Ils ont démontré qu’en excès de CuII, il se forme un complexe rouge-violet dont l’absorbance, plus intense que celle que l’on trouve couramment dans les complexes cuivriques ou cuivreux, a été attribuée à un complexe à valence mixte. Au-delà de H2Pen, il se forme un complexe jaune CuI. Ils ont également fait remarquer que seuls les composés ayant une forte activité d'excrétion du cuivre, tels que H2Pen et les grappes, sont stables pendant une longue période dans des conditions physiologiques de pH et de concentration de solution saline et se décomposent dans l'urine en conditions aérobies. La stoechiométrie connue du cristal a permis de résumer ses réactions de formation sous la forme qui rend compte de la réaction proposée dans le schéma 2.1. La détermination de la structure a donné quelques indications sur l'action chélatrice de la D-pénicillamine:
1. CuII est en équilibre avec le milieu aqueux fortement coordonné par les atomes de N et S, tandis que CuI est retiré de l'équilibre;
2. Les groupes méthyle de H2Pen sont essentiels pour empêcher l'oxydation de CuI;
3. les 12 COO chargés? sur la surface de la grappe déterminer sa haute teneur en eau
la solubilité ;
4. Cl? est essentiel pour la formation du complexe rouge-violet jouant un rôle structurel important.
Kato, Nakamura et Uchiyama (1999) ont étudié par spectroscopie RMN 1H la réaction de CuI et CuII avec H2Pen en absence et en présence de glutathion, dans des conditions aérobies et anaérobies. Ils ont confirmé les observations précédentes de Birker et Freeman (1977) et ont indiqué que la grappe est toujours le produit final dans des conditions aérobies, indépendamment de la présence d'autres thiols tels que le glutathion, c'est-à-dire que la grappe est décomposée de manière réductrice par les thiols. est reproduit dans des conditions oxydatives. Cela a été attribué à la stabilité extrêmement élevée du groupe vis-à-vis de tout autre complexe de cuivre avec H2Pen ou avec d'autres thiols, ce qui explique l'efficacité de la D-pénicillamine en tant que médicament pour la maladie de Wilson.
2.2.3 Triéthylènetétramine La triéthylènetétramine, sous sa forme dichlorhydrate, trien 2HCl, a été introduite en clinique par Walshe (1969) comme alternative aux patients présentant une intolérance à la D-pénicillamine. Le Trien 2HCl, également connu sous le nom de Syprine ou Trientine, répond à la formule C6H18N4 2HCl et a un poids moléculaire de 219,2 g / mol. Elle est caractérisée par quatre constantes de protonation [log K1 9.79 ( 5), log K2 9.11 (4), log K3 6.68 (2), log K4 3.28 (2)] (Nurchi et al., 2013). Walshe et Gibbs (1986) ont signalé une très faible absorption de trien par l'intestin. La figure 2.7 présente la représentation graphique de la trien en fonction du pH. La forte charge positive en triène, comprise entre +2 et +3 dans l'intervalle de pH intestinal compris entre 6 et 7,4 (Nugent et al., 2001), explique sa faible absorption intestinale selon les critères de Lipinski (Lipinski et al., 1997). Une DL50 orale de 17,1 mmol / kg chez le rat (Sweet, 1986) est rapportée. Gibbs et Walshe (1986) ont montré que seulement 6 à 18% des triènes administrés par voie orale étaient absorbés par voie systémique, conformément à Kodama et al. (1997) (environ 10% du trien administré par voie orale se trouvent dans les urines, environ 1 % sous forme de triène et environ 8% sous forme d'acétyl-terrien) et avec les résultats plus récents de Lu et al. (2007), qui ont constaté une récupération urinaire comprise entre 0,03 et 13,4% chez les volontaires sains et entre 3,7 et 14,6% chez les patients diabétiques. Selon Siegemund, Lossner, Gunther, Kuhn et Bachmann (1991) et Fox et Schilsky (2008), la quantité de triène qui reste non absorbée dans l'intestin diminue l'absorption intestinale du cuivre par la formation de complexes. Trien est un très puissant chélateur de CuII. Ses équilibres complexes de formation ont été largement étudiés depuis les travaux de Schwarzenbach (1950) et la constante de stabilité relative à un complexe [CuL] 2+ rapportée par différents auteurs (Martell, Chaberek, Courtney, Westerback et Hyytiainen, 1957; Sacconi, Paoletti, & Ciampolini, 1961; Anderegg et Blauenstein, 1982) s’accordent sur une valeur de log K de 20,3 à 25 ° C et une force
ionique de 0,1 M; les espèces mineures de différentes stoechiométries, proposées par Laurie et Sarkar (1977) et par Delgado, Quintino, Teixeira et Zhang (1997), ne sont présentes qu'en quantité limitée à un pH de 7,4. Un pCuII de 17,1 peut être calculé à partir des constantes de protonation et de la constante de stabilité des complexes 1: 1 (Nurchi et al., 2013). Trien forme également des chélates avec d'autres ions métalliques essentiels tels que ZnII (Nurchi et al., 2013) et FeII (Sacconi et al., 1961), même si la stabilité des complexes avec ces ions métalliques essentiels est bien inférieure à celle avec CuII. Le traitement de chélation au triène peut induire une diminution du zinc lorsque le ligand est en excès par rapport à la quantité requise pour chélater l'ion métallique de cuivre cible. Walshe (1973), après avoir discuté des résultats d'un traitement de 4 ans chez le premier patient atteint de la maladie de Wilson et traité avec succès avec trien, a présenté une comparaison de la capacité de H2Pen et de trien à mobiliser le cuivre chez un groupe de 18 patients. Chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement par H2Pen, les deux agents ont induit une très grande cuprurèse, tandis que chez les patients effectivement décuplés par un traitement prolongé, la réponse cuprurétique était plus faible. La tendance différente de la concentration sérique de cuivre associée à la cuprurèse induite par les agents chélateurs (H2Pen provoque une chute, alors que chez le trien on observe une augmentation de la ligne de base à 5 h) est attribuée à la mobilisation du cuivre provenant de différents compartiments corporels .
2.2.4 Déféroxamine, défériprone et déférasirox N '- {5- [ Acétyl ( hydroxy) amino] pentyl} -N- [5 - ({4 - [(5-aminopentyl) (hydroxy) amino] -4-oxobutanoyle} amino) pentyl] -N-hydroxysuccinimide, connu sous le nom de desferrioxamine ou desferal (DFO), a été le premier médicament destiné au traitement de la surcharge en fer. C'est un sidérophore produit par Streptomyces pilosus, découvert par l'équipe de Prelog et ses collègues, Keberle et Zahner (Keberle, 1964). Il s'agit d'un acide trihydroxamique avec trois résidus de 1-amino-5-N-hydroxy aminopentane, deux d'acide succinique et un d'acide acétique organisés en réseau linéaire; le groupe amino libre détermine sa très haute solubilité dans l'eau. Bien qu'il ait également été obtenu par synthèse, l'utilisation du produit naturel est plus économique. Initialement utilisée dans le traitement de l'intoxication aiguë par le fer (Moeschlin & Schnider, 1963), la déféroxamine a ensuite été introduite dans le traitement de la thalassémie. Il s’agit d’un chélateur de fer hexadentate, C25H48N6O8 (structure chimique sur la figure 2.8), de poids moléculaire 560,68 g / mol, caractérisé par quatre constantes de protonation (log K1 = 10,84, log K2 = 9,46, log K3 = 9,00 et log K4 = 8,30) , le premier attribué au groupe amine terminal, l’autre aux groupes hydroxamiques). À pH 7,4, il s'agit principalement de la forme LH4 chargée positivement, totalement protonée.
Le poids moléculaire> 500 g / mol l'exclut en fait en tant que chélateur actif par voie orale. Une fois entré dans la circulation sanguine, la clairance sanguine est rapide avec une demi-vie de 5 à 10 min. Une petite partie du DFO est inactivée dans le plasma et la majeure partie est absorbée par les hépatocytes. La perte rapide d'activité circulante explique la chélation plus efficace obtenue par perfusion prolongée (Crisponi et al., 2012). En réalité, le MPO est généralement administré par perfusion sous-cutanée, 8 à 12 heures par nuit, 5 à 7 nuits par semaine, à une posologie comprise entre 20 et 40 mg / kg de poids corporel.
2.2.5 EDTA et DTPAAcide éthylènediaminetétraacétique, EDTA, C10H16N2O8, poids moléculaire 292,25 g / mol, est l'acide polyaminocarboxylique le plus utilisé dans la chélation des métaux. L'EDTA est caractérisé par quatre constantes de protonation (log K1 = 10,1, log K2 = 6,1, log K3 = 2,8 et log K4 = 2,0, obtenues en tant que valeurs moyennes parmi les valeurs à 25 ° C et 0,1 M de force
ionique rapportées dans l'IUPAC Base de données de stabilité constante (Pettit et Powell, 2001), informations disponibles sur le site de la FDA à l'adresse http: //www.fda.gov / Drugs / DrugSafety / PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandPro ? Viders / ucm113738.htm (18 février 2015) fait référence au terme confus "EDTA" utilisé pour les deux médicaments "Il existe deux médicaments approuvés par la FDA qui portent des noms similaires et sont facilement confondus. Pour ajouter à la confusion, les deux médicaments sont communément appelés l'abréviation," EDTA ". est nommé «calcium disodium versenate" et est également connu sous le nom chimique de edetate calcium disodium. Ce médicament est approuvé par la FDA pour réduire les niveaux de plomb dans le sang chez les patients présentant une intoxication par le plomb. L'autre médicament est commercialisé sous le nom "Endrate" connu sous le nom chimique d'édétate d l'isodium.
Ce médicament est approuvé par la FDA pour une utilisation chez des patients sélectionnés présentant un taux élevé de calcium dans le sang (hypercalcémie) ainsi que chez les patients présentant des problèmes de rythme cardiaque dus à une intoxication par le médicament digital ” ( Fig. 2.11). Edétate de calcium disodique (CaNa2EDTA ) est indiqué dans l'intoxication aiguë et chronique au plomb et dans l'encéphalopathie au plomb pour réduire les concentrations sanguines et les réserves de l'ion métallique toxique, chez les enfants comme chez les adultes. L'action pharmacologique de l'édétate de calcium disodique dépend de la formation de chélates avec tous les métaux divalents et trivalents qui déplacent le calcium de la molécule, tels que le plomb, le zinc, le cadmium, le manganèse, le fer et le mercure. En réalité, le mercure n'est pas disponible car la chélation à l'EDTA est trop étroitement liée aux ligands du corps. Parmi les ions métalliques essentiels dont la chélation par CaNa2EDTA peut perturber les équilibres homéostatiques, le cuivre n'est pas mobilisé, l'excrétion de manganèse et de fer n'est pas importante et celle de zinc est fortement augmentée. L'édétate disodique de calcium est mal absorbé par l'intestin et ne traverse pas les membranes cellulaires. Dans le sang, tout le médicament se trouve dans le plasma, principalement dans le liquide extracellulaire. La demi-vie de l’édétate de calcium disodique est comprise entre 20 et 60 min. La principale excrétion se fait par les reins: 50% sont excrétés en 1 heure et 95% dans 24 h presque aucun des composés n'est métabolisé. Le plomb chélaté par l’édétate de calcium-disodium provient principalement des os, une certaine réduction de la teneur en plomb étant également observée dans les reins. Lorsque la chélation est arrêtée, le plomb dans les tissus mous est redistribué dans les os. Des études sur des animaux ont montré qu'une dose unique d'édentate de calcium disodique entraîne une augmentation du plomb urinaire et une diminution concomitante de la concentration de plomb dans le sang; le plomb cérébral est considérablement augmenté en raison d'une redistribution de l'ion métallique toxique.
En ce qui concerne le deuxième médicament EDTA, l’édétate disodique, la FDA retire l’approbation des accords de confidentialité connexes en raison de ses effets dangereux (Federal Register: 12 juin 2008 (volume 73, numéro 114)).
L'acide diéthylènetriaminepentaacétique, DTPA, C14H23N3O10, poids moléculaire de 393,35 g / mol, est caractérisé par cinq constantes de protonation (log K1 10,3, log K2 8,6, log K3 4,3, log K4 2,7 et log K5 2,2) obtenues comme valeurs moyennes entre les cas rapportée à 25 ° C et 0,1 M de force
ionique dans la base de données de stabilité de l'IUPAC (Pettit et Powell, 2001). Le graphique de spéciation associé est présenté à la Fig. 2.12.
Ce médicament est disponible sous deux formes différentes: sel de sodium du diéthylènetriaminepentaacétate de calcium, Ca-DTPA, poids moléculaire de 497,4 ou sel de sodium du diéthylènetriaminepentaacétate de zinc, Zn-DTPA, poids moléculaire de 522,7 g / mol, tous deux pour le traitement intraveineux. ou administration par inhalation. Les deux formes sont approuvées pour le traitement des sujets présentant une contamination interne connue ou présumée au plutonium, à l'américium ou au curium afin d'augmenter leur vitesse d'élimination. Toutes les données cliniques ont été dérivées du traitement de 286 personnes contaminées accidentellement. Les données d'observation ont été conservées dans un registre américain des personnes contaminées par des radiations internes provenant principalement d'une contamination professionnelle aiguë au plutonium, à l'américium et au curium. Le Zn-DTPA et le Ca-DTPA forment des chélates stables avec des ions métalliques en échangeant du zinc ou du calcium contre un métal ayant une plus grande capacité de liaison. Dans le cas du plutonium, de l'américium ou du curium, les chélates radioactifs sont ensuite excrétés par filtration glomérulaire dans l'urine. Le Zn-DTPA et le Ca-DTPA forment des chélates moins stables avec l'uranium et le neptunium in vivo, ce qui entraîne le dépôt de ces éléments dans les tissus, y compris les os. Pour ces raisons, les traitements au DTPA ne sont pas prévisibles, ils sont aussi efficaces pour le nettoyage de l'uranium et du neptunium.
Après administration intraveineuse, le Zn-DTPA et le Ca-DTPA sont rapidement distribués dans l’espace fluide extracellulaire. Aucune quantité significative de Zn-DTPA et de Ca-DTPA ne pénètre dans les érythrocytes ou d'autres cellules. Aucune accumulation de Zn-DTPA et de Ca-DTPA dans des organes spécifiques n'a été observée. Le Ca-DTPA a la plus grande capacité de chélation immédiatement après une contamination interne et jusqu’à 24 h, c’est-à-dire lorsque l’élément radio-toxique est toujours en circulation et facilement accessible pour la chélation. Après la première dose de Ca-DTPA, un traitement d'entretien avec du Ca-DTPA ou du Zn-DTPA produit une élimination similaire de la radioactivité. À doses équivalentes, le Zn-DTPA présente une toxicité moindre (p. Ex., Moins d'épuisement des ions métalliques essentiels, mortalité plus faible, absence de lésions hémorragiques de l'intestin grêle et de vacuolisation des reins et du foie).
2.2.6 Bleu de Prusse L' hexacyanoferrate ( II) ferrique , appelé bleu de Prusse, a la formule empirique Fe4 [Fe (CN) 6] 3. Il a probablement été synthétisé pour la première fois par le fabricant de peinture Diesbach à Berlin en 1704 et ce fut l'un des premiers pigments synthétiques. Un certain nombre de composés différents, même s'ils sont chimiquement liés, sont nommés bleu de Prusse. Ici, ce terme fait uniquement référence à l’ hexacyanoferrate ferrique insoluble ( II). Le bleu de Prusse est disponible sous le nom de Radiogardase® aux États-Unis
http://www.google.it/url?sa=t&rct=j & q = & esrc = s & source = web & cd = 1 & ved = 0CCEQFjAA & url = http% 3A% 2F% 2 Fwww.accessdata.fda. gov% 2Fdrugsatfda_docs% 2Flabel% 2F2008% 2F021626 s007lbl.pdf & ei = VzrfVOCbMsnTaKb2guAM & usg = AFQjCNH7bM0BOG0n5 M0hGh1BT4tkkVQ0TQ & sig2 = S7bAt4pKhnEWGH9U2TeiqQ & BVM = bv.859 70519 , d.d2s et Antidotum Thallii-Heyl® distribués par Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik GmbH, Berlin, Allemagne. L’utilisation du bleu de Prusse contre l’empoisonnement au thallium et comme agent de décorporation de 134cesium et de 137cesium fait l’objet d’une enquête depuis les années 1960. Il a été recommandé dans le traitement de l'intoxication au thallium dans les années 1970 et il est maintenant normalement utilisé. La catastrophe survenue dans le réacteur nucléaire de Tchernobyl en 1986 a conduit à de nouvelles études sur l’élimination du césium radioactif. En 1987, à la suite de l'accident de Goiania au Brésil (Agence internationale de l'énergie atomique, 1988), le bleu de Prusse a été utilisé dans la gestion d'une calamité de rayonnement à grande échelle (Faustino et al., 2008). Il est utilisé en tant que médicament ingéré par voie orale pour améliorer l’excrétion des isotopes de césium et de thallium de l’organisme par échange d’ions: les ions du thallium sont excrétés dans l’intestin et réabsorbés principalement dans le sang pour être ensuite excrétés dans le tractus intestinal. tandis que le césium est excrété dans le tractus intestinal dans la bile pour être réabsorbé dans le sang porte et transporté dans le foie pour être à nouveau excrété via la bile (circulation entérohépatique). Par conséquent, le bleu de Prusse administré par voie orale est capable de prendre en charge ces deux ions métalliques toxiques dans l’intestin, ce qui interrompt la réabsorption du tractus gastro-intestinal et favorise leur excrétion fécale. L’adsorption de césium et de thallium par l’ hexacyanoferrate ( II) implique un échange chimique d’ions: l’affinité du bleu de Prusse pour un ion métallique donné augmente avec l’augmentation du rayon
ionique (ir) et se lie donc préférentiellement au césium (ir 0.169 nm) et au thallium (ir 0.147). nm) par rapport aux ions métalliques essentiels potassium (ir 0,133 nm) et sodium (ir 0,116 nm) (Nielsen et al., 1987). Par conséquent, un épuisement en potassium et en sodium est peu probable (Nigrovic´, Bohne et Madshus, 1966). Le rubidium (ir 0,148 nm) se lie également au bleu de Prusse (Hoffman, 2006). Le bleu de Prusse n'est pas absorbé par voie intestinale en quantités significatives et peut être considéré comme sûr et efficace pour le traitement de la contamination interne par le thallium radioactif ou non radioactif et par le césium radioactif.